專利名稱：新的噻唑基苯并呋喃衍生物，其制備方法及含該衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新的噻唑基苯并呋喃衍生物及其藥物上可接受的鹽。
更具體地說，它是關(guān)于具有白三烯及過敏性慢性反應(yīng)物質(zhì)(下文SRS-A)拮抗劑或抑制劑、新的噻唑基苯并呋喃衍生物及其藥物上可接受的鹽，關(guān)于其制備方法，關(guān)于含有該衍生物的藥物組合物，及采用同樣衍生物預(yù)防和/或治療人或動物過敏或炎癥的治療方法，更具體地說，本發(fā)明是關(guān)于預(yù)防和/或治療氣喘、牛皮癬、肝炎、支氣管炎、胃炎、食管炎、胰炎、關(guān)節(jié)炎、腎炎、發(fā)炎性腸病、休克(例如，膿毒性休克、過敏性休克等)、動脈硬化、心肌梗塞、大腦血管痙攣、鼻炎、結(jié)膜炎、濕疹、局部血性大腦疾病、慢性堵塞性肺病、大腦水腫、成人呼吸窘迫綜合癥、新生的肺動脈高血壓、Chrohn病、皮炎、急性風(fēng)濕病、胃潰瘍、消化性潰瘍、痛風(fēng)及相似疾病的方法。
本發(fā)明的目的之一是提供具有白三烯及SRS-A拮抗劑或抑制劑活性的、新的、有用的噻唑基苯并呋喃衍生物及其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供制備所說衍生物及其鹽的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供含有所說的噻唑基苯并呋喃衍生物及其藥物上可接受的鹽作為活性組份的藥物組合物。
本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是采用所說的噻唑基苯并呋喃衍生物及其藥物上可接受的鹽，提供預(yù)防和/或治療過敏或發(fā)炎，特別是氣喘、牛皮癬、肝炎、支氣管炎、胃炎、食管炎、胰炎、關(guān)節(jié)炎、腎炎、發(fā)炎性腸病、休克(例如，膿毒性休克、過敏性休克，等)、動脈硬化、心肌梗塞、大腦血管痙攣、鼻炎、結(jié)膜炎、濕疹、局部缺血性大腦疾病、慢性堵塞性肺病、大腦水腫、成人呼吸窘迫綜合癥、新生的肺動脈高血壓、Chrohn病、皮炎、急性風(fēng)濕病、胃潰瘍、消化性潰瘍、痛風(fēng)及其相似疾病的治療方法。
已知一些噻唑基苯并呋喃衍生物如下所述，例如，在J.Heterocycl.Chem.，16，97(1979)及Chemical Abstract，70，11630b及90，152062t中。
本發(fā)明的目的化合物噻唑基苯并呋喃衍生物和其藥物學(xué)上可接受的鹽是新的，并可由下面的通式(Ⅰ)表示
其中R1是可選擇性地由鹵素、低級烷基氨基或低級烷(酰)氨基取代的低級烷基;環(huán)(低級)烷基;三環(huán)烷基;選擇性地由低級烷氧基取代的芳基;或雜環(huán)基;
R2是氫或鹵素，或R1及R2與相鄰原子結(jié)合一起形成環(huán)烯基環(huán)或選擇性地由酰基取代的含氮雜環(huán)，
R3是氫、鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基，R4是氫;?；?氰基;選擇性地由羥(低級)烷基，鹵(低級)烷基，氰(低級)烷基，雜環(huán)(低級)烷基或?；〈姆蓟?或取代基取代的低級烷基，這些取代基選自鹵素，氰基，羥基，低級烷基磺酰氧，芳基磺酰氧，?；?，酰基(低級)烷硫基及選擇性地由鹵(低級)烷基，氰基(低級)烷基，雜環(huán)(低級)烷基，氰基，?；；?低級)烷基，雜環(huán)基或(低級烷基亞磺酰基)(低級烷硫基)低級鏈烯基取代的芳基;
A是低級亞烷基，低級亞鏈烯基或單鍵，X是單鍵，O或S，及Y是O或S，假如A是低級亞烷基或低級亞鏈烯基，或者當(dāng)R1為低級烷基或芳基及R2是氫時，X是O或S。
目的化合物(Ⅰ)或它的鹽可由下面所示的反應(yīng)方案制備方法1
或其羧基上的可反應(yīng)衍生物或其鹽
其中R1，R2，R3，R4，A，X和Y各自定義如前，R4a是可選自鹵素、羥基、低級烷基磺?；?芳基磺?；?、?；?、酰基(低級)烷硫基取代基取代的低級烷基，及選擇性地由鹵(低級)烷基、氰基(低級)烷基、雜環(huán)(低級)烷基、氰基、?；Ⅴ；?低級)烷基、雜環(huán)基或(低級烷基亞磺?；?(低級烷硫基)低級鏈烯基取代的芳基，Xa是O或S，Z1是酸殘留基，R4b是由鹵(低級)烷基取代的芳基，或由鹵素取代的低級烷基或由鹵素或鹵(低級)烷基取代的芳基，R4c是氰基(低級)烷基取代的芳基，或由氰基取代的低級烷基或由氰基或氰基(低級)烷基取代的芳基，R4d是由氰基(低級)烷基取代的芳基，或者是由氰基或氰基(低級)烷基的取代芳基所取代的低級烷基，R4e是由四唑基(低級)烷基取代的芳基，或由四唑基或四唑(低級)烷基取代的芳基取代的低級烷基，R4f是由酯化羧基、酯化羧基(低級)烷硫基及低級烷基氨基甲酰基(低級)烷硫基、酯化羧基(低級)烷硫基取代的低級烷基或由酯化羧基或酯化羧基(低級)烷基取代的芳基，R4g是由羧基、羧基(低級)烷硫基和低級烷基氨基甲?；?低級)烷硫基，羧基(低級)烷硫基取代的低級烷基或由羧基或羧基(低級)烷基取代的芳基，R4h是由羧基取代的低級烷基或由羧基或羧基(低級)烷基取代的芳基，R4i是由低級烷基，芳基磺?；螂s環(huán)基取代的氨基甲?；〈牡图壨榛蛴砂被柞；虬被柞；?低級)烷基取代的芳基，由低級烷基，芳基磺?；螂s環(huán)基取代每個氨基甲?；?，R4j是甲?；蚣柞；〈牡图壨榛?，R4j是甲?；蚣柞；〈牡图壨榛?，R4k是由雙酰基(低級)烷硫基取代的低級烷基，R4l是低級鏈烷?；?alkanoyl);由羧基，酯化羧基或低級鏈烷酰基取代的低級烷基;或由羧基，酯化羧基或低級鏈烷酰基取代的芳基;
R4m是由羥基取代的低級烷基，或由羥基(低級)烷基取代的芳基，R4n是由鹵素、低級烷基磺?；趸蚍蓟酋；跞〈牡图壨榛蛴甥u(低級)烷基取代的芳基，R4o是由酯化羧基取代的低級烷基，或由酯化羧基(低級)烷基取代的芳基，Z2是酸殘留基，Z3是酸殘留基，Z4是酸殘留基，Z5是酸殘留基，Z6是酸殘留基，Z7是酸殘留基，R4p是選擇性地由酰基取代的芳基，Aa是低級亞烷基，Z8是酸殘留基，R4q是選擇性地由酯化羧基取代的芳基，B是羧基、酯化羧基，二酯化的膦?；蛉〈l鹽，R1a與R2a與相鄰原子結(jié)合形成含氮原子的雜環(huán)基，R1b與R2b與相鄰原子結(jié)合形成含氮原子的雜環(huán)基，該氮原子由?；〈?，R1c是由單(低級烷基)氨基取代的低級烷基，R1d是由低級烷基(?；?氨基取代的低級烷基，R4r是由鹵甲基取代的芳基，R4s是由甲?；〈姆蓟?，
R4t是由2-(低級烷基亞磺?；?-2-(低級烷硫基)乙烯基取代的芳基，R4u是由羧甲基取代的芳基，R4v是由羧基(低級)烷基取代的芳基，或由羧基取代的低級烷基，或由羧基或羧基(低級)烷基取代的芳基，R1e是由鹵素取代的低級烷基，及R1f是由低級烷基氨基取代的低級烷基。
在本說明書的前面及隨后的敘述中，包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的各種定義的合適的例子將詳述如下。
“低級”術(shù)語，除非另外說明，指的是具有1到6個碳原子的基團(tuán)。
合適的“低級烷基”及在術(shù)語“?；?低級)烷硫基”，“鹵(低級)烷基”，“氰基(低級)烷基”，“雜環(huán)基(低級)烷基”，“四唑基(低級)烷基”，“酯化羧基(低級)烷硫基”，“低級烷基氨基甲?；?低級)烷硫基”，“羧基(低級)烷硫基”，“雙?；?低級)烷硫基”，“低級烷氨基”，“低級烷基(?；?氨基”，“羥基(低級)烷基”，“?；?低級)烷基”，“低級烷基亞磺?；?，“低級烷硫基”及“低級烷基磺?；酢敝械牡图壨榛糠挚蔀橹辨溁蛑ф溚榛?，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基及類似基團(tuán)，其中優(yōu)選的烷基為C1-C4低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丁基或叔丁基。
合適的“芳基”及在術(shù)語“芳基磺?；奔啊胺蓟酋；酢敝械姆蓟糠挚蔀楸交?，萘基、由低級烷基取代的苯基[例如甲苯基、二甲苯基、
基、枯烯基、雙(叔丁基)苯基，等.]及其類似基團(tuán)，其中優(yōu)選的為苯基或甲苯基。
合適的“鹵素”可以是氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選的是氟，氯或溴。
合適的“低級烷氧基”可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，丁氧基及其類似基團(tuán)，其中優(yōu)選的為甲氧基。
合適的“低級烷氨基”可為單或雙(低級烷基)氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、異丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二異丙氨基、二戊氨基、二己氨基、N-甲基乙基氨基或其類似基團(tuán)，其中優(yōu)選的是叔丁氨基。
在術(shù)語“低級烷基(?；?氨基”中的合適的低級烷氨基部分也可為上面提到過的單(低級烷基)氨基。
合適的“環(huán)(低級)烷基”可為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基，其中優(yōu)選的為環(huán)丙基或環(huán)丁基。
合適的“三環(huán)烷基”可為(C7-C12)三環(huán)烷基，其中優(yōu)選的為金剛烷基。
在術(shù)語“(低級烷基亞磺?；?(低級烷硫基)低級鏈烯基”中的合適的低級鏈烯基部分可為直鏈或支鏈，例如乙烯基、丙烯基、戊烯基、異丙烯基、丁烯基、己烯基或其類似基團(tuán)，其中優(yōu)選的為乙烯基。
合適的“低級亞烷基”可為直鏈或支鏈，如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，2-亞丙基，四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、乙基1，2-亞乙基及其類似基團(tuán)。
合適的“低級亞鏈烯基”可為直鏈或支鏈，如1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、亞戊烯基、亞丁烯基及其類似基團(tuán)。
含1-2個S原子的、不飽和的、3-6元雜單環(huán)基，例如，噻吩基等;
含1-2個氧原子及1-3個N原子的、不飽和的、3-6元雜單環(huán)基，例如，噁唑基、異噁唑基、異噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等]，等等;含1-2個O原子及1-3個N原子的飽和的3-6元雜單環(huán)基，[例如，嗎啉基等];
含1-2個O原子及1-3個N原子的、不飽和縮雜環(huán)基，[例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基等.];
含1-2個S原子及1-3個N原子的、不飽合的、3-6元雜單環(huán)基，例如，噻唑基、噻二唑基[例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等]，等等;
含1-2個S原子及1-3個N原子的、飽和的、3-6元雜單環(huán)基[例如，噻唑烷基等]，等等;
含1-2個S原子及1-3個N原子的、不飽和的、縮合的雜環(huán)基，[例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等]及其類似基團(tuán)。
在所說雜環(huán)基中，優(yōu)選的為四唑基、吡啶基、噻吩基。
合適的“?；奔霸谛g(shù)語“低級烷基(?；?氨基”，“酰基(低級)烷基”及“?；?低級)烷硫基”中的?；糠挚蔀轸然?酯化羧基;選擇性地由低級烷基、芳基磺酰基、低級烷基磺?；螂s環(huán)基取代的氨基甲酰基;低級鏈烷?；?芳酰基;雜環(huán)羰基及其類似基團(tuán)。
酯化羧基可為取代或未取代的低級烷氧羰基[例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、己氧羰基、2-碘代乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等]，取代或未取代的芳氧基羰基[例如苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、2-萘氧基羰基等]，取代或未取代的芳(低級)烷氧羰基[例如芐氧羰基、苯乙氧羰基、二苯甲氧羰基、4-硝基芐氧羰基等]及其類似基團(tuán)，其中優(yōu)選的為未取代的低級烷氧羰基。
由低級烷基取代的氨基甲?；蔀榧谆被柞；?、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；八鼈兊念愃苹鶊F(tuán)，其中優(yōu)選的為二甲基氨基甲?；?。
由芳基磺?；〈陌被柞；蔀楸交酋；被柞；?、甲苯磺酰基氨基甲?；八鼈兊念愃苹鶊F(tuán)。
由低級烷基磺?；〈陌被柞；蔀榧谆酋；被柞；?、乙磺?；被柞；八鼈兊念愃苹鶊F(tuán)。
由雜環(huán)基取代的氨基甲酰基可為由前面提及的雜環(huán)基取代基、其中優(yōu)選的為四唑基氨基甲酰基。
低級鏈烷?；蔀槿〈蛭慈〈幕鶊F(tuán)，如甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；?、異丁?；?、戊?；?、異戊?；⑿挛祯；⒓乎；⑷阴；八鼈兊念愃苹鶊F(tuán)，其中優(yōu)選的為甲?；?。
芳?；蔀楸郊柞；?、萘酰基、甲基苯?；?、雙(叔丁基)苯甲酰基及它們的類似基團(tuán)。
在術(shù)語“雜環(huán)羰基”中的雜環(huán)基部分可為前面提及的任一雜環(huán)基。
對R4而言，低級烷基上的取代基可為復(fù)合，在這種情況下，取代基可相同或不同。
在詞“由二?；?低級)烷硫基取代的低級烷基”中的?；?低級)烷硫基部份，對R4k而言，可為相同或不同。
優(yōu)選化合物為R1是低級烷基或芳基(更優(yōu)選的為苯基)，R2為H，R3為H、鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基，R4為H;酰基;或由取代基取代的低級烷基，這些取代基選自鹵素、羥基、低級烷基磺酰基氧、芳基磺?；?、?；?、?；?低級)烷硫基及可選擇性地由鹵(低級)烷基、氰(低級)烷基、雜環(huán)(更優(yōu)選的為四唑基)(低級)烷基、氰基、?；螂s環(huán)基(更優(yōu)選的為四唑基)取代的芳基(更優(yōu)選的為苯基);A為單鍵，X為單鍵或O，Y為O;或者，R1為低級烷基或芳基(更優(yōu)選的為苯基)，R2為H，R3為H、鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基，R4為由?；?低級)烷基取代的芳基(更優(yōu)選的為苯基)所取代的低級烷基，A是單鍵，X是單鍵或O，Y是O。
更優(yōu)選化合物(Ⅰ)為，R1是低級烷基，R2是H，R3是H，R4為由四唑(低級)烷基、?；?低級)烷基或四唑基取代的芳基(更優(yōu)選的為苯基)所取代的低級烷基，A是單鍵，X為O，Y為O。
目的化合物(Ⅰ)的可適合的藥物上可接受的鹽為常規(guī)的無毒鹽，包括酸加成鹽如無機(jī)酸加成鹽[例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等]，有機(jī)酸加成鹽[例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、甲基苯磺酸等]，金屬鹽如堿金屬鹽[例如鈉鹽、鉀鹽等等]及堿土金屬鹽[例如鈣鹽、鎂鹽等]及它們類似物。
制備目的化合物(Ⅰ)的方法將詳述如下。
方法1目的化合物(Ⅰ)或其鹽可通過化合物(Ⅱ)或它的鹽發(fā)生環(huán)化反應(yīng)制得。
化合物(Ⅱ)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
該反應(yīng)較優(yōu)選的是在一脫水劑[例如、乙酸酐等]或堿，如堿金屬[例如鋰、鈉、鉀等]、堿土金屬[例如鈣、鎂，等]、堿金屬氫化物[例如氫化鈉等]、堿土金屬氫化物[例如氫化鈣]、堿金屬醇鹽[例如甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鉀等]、堿土金屬醇鹽[例如甲醇鎂、乙醇鎂等]、三烷基胺[例如三甲胺、三乙胺等]、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或其類似物，的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
該反應(yīng)在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如二噁烷、四氫呋喃、吡啶、芳香烴[例如苯、甲苯、二甲苯等]或?qū)υ摲磻?yīng)沒有不利影響的其它任意的有機(jī)溶劑。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常反應(yīng)是在冷卻到加熱條件下進(jìn)行。
方法2目的化合物(Ⅰb)或其鹽可通過化合物(Ⅰa)或其鹽發(fā)生脫烷基化反應(yīng)制得。
化合物(Ⅰa)及(Ⅰb)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
該反應(yīng)通過常規(guī)方法進(jìn)行，如水解、還原或其它。
水解較優(yōu)選的是在酸的存在下反應(yīng)，包括Lewis酸[例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、三溴化硼、三氯化硼等]或三(低級烷基)甲硅烷基碘[例如三甲基甲硅烷基磺等]。
該反應(yīng)通常在如水、乙酸、二氯甲烷、四氫呋喃、它們的混合物或其它任意的對該反應(yīng)沒有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常是在冷卻到加熱的條件下進(jìn)行。
該還原反應(yīng)的進(jìn)行較優(yōu)選的是通過除去由取代或未取代芳基取代的甲基。
該還原方法通常是在催化劑存在下完成。
適用于催化還原反應(yīng)的催化劑是常規(guī)的，如鉑催化劑[例如鉑板、海棉狀鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等]，鈀催化劑[例如海棉狀鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀-碳、膠體鈀、在硫酸鋇上鈀、在碳酸鋇上鈀等]，鎳催化劑[例如還原鎳、氧化鎳、雷尼鎳等]，鈷催化劑[例如還原鈷、雷尼鈷等]，鐵催化劑[例如還原鐵、雷尼鐵等]、銅催化劑[例如還原銅、雷尼銅、Uilman銅等]或它們的類似物。
該反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如水、醇[例如甲醇、乙醇、丙醇等]、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、二噁烷、四氫呋喃或其它任意的對該反應(yīng)沒有不利影響的溶劑。
該反應(yīng)的溫度并不關(guān)鍵，通常是在冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
方法3目的化合物(Ⅰa)或其鹽可通過化合物(Ⅰb)或它的鹽與化合物(Ⅲ)反應(yīng)制得。
當(dāng)化合物(Ⅲ)中，Z1為鹵素時，該反應(yīng)較優(yōu)選的是在堿的存在下進(jìn)行，如堿金屬[例如鋰、鈉、鉀等]，氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽[例如氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等]，堿土金屬[例如鈣、鎂等]，堿金屬氫化物[例如氫化鈉等]，堿土金屬氫化物[例如氫化鈣等]，堿金屬醇鹽[例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等]，堿土金屬醇鹽[例如甲醇鎂、乙醇鎂等]或其類似物，或者堿金屬碘化物[例如碘化鈉、碘化鉀]及所說的堿。
該反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如四氫呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或它們的混合物，或其它任意的對該反應(yīng)沒有不利影響的溶劑。并且，如果化合物(Ⅲ)是液態(tài)，則該液體也可作溶劑。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常反應(yīng)是在冷卻到加熱的條件下進(jìn)行。
方法4目的化合物(Ⅰd)或其鹽可通過化合物(Ⅰc)或其鹽與氰化物反應(yīng)制得。
化合物(Ⅰc)及(Ⅰd)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
合適的氰化物可為金屬氰化物，如堿金屬氰化物[例如氰化鈉、氰化鉀等]，氰化亞銅或它們的類似物。
該反應(yīng)較優(yōu)選的是在堿金屬碘化物[例如碘化鈉、碘化鉀等]、相轉(zhuǎn)移催化劑[例如Adogen 464(商品名Aldrich)等]，及其類似物的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常是在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如水、醇[例如甲醇、乙醇等]、吡啶、喹啉、N，N-二甲基甲酰胺，它們的混合物或其它任意對該反應(yīng)沒有不利影響的溶劑。
該反應(yīng)溫度并不是關(guān)鍵，通常反應(yīng)是在溫?zé)岬郊訜岬臈l件下進(jìn)行。
方法5目的化合物(Ⅰf)或其鹽可通過化合物(Ⅰe)或其鹽與疊氮化物反應(yīng)。
化合物(Ⅰe)及(Ⅰf)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
合適的疊氮化物可為堿金屬疊氮化物[例如疊氮化鈉、疊氮化鉀等]，堿土金屬疊氮化物[例如疊氮化鈣等]，疊氮化鋁、疊氮化氫及其類似物。
該反應(yīng)較優(yōu)選的是在鹵化銨[例如氯化銨、溴化銨等]、低級烷基胺鹵化物[例如氯化三甲銨、氯化三乙胺等]及其類似物的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，如四氫呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺或其它任意對該反應(yīng)沒有不利影響的溶劑。
該反應(yīng)溫度并不是關(guān)鍵，通常反應(yīng)是在溫?zé)岬郊訜岬臈l件下進(jìn)行。
方法6目的化合物(Ⅰh)或它的鹽可通過化合物(Ⅰg)或其鹽發(fā)生脫酯化反應(yīng)制得。
化合物(Ⅰg)及(Ⅰh)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
該反應(yīng)可采用常規(guī)方法完成，如水解、還原或其它。
水解較優(yōu)選的是在堿或酸，包括Lewis酸，的存在下完成。合適的堿包括無機(jī)堿及有機(jī)堿，如堿金屬[例如鋰、鈉、鉀等]，堿土金屬[例如鎂、鈣等]，它們的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，三烷基胺[例如三甲胺、三乙胺等]，甲基吡啶，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或其類似物;合適的酸可包括有機(jī)酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]，無機(jī)酸[例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸等]及Lewis酸[例如三溴化硼等]。
該反應(yīng)通常在諸如水，醇[例如甲醇，乙醇等]，二甲苯，二甘醇-甲基醚，二氯甲烷、四氫呋喃，它們的混合物或者其它任意對該反應(yīng)無不利影響的溶劑。液體酸或堿也可用作溶劑。該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)通常是在冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
在這個反應(yīng)中，如果作為起始化合物的(Ⅰg)中，R4f為由兩個酯化羧基取代的低級烷基，或雙(酯化羧基)(低級)烷基取代的芳基，則按照反應(yīng)條件，可得到化合物(Ⅰh)，其R4g為由羧基取代的低級烷基或由單(羧基)(低級)烷基取代的芳基。這種情況也包括在本反應(yīng)范圍之內(nèi)。
還原特別適用于除去酯基部份，如，4-硝基芐基、2-碘代乙基、2，2，2-三氯乙基，或其類似基團(tuán)。適用于消除反應(yīng)的還原方法包括化學(xué)還原及催化還原。
用于化學(xué)還原的合適的還原劑為金屬混合物[例如錫、鋅、鐵等]或金屬化物[例如氯化鉻、乙酸鉻等]及有機(jī)酸或無機(jī)酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等]。
用于催化還原的合適的催化劑是常規(guī)使用的那些，如鉑催化劑[例如鉑盤、海棉狀鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等]，鈀催化劑[例如海棉狀鈀、鈀黑、氧化鈀，鈀-碳、膠體鈀、置于硫酸鋇上鈀，置于碳酸鋇上鈀等]，鎳催化劑[例如還原鎳、氧化鎳、Raney鎳等]，鈷催化劑[例如還原鈷，Raney鈷等]，鐵催化劑[例如還原鐵、Raney鐵等]，銅催化劑[例如還原銅、Raney銅，Ullmen銅等]或它們的類似物。
該還原反應(yīng)通常在對這個反應(yīng)無不利影響的、常規(guī)的溶劑中進(jìn)行，如水，醇[例如甲醇、乙醇、丙醇等]，N，N-二甲基甲酰胺，或它們的混合物。并且，如果在化學(xué)還原中所用的、上面提到過的酸為液體，則它們也可作為溶劑。更進(jìn)一步，用于催化還原的合適的溶劑，可為前面提及的溶劑、及其它傳統(tǒng)溶劑，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等，或它們的混合物。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)通常是在冷卻到溫?zé)釛l件下進(jìn)行。
方法7目的化合物(Ⅰj)或它的鹽可通過化合物(Ⅰi)或它羧基上的可反應(yīng)衍生物或它的鹽與胺反應(yīng)制得。
目的化合物(Ⅰi)及(Ⅰj)的合適的鹽和在羧基活性衍生物可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
合適的胺可為氨、芳基磺酰胺、由雜環(huán)基取代的胺。
芳基磺酰胺可為苯磺酰胺、甲苯磺酰胺、乙苯磺酰胺、萘磺酰胺及其類似物，其中優(yōu)選的為甲苯磺酰基。
由雜環(huán)基取代的胺可為前面提及的雜環(huán)基取代的胺，如氨基噻唑、氨基噻二唑、氨基三唑，氨基四唑或其類似物，其中優(yōu)選的為氨基四唑。
化合物(Ⅰi)羧基中的合適的活性衍生物包括酯、酰鹵、酸酐及其類似物。反應(yīng)衍生物的合適的例子可為酰鹵[例如?；?、?；宓萞;對稱酸酐;一與1，1′-羰基二咪唑混合酸酐或酸，如脂肪羧酸[例如乙酸、新戊酸等]，取代膦酸[例如二烷基膦酸、二苯基膦酸等];酯，如低級烷基酯[例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、己基酯等]，取代或未取代的芳(低級)烷基酯[例如芐酯、二苯甲酯、對氯芐酯等]，取代或未取代的芳基酯[例如苯基酯、甲苯基酯、4-硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯，五氯苯酯、萘酯等]，或一個酯與N，N-二甲基羥胺，N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基苯鄰二甲酰亞胺或1-羥基-6-氯-1H-苯并三唑或它們的類似物。
該反應(yīng)通常在諸如水、丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺、吡啶的常規(guī)溶劑，或其它任意對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行，在這些溶劑中，親水性溶劑可與水混合使用。
當(dāng)化合物(Ⅰi)是以自由酸的形式參加反應(yīng)時，該反應(yīng)較優(yōu)選的是在常規(guī)縮合劑的存在下完成，如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺，N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳二亞胺，N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺，亞硫酰(二)氯、草酰氯、低級烷氧羰基鹵化物[例如氯甲酸乙酯，氯甲酸異丁酯等]，1-(對-氯苯磺?；?-6-氯-1H-苯并三唑，或它們的類似物。該反應(yīng)較優(yōu)選的是在(常規(guī)用的堿)諸如三乙胺、吡啶、氫氧化鈉或它們的類似物的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)通常是在冷卻到加熱的條件下進(jìn)行。
方法8目的化合物(Ⅰl)或它的鹽可通過化合物(Ⅰk)或它的鹽與?；?低級)烷基硫醇反應(yīng)制得。
化合物(Ⅰk)及(Ⅰl)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
合適的?；?低級)烷基硫醇可為巰基(低級)鏈烷酸[例如巰基乙酸、巰基丙酸、巰基丁酸、巰基戊酸等];巰基(低級)鏈烷酸酯[例如巰基乙酸甲酯、巰基乙酸乙酯、巰基丙酸甲酯、巰基丁酸甲酯];選擇性地由低級烷基、芳基磺?；螂s環(huán)基取代的巰基(低級)烷基酰胺[例如巰基乙酰胺，巰基丙酰胺，N，N-二甲基-巰基丙酰胺等];它們的混合物;及它們的類似物，其中，優(yōu)選的為巰基丁酸甲酯，N，N-二甲基-巰基丙酰胺或其混合物。
該反應(yīng)是在三鹵化硼[例如三氟化硼、三氯化硼等]或它的乙醚絡(luò)合物的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常是在諸如乙腈、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃的常規(guī)溶劑或其它任意對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常是在冷卻條件下進(jìn)行。
在這個反應(yīng)中，假定使用的是兩種?；?低級)烷硫醇的混合物，則按反應(yīng)條件，得到R4k為在低級烷基部分由雙?；?低級)烷基硫取代的不同的酰基(低級)烷基硫的化合物(Ⅰl)。這種情況也包括在本反應(yīng)范圍之內(nèi)。
方法9目的化合物(Ⅰn)或它的鹽可通過化合物(Ⅰm)或它的鹽與一還原劑反應(yīng)制得。
化合物(Ⅰm)及(Ⅰn)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
合適的還原劑可為氫化鋁化合物[例如氫化鋁鋰、氫化三叔丁氧基鋁鋰等]，氫硼化物化合物[例如氫硼化鈉等]，烷醇鋁[例如異丙醇鋁等]及它們的類似物。
該反應(yīng)通常是在諸如水、醇[例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等]、氯仿、二乙醚、二噁烷的常規(guī)溶劑、或其它任意對該反應(yīng)無不利影響的溶劑，或它們的混合物中進(jìn)行。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常反應(yīng)是在冷卻到加熱的條件下進(jìn)行。
方法10目的化合物(Ⅰo)或它的鹽可通過化合物(Ⅰn)或它的鹽與一鹵化試劑或磺?；瘎┓磻?yīng)制得。
化合物(Ⅰn)及(Ⅰo)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
合適的鹵化試劑為三鹵化磷[例如三氯化磷、三溴化磷等]，五鹵化磷[例如五氯化磷等]，亞硫酰鹵[例如亞硫酰氯等]及其類似物。
合適的磺?；瘎┛蔀榈图壨榛酋；u化物[例如甲磺酰氯、乙磺酰氯、甲磺酰溴等]，芳基磺?；u化物[例如苯磺酰氯、甲苯磺酰氯等]及它們的類似物。
該反應(yīng)通常是在諸如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷的常規(guī)溶劑或其它任意對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常反應(yīng)是在冷卻到加熱的條件下進(jìn)行。
方法11目的化合物(Ⅰp)或它的鹽可通過使化合物(Ⅰo)或它的鹽與酯化羧基取代的低級烷基與堿的混合物反應(yīng)而制得。
化合物(Ⅰo)及(Ⅰp)的合適的鹽與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
合適的堿可為堿金屬[例如鋰、鈉、鉀等]，堿土金屬[例如鈣、鎂等]，堿金屬氫化物[例如氫化鈉等]，堿土金屬氫化物[例如氫化鈣等]，低級烷基堿金屬[例如正-丁基鋰等]，堿金屬低級烷基胺[例如二異丙基氨基鋰]及其類似物。
當(dāng)堿為堿金屬低級烷基胺時，較優(yōu)選的是將六甲基磷三酰胺加到酯化羧基取代的低級烷基及堿的混合物中。
該反應(yīng)通常是在諸如二乙醚、四氫呋喃、正己烷、它們的混合物的常規(guī)溶劑，或其它任意對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中完成。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常是在冷卻到溫?zé)岬臈l件下進(jìn)行。
方法12目的化合物(Ⅰq)或它的鹽可通過化合物(Ⅳ)或它的鹽與化合物(Ⅴa)或它的鹽反應(yīng)制得。
化合物(Ⅰq)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
化合物(Ⅳ)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的金屬鹽。
化合物(Ⅴa)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)的所舉例的酸加成鹽。
該反應(yīng)通常在諸如醇[例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等]，芳香碳?xì)浠颷例如苯、甲苯、二甲苯等]、乙腈、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺的常規(guī)溶劑或其它任意對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中完成。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，該反應(yīng)通常是在冷卻到加熱的條件下完成。
方法13目的化合物(Ⅰr)或它的鹽可通過化合物(Ⅳ)或它的鹽與化合物(Ⅴb)或它的鹽反應(yīng)。
化合物(Ⅰr)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
化合物(Ⅴb)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的酸加成鹽。
該反應(yīng)實(shí)質(zhì)上可以按方法12同樣的方式完成，因此，該反應(yīng)的方式及反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等]如方法12所述。
方法14目的化合物(Ⅰs)或它的鹽可通過化合物(Ⅵa)或它的鹽與化合物(Ⅶa)或它的鹽反應(yīng)制得。
化合物(Ⅰs)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
化合物(Ⅵa)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的金屬鹽。
化合物(Ⅶa)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的酸加成鹽。
該反應(yīng)實(shí)質(zhì)上可以按方法12同樣的方式完成，因此，該反應(yīng)的方式及反應(yīng)條件(例如溶劑，反應(yīng)溫度等]如方法12所述。
方法15目的化合物(Ⅰt)或它的鹽可通過化合物(Ⅵb)或它的鹽與化合物(Ⅶb)反應(yīng)制得。
化合物(Ⅰt)及(Ⅵb)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
該反應(yīng)實(shí)質(zhì)上可以按方法12同樣的方式完成，因此，該反應(yīng)的方式及反應(yīng)條件(例如溶劑，反應(yīng)溫度等]如方法12所述。
方法16目的化合物(Ⅰu)或它的鹽可通過化合物(Ⅷa)或它的鹽與化合物(Ⅶa)或它的鹽反應(yīng)而制得。
化合物(Ⅰu)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
化合物(Ⅷa)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的金屬鹽。
該反應(yīng)實(shí)質(zhì)上可以按方法12同樣的方式完成，因此，該反應(yīng)的方式及反應(yīng)條件(例如溶劑，反應(yīng)溫度等]如方法12所述。
方法17目的化合物(Ⅳ)或它的鹽可通過化合物(Ⅷb)或它的鹽與化合物(Ⅶb)反應(yīng)而制得。
化合物(Ⅳ)及(Ⅷb)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
該反應(yīng)實(shí)質(zhì)上可以按方法12同樣的方式完成，因此，該反應(yīng)的方式及反應(yīng)條件(例如溶劑，反應(yīng)溫度等]如方法12所述。
方法18目的化合物(Ⅰx)或它的鹽可通過化合物(Ⅰw)或它的鹽與化合物(Ⅸ)或它的鹽反應(yīng)而制得。
化合物(Ⅰw)及(Ⅰx)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的酸加成鹽。
化合物(Ⅸ)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的金屬鹽。
該反應(yīng)實(shí)質(zhì)上可以按方法3同樣的方式完成，因此，該反應(yīng)的方式及反應(yīng)條件(例如溶劑，反應(yīng)溫度等]如方法3所述。
方法19目的化合物(Ⅰz)或它的鹽可通過化合物(Ⅰy)或它的鹽與化合物(Ⅹ)反應(yīng)而制得。
化合物(Ⅰy)及(Ⅰz)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的酸加成鹽。
該反應(yīng)較優(yōu)選的是在無機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下完成，如堿金屬[例如鈉、鉀等]，堿土金屬[例如鎂、鈣等]，它們的氫氧化物或碳酸鹽，堿金屬氫化物[例如氫化鈉等]，堿金屬氨化物[例如氨基鈉]，堿土金屬氫化物[例如氫化鈣等]，堿金屬醇鹽[例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等]，堿土金屬醇鹽[例如甲醇鎂、乙醇鎂等]，堿金屬低級烷基化物[例如正丁基鋰等]，三烷基胺[例如三甲胺、三乙胺等]，吡啶，哌啶，甲基吡啶，1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或它們的類似物。
該反應(yīng)通常在諸如水、醇[例如甲醇、乙醇等]，乙腈、氯仿、二氯甲烷、硝基甲烷、苯、四氫呋喃、二乙醚，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜的常規(guī)溶劑或其它任意對該反應(yīng)無不利影響的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻到加熱的條件下完成。
方法20目的化合物(Ⅰ-1)或它的鹽可通過使化合物(Ⅰz)或它的鹽發(fā)生催化還原反應(yīng)而制得。
化合物(Ⅰ-1)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的酸加成鹽。
該催化還原反應(yīng)實(shí)質(zhì)上可以按方法6同樣的方式完成，因此，該反應(yīng)的方式及反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等]如方法6所述。
方法21目的化合物(Ⅰq)或它的鹽可通過化合物(Ⅺ)或它的鹽，在硫化試劑存在的條件下，發(fā)生環(huán)化反應(yīng)而制得。
化合物(Ⅰq)及(Ⅺ)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
合適的硫化試劑可為五硫化二磷，2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫化-2，4-diphosphetane-2，4二硫化物及它們的類似物。
該反應(yīng)通常是在諸如吡啶，二甲氧基乙烷，甲苯的常規(guī)溶劑或其它任意對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中完成。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，該反應(yīng)通常是在溫?zé)峄蚣訜岬臈l件下完成。
方法22目的化合物(Ⅰ-3)或它的鹽可通過化合物(Ⅰ-2)或它的鹽與?；噭┓磻?yīng)制得。
化合物(Ⅰ-2)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
化合物(Ⅰ-3)的合適的鹽可為如化合(Ⅰ)所舉例的金屬鹽。
酰化劑包括由通式R5-OH所代表的有機(jī)酸，其中，R5為前面說明的?；?，或它的可反應(yīng)衍生物。
有機(jī)酸的合適的、可反應(yīng)衍生物可為常規(guī)的那些，如酰鹵化物[例如酰基氯、?；宓萞，酸疊氮化物，酸酐，活化酰胺，活化酯或其類似物。
當(dāng)游離酸用作?；噭r，該?；磻?yīng)較優(yōu)選的是在常規(guī)縮合劑諸如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺或其類似物的存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常是在諸如水、丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈、二氯乙烷、四氫呋喃乙酸乙酯、N′N-二甲基甲酰胺、吡啶的常規(guī)溶劑或其它任意對該反應(yīng)無不利影響的溶劑，或它們的混合物中進(jìn)行。
該反應(yīng)較優(yōu)選的是在諸如三乙胺、吡啶、氫氧化鈉或其類似物的常規(guī)堿的存在下完成。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，該反應(yīng)可在冷卻到加熱的條件下完成。
方法23目的化合物(Ⅰ-5)或它的鹽可通過化合物(Ⅰ-4)或它的鹽與酰化試劑反應(yīng)。
化合物(Ⅰ-4)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
化合物(Ⅰ-5)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的金屬鹽。
該反應(yīng)實(shí)質(zhì)上可以按方法22同樣的方式完成，因此，該反應(yīng)的方式及反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等]如方法22所述。
方法24目的化合物(Ⅰ-2)或它的鹽可通過化合物(Ⅰ-3)或它的鹽脫?；磻?yīng)而制得。
該反應(yīng)實(shí)質(zhì)上可以按方法6水解同樣的方式完成，因此，該反應(yīng)的方式及反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等]如方法6所述。
方法25目的化合物(Ⅰ-6)或它的鹽可通過下面的方法制得。
即，1)化合物(Ⅰy)或它的鹽先與羥胺反應(yīng)，接著2)所得產(chǎn)品與一脫水劑反應(yīng)。
化合物(Ⅰy)及(Ⅰ-6)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的酸加成鹽。
在第一步中，該反應(yīng)較優(yōu)選的是在乙酸的堿金屬鹽[例如乙酸鈉]的存在下完成。
該反應(yīng)通常是在對這個反應(yīng)無不利影響的溶劑，如四氫呋喃、二噁烷、乙酸或其類似物中進(jìn)行。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，通常反應(yīng)是在冷卻到加熱的條件下完成。
在這個反應(yīng)中，可以得到下面通式的化合物
其中，R1，R2，R3，A及Y各自定義如前。
化合物(Ⅻ)或它的鹽進(jìn)一步與脫水劑反應(yīng)，得到目的化合物(Ⅰ-6)或它的鹽。
合適的脫水劑可為磷化物[例如五氧化二磷、五氯化磷、磷酰氯等]，亞硫酰(二)氯、酸酐[例如乙酸酐等]，碳酰氯，芳基磺酰氯[例如苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯等]，甲磺酰氯，氨基磺酸，氨基磺酸銨，N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺，低級烷氧羰基鹵化物[例如氯甲酸乙酯等]及它們的類似物。
該反應(yīng)通常在諸如乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶的常規(guī)溶劑，或其它任意對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行。
而且，如果上面提到的脫水劑是液體，則它們也可當(dāng)溶劑用。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，該反應(yīng)較優(yōu)選的是在溫?zé)峄蚣訜岬臈l件下完成。
方法26目的化合物(Ⅰ-8)或它的鹽可通過化合物(Ⅰ-7)或它的鹽與一氧化劑反應(yīng)而制得。
化合物(Ⅰ-7)及(Ⅰ-8)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的酸加成鹽。
合適的氧化劑可為二甲亞砜及其類似物該反應(yīng)較優(yōu)選的是在堿金屬碘化物[例如碘化鈉等]及堿金屬碳酸鹽[例如碳酸鈉]的存在下完成。
該反應(yīng)通常是在對該反應(yīng)無不利影響的溶劑，如二甲氧基乙烷或其類似物，中完成。并且，如果上面提到的氧化劑是液體，則它也可以當(dāng)溶劑用。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，該反應(yīng)較優(yōu)選是在溫?zé)峄蚣訜岬臈l件下完成。
方法27目的化合物(Ⅰ-9)或它的鹽可通過化合物(Ⅰ-8)或它的鹽與(低級烷基亞磺?；?(低級烷硫基)甲基反應(yīng)而制得。
化合物(Ⅰ-9)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的酸加成鹽。
該反應(yīng)較優(yōu)選的是在相轉(zhuǎn)移催化劑[例如Triton B等]及其類似物的存在下完成。
該反應(yīng)通常在諸如四氫呋喃、醇[例如甲醇、乙醇等]的溶劑或其它任意對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中完成。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，該反應(yīng)較優(yōu)選的是在溫?zé)峄蚣訜岬臈l件下完成。
方法28目的化合物(Ⅰ-10)或它的鹽可通過化合物(Ⅰ-9)或它的鹽與酸反應(yīng)制得。
化合物(Ⅰ-10)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的酸加成鹽。
合適的酸可為無機(jī)酸[例如鹽酸、氫溴酸等]及有機(jī)酸[例如三氟乙酸、甲磺酸、甲基苯磺酸等]該反應(yīng)通常是在諸如水、醇[例如甲醇、乙醇等]、四氫呋喃、二噁烷的常規(guī)溶劑或其它任意對該反應(yīng)無不利影響的溶劑或它們的混合物中完成。
該反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)是在冷卻到加熱條件下完成。
方法29目的化合物(Ⅰ-11)或它的鹽可通過化合物(Ⅰd)或它的鹽水解制得。
化合物(Ⅰ-11)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
水解實(shí)質(zhì)上可以按方法6同樣的方式完成，因此，該反應(yīng)方式及反應(yīng)條件(例如溶劑、反應(yīng)溫度等]如方法6所述。
方法30目的化合物(Ⅰ-13)或它的鹽可通過化合物(Ⅰ-12)或它的鹽與低級烷基胺反應(yīng)制得。
化合物(Ⅰ-12)的合適的鹽可為如化合物(Ⅰ)所舉例的金屬鹽。
化合物(Ⅰ-13)的合適的鹽可與化合物(Ⅰ)的舉例相同。
合適的低級烷基胺可為單或雙(低級烷基)胺，比如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、叔丁胺、異丁胺、戊胺、己胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、二異丙胺、二戊胺、二己胺、N-甲基乙基胺或其類似物。
該反應(yīng)較優(yōu)選的是在堿金屬碘化物[例如碘化鈉等]及其類似物的存在下完成。
反應(yīng)通常在溶劑如水，四氫呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺或任何其它對反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常在室溫或在溫?zé)嶂良訜岬臈l件下進(jìn)行。
起始化合物(Ⅱ)，(Ⅳ)和(Ⅺ)或其鹽可按下列步驟制備。
步驟A
其中的R1，R2，R3，R4，A，X和Y各自定義如上，Z8是酸殘基，Z9是酸殘基。
上述制備起始物(Ⅱ)，(Ⅳ)和(Ⅺ)的步驟在下文中進(jìn)行詳細(xì)解釋。
步驟A化合物(Ⅱ)或其鹽可通過化合物(ⅩⅢ)或其鹽與化合物(ⅩⅣ)或其鹽進(jìn)行反應(yīng)制備。
合適的化合物(Ⅱ)的鹽可以用于為化合物(Ⅰ)所例舉的。
合適的化合物(ⅩⅢ)的鹽可以是酸加成鹽如為化合物(Ⅰ)所例舉的。
合適的化合物(ⅩⅣ)的鹽可以是金屬鹽如為化合物(Ⅰ)所例舉的。
該反應(yīng)可基本上按步驟3同樣的方法進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件[例如溶劑，反應(yīng)溫度等]可參閱步驟3中所說明的。
步驟B化合物(ⅩⅥ)或其鹽可通過化合物(ⅩⅣ)或其鹽與化合物(ⅩⅤ)反應(yīng)來制備。
合適的化合物(ⅩⅣ)和(ⅩⅥ)的鹽可以是金屬鹽如為化合物(Ⅰ)所例舉的。
該反應(yīng)可基本上按步驟3同樣的方法進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件[例如溶劑，反應(yīng)溫度等]可參閱步驟3中所說明的。
步驟C化合物(Ⅳ)或其鹽可通過化合物(ⅩⅥ)或其鹽與硫化氫或其鹽反應(yīng)來制備。
合適的化合物(Ⅳ)和(ⅩⅥ)的鹽可以是金屬鹽如為化合物(Ⅰ)所例舉的。
合適的硫化氫的鹽是其堿金屬鹽[例如氫硫化鈉，等]等等。
反應(yīng)通常是在常規(guī)溶劑如醇[例如甲醇、乙醇，等]、丙酮、吡啶、芳香烴[例如苯、甲苯、二甲苯、等]、N，N-二甲基甲酰胺或任何其它對反應(yīng)無有害影響的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻至加熱的條件下進(jìn)行。
步驟D化合物(Ⅺ)或其鹽可通過化合物(ⅩⅦ)或其鹽與化合物(ⅩⅧ)或其在羧基上的活性衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)來制備。
合適的化合物(Ⅺ)的鹽可同于為化合物(Ⅰ)所例舉的。
合適的化合物(ⅩⅦ)的鹽可以是酸加成鹽如為化合物(Ⅰ)所例舉的。
合適的化合物(ⅩⅧ)的鹽和其在羧基上的活性衍生物可以是金屬鹽如為化合物(Ⅰ)所例舉的。
該反應(yīng)可基本上按步驟7同樣的方法進(jìn)行，因此該反應(yīng)的反應(yīng)方式和條件[例如溶劑，反應(yīng)溫度等]可參閱步驟7中所說明的。
如必要的話，可用常規(guī)方法將目的化合物純化，從反應(yīng)混合物中分離出來以及轉(zhuǎn)化成所需的鹽。
應(yīng)注意到由于不對稱碳原子，化合物(Ⅰ)和其它的化合物可以包括一種或多種立體異構(gòu)體，并且所有這些異構(gòu)體和其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
目的化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為白三烯和SRS-A的拮抗藥或抑制劑具有很強(qiáng)的活性，并且可用來治療和/或預(yù)防人體或動物體的過敏癥或炎癥，尤其是用于預(yù)防和/或治療下列疾病的方法氣喘、牛皮癬、肝炎、支氣管炎、胃炎、食管炎、胰腺炎、關(guān)節(jié)炎、腎炎、腸炎、休克癥(例如敗血性休克、過敏反應(yīng)性休克，等]、動脈硬化，心肌梗塞、大腦血管痙攣、鼻炎、結(jié)膜炎、濕疹、局部缺血性大腦疾病、慢性阻塞性肺部疾病，腦水腫、成年人呼吸痛苦綜合癥，嬰兒肺狀高血壓、Chrohn′s疾病、皮炎、風(fēng)濕病、胃潰瘍、消化性潰瘍、痛風(fēng)等。
為說明目的化合物(Ⅰ)的用途，將化合物(Ⅰ)的某些代表性化合物的藥理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)示于下文中。
3H-白三烯D4受體的結(jié)合(i)試驗(yàn)方法(a)粗制肺膜的制備將雄性Hartly種豚鼠斬頭處死，取出氣管和肺，并用Polytoron(Kinematica)進(jìn)行均化緩沖(0.25M蔗糖，10mM Tris-HCl pH 7.5，0.1mM EDTA)。將均化液離心(1000×g，10分)以除去組織叢，使上層清液離心(14000×g，20分)制成小球。將小球再懸浮于緩沖液(5mM Tris-HCl pH 7.5)中，用特氟隆均化器均化，并離心(14000×g，20分)以制成小球，其被稱為粗制膜碎片。將得到的小球貯藏于-70℃下至使用。
(b)3H-白三烯D4對制備膜的結(jié)合融化冷凍的粗制膜碎片，再懸浮于介質(zhì)1(10mM Tris-HCl pH 7.5，10mM CaCl2，10mM MgCl2，5mM半胱氨酸，5mM甘氨酸)中。在結(jié)合試驗(yàn)中，將3H-白三烯D4(0.3nM)和藥物與100μl的膜制劑一起在介質(zhì)1中于25℃下孵化30分鐘至最終體積為500μl。通過使用Whatman GF/B過濾器，在真空下迅速過濾來完成結(jié)合了的受體自游離3H-白三烯D4中的分離，然后用5ml冰冷卻的緩沖液(10mM Tris-HCl pH 7.5)洗滌三次。非特異性結(jié)合被定義為在1μM白三烯D4存在中的結(jié)合。保留于清洗濾液中的放射性是用液體-閃爍計(jì)數(shù)器(Packerd TRI-CARB 4530)測定的。
(ⅱ)試驗(yàn)結(jié)果
為治療目的，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和其藥學(xué)上可接受的鹽可以藥物制劑的形成使用，該制劑含有一種所說的化合物(作為活性成分)，并混有藥學(xué)上可接受的載體，如適于口服、非腸道或外部(局部)用藥的有機(jī)或無機(jī)固體、半固體或液體賦形劑。藥物制劑可以是膠囊、片劑、糖衣藥丸、顆粒、栓劑、溶液、洗劑、吸入劑、眼藥制劑、collunarium、懸浮劑、乳劑、軟膏、凝膠等。如果需要，在這些制劑中可以包括輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑，緩沖劑以及其它通常使用的添加劑。
化合物(Ⅰ)的劑量將根據(jù)病人的年齡和病情而變，化合物(Ⅰ)的0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg的平均單一劑量可有效地治療上述疾病。一般，每天可用藥量在0.1mg/人體至1000mg/人體之間。
為說明本發(fā)明，給出下列制備例和實(shí)施例。
制備例1將2-溴代甲基-4-叔丁基噻唑(3.4g)，2-羥基-5-甲氧基苯甲醛(2.21g)和碳酸鉀(2.0g)于丙酮(25ml)中的混合物在回流下攪拌7小時。過濾后，將濾液在減壓下濃縮，得到粗制剩余物。剩余物用硅膠柱色譜處理，甲苯和乙酸乙酯的混合物洗脫。合并含有目的化合物的餾分，并在減壓下濃縮，得到一漿狀物，用正-己烷結(jié)晶并過濾，得到4-叔丁基-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯氧甲基)噻唑(3.23g)。
mp79-80℃IR(液體石蠟)3100，1665，1610，1590，1515，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.35(9H，s)，3.81(3H，s)，5.42(2H，s)，6.94(1H，s)，7.05(1H，d，J＝9.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝3.0Hz and 9.0Hz)，7.36(1H，d，J＝3.0Hz)，10.54(1H，s)MASS(m/z)305(M+)，154
制備例2按照與制備例1相似的方法，制得下個化合物2-(2-甲?；?4-甲氧基苯氧甲基)-4-苯基噻唑mp104-105℃IR(液體石蠟)1680，1610cm-1NMR(CDCl3，δ)3.80(3H，s)，5.48(2H，s)，7.1-7.16(2H，m)，7.3-7.47(4H，m)，7.51(1H，s)，7.87-7.91(2H，m)MASS(m/z)325(M+)，295，252，190，174(基物)制備例3將2-溴代甲基-4-叔丁基噻唑(1.05g)，5-甲?；?2-羥基苯甲醛(0.74g)碳酸鉀(0.89g)和碘化鉀(少量)于N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在50℃下攪拌5小時。冷卻后，將得到的溶液傾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到一漿狀物。漿狀物用硅膠柱色譜處理，甲苯和乙酸乙酯的混合物洗脫。合并含有目的化合物的餾份，并在減壓下濃縮，得到4-叔丁基-2-(2，4-二甲?；窖跫谆?噻唑(1.0g)。
mp77.5-78.5℃IR(液體石蠟)1695，1605，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.36(9H，s)，5.58(2H，s)，6.99(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.7Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.7Hz and 2.2Hz)，8.37(1H，d，J＝2.2Hz)，9.97(1H，s)，10.58(1H，s)MASS(m/z)303(M+)，154(基物)
制備例4在氮?dú)夥障?，低?0℃時，用8分鐘向冷卻的2-羥基-5-甲氧基苯甲醛(500.0g)，碳酸鉀(908.4g)和碘化鉀(272.8g)于N，N-二甲基甲酰胺(2.5l)的混合物中滴加氯乙腈(297.7g)。室溫下攪拌110分鐘后，將混合物慢慢傾入冰水(20l)中并攪拌2小時。經(jīng)離心過濾將沉淀物冷卻，用水(1l)洗滌7次，并在室溫下晾干，得到2-氰基甲氧基-5-甲氧基苯甲醛(571.4g)。
mp71-72℃IR(液體石蠟)2070，1680，1610，1205，1040cm-1NMR(CDCl3，δ)3.83(3H，s)，4.88(2H，s)，7.05(1H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝3.2Hz and 9.0Hz)，7.38(1H，d，J＝3.2Hz)，10.39(1H，s)制備例5用16分鐘向2-氰基甲氧基-5-甲氧基苯甲醛(420.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(2.1l)溶液中加入氫硫化鈉(281.5g)，并攪拌3小時，然后在低于8℃下攪拌20分鐘。在40°至47℃下攪拌1小時后，攪拌著將混合物傾入冰水(10.5l)中。生成的混合物用6N鹽酸水溶液中和，并進(jìn)一步攪拌30分鐘。過濾收集生成的沉淀物，用水洗滌(1l×5次)，并在50℃、減壓下干燥，得到5-甲氧基-2-苯并呋喃硫代甲酰胺(408.2g)。
mp163-164℃IR(液體石蠟)3420，3140，1617，1561，1209cm-1NMR(CDCl3，δ)3.85(3H，s)，7.01-7.10(2H，m)，7.34-8.02(4H，m)制備例6按照與制備例5相似的方法，制得下個化合物5-羥基-2-苯并呋喃硫代甲酰胺IR(液體石蠟)3400，3300，3150，1620，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)6.93(1H，dd，J＝8.9Hz和2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4Hz和0.9Hz)，7.41(1H，d，J＝8.9Hz)，7.56(1H，d，J＝0.9Hz)，9.43(1H，s)，9.56(1H，s)，9.88(1H，s)MASS(m/z)193(M+)制備例7低于10℃下，向冷卻著的DL-α-氨基-ε-己內(nèi)酰胺(0.83g)和三乙胺(1.1ml)于二氯甲烷(12ml)的溶液中滴加(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)碳酰氯(1.37g)的二氯甲烷(5ml)溶液。于室溫下攪拌3小時后，過濾收集生成的沉淀，得到DL-α-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)羰基氨基-ε-己內(nèi)酰胺(1.20g)。
IR(液體石蠟)3600，3400，3200，1660，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.61-2.0(7H，m)，3.0-3.27(2H，m)，3.81(3H，s)，4.61(1H，dd，J＝6.5Hz和10Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.6Hz和9Hz)，7.26(1H，d，J＝2.6Hz)，7.52(1H，s)，7.62(11H，d，J＝9.0Hz)，8.0-8.1(1H，m)，8.27(1H，d，J＝6.5Hz)MASS(m/z)302(M+)，273，191，175(基物)制備例8按照與實(shí)施例1相似的方法，制得下個化合物2-乙?；?5-甲氧基苯并呋喃I(xiàn)R(液體石蠟)1680，1620，1560cm-1NMR(CDCl3，δ)2.59(3H，s)，3.85(3H，s)，7.06-7.12(2H，m)，7.43-7.54(2H，m)MASS(m/z)190(M+)，175制備例9將2-乙酰基-5-甲氧基苯并呋喃(1.23g)和溴化銅(2.74g)于甲醇(10ml)中的混合物在回流下攪拌4小時。將得到的混合物過濾，并將濾液蒸發(fā)。向生成物中加入水，混合物用甲苯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到2-溴代乙酰基-5-甲氧基苯并呋喃(1.66g)。
NMR(CDCl3，δ)3.86(3H，s)，4.54(2H，s)，7.08-7.23(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝0.9Hz)制備例10按照與實(shí)施例4相似的方法，制得下個化合物5-羥基-2-苯并呋喃硫代甲酰胺
IR(液體石蠟)3400，3300，3150，1620，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)6.93(1H，dd，J＝8.9Hz和2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4Hz和0.9Hz)，7.41(1H，d，J＝8.9Hz)，7.56(1H，d，J＝0.9Hz)，9.43(1H，s)，9.56(1H，s)，9.88(1H，s)MASS(m/z)193(M+)制備例11將2-溴代甲基苯甲酸乙酯(1.00g)于四氫呋喃(10.0ml)和三苯膦(1.21g)中的溶液回流下加熱8小時。冷卻后，過濾收集生成的沉淀物，并用四氫呋喃洗滌，得到溴化2-乙氧基羰基芐基三苯基鏻(1.17g)。
mp195-205℃IR(液體石蠟)1697，1265，1110cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，3.88(2H，q，J＝7.1Hz)，5.53(2H，d，J＝15.5Hz)，7.25-7.34(1H，m)，7.51-7.60(8H，m)，7.68-7.78(6H，m)，7.88-7.95(4H，m)MASS(m/z)425實(shí)施例1140℃下，將4-叔丁基-2-(2-甲?；?4-甲氧基苯氧甲基)噻唑(3.23g)和乙酸酐(3.2ml)于二甲苯(30ml)中的混合物攪拌14小時。冷卻后，將生成的混合物濃縮，得到一漿狀物。該漿狀物用硅膠柱色譜處理，甲苯洗脫。合并含有目的化合物的餾份，并在減壓下濃縮，得到4-叔丁基-2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑(2.40g)。
mp80-81℃IR(液體石蠟)3150，1625，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，3.85(3H，s)，6.94(1H，dd，J＝2.6Hz和8.9Hz)，6.96(1H，s)，7.05(1H，d，J＝2.6Hz)，7.28(1H，d，J＝0.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.9Hz)MASS(m/z)287(M+)，272，152實(shí)施例2按照與實(shí)施例1相似的方法，制得下個化合物2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-4-苯基噻唑mp109-110℃IR(液體石蠟)1610，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)3.86(3H，s)，6.97(1H，dd，J＝2.6Hz and 9.0Hz)，7.09(1H，d，J＝2.6Hz)，7.32-7.50(5H，m)，7.52(1H，s)，7.95-8.01(2H，m)MASS(m/z)307(M+，基物)，264，236實(shí)施例3130℃下，將4-叔丁基-2-(2，4-二甲?；窖跫谆?噻唑(0.95g)和乙酸酐(12.9ml)于無水二甲苯(100ml)中的混合物攪拌27小時。冷卻后，生成的混合物在減壓下濃縮，得到一剩余物。該剩余物用二異丙醚結(jié)晶，過濾收集生成的晶體，并用二異丙醚洗滌，得到4-叔丁基-2-(5-甲酰基苯并呋喃-2-基)噻唑(11.01g)。
mp83-84℃IR(液體石蠟)3100，1700，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，7.04(1H，s)，7.43(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，dd，J＝2.2Hz和8.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.2Hz)，10.07(1H，s)MASS(m/z)285(M+)，270(基物)，243實(shí)施例45℃下，向冷卻的4-叔丁基-2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑(1.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加1M三溴化硼的二氯甲烷(7ml)溶液。攪拌3小時后，將生成的溶液傾入冰和碳酸氫鈉水溶液的混合物中。過濾收集生成的沉淀物，并將其溶于四氫呋喃和水的混合物中。將溶液濃縮，得到4-叔丁基-2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)噻唑晶體(0.91g)。
mp179-180℃IR(液體石蠟)2600，1610，1585，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，6.86(1H，dd，J＝2.5Hz和8.8Hz)，6.97(1H，s)，7.01(1H，d，J＝2.5Hz)，7.26(1H，d，J＝1.4Hz)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)MASS(m/z)273(M+)，258實(shí)施例5按照與實(shí)施例4相似的方法，制得下列化合物1)2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)-4-苯基噻唑
mp190-210℃IR(液體石蠟)3550，1575cm-1NMR(DMSO-d6，δ)6.89(1H，dd，J＝2.5Hz和9.0Hz)，7.05(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36-7.54(5H，m)，8.04-8.07(2H，m)，8.28(1H，s)，9.42(1H，s)MASS(m/z)293(M+)，134(基物)2)2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)-4-甲基噻唑mp247-248℃IR(液體石蠟)3125，1579，1215，789cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.44(3H，s)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz和8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝2.5Hz)，7.37(1H，s)，7.44(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，9.38(1H，s)MASS(m/z)231(M+，基物)，159，723)2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)-4-三氟甲基噻唑mp235-236℃IR(液體石蠟)3230，1620，1580，1540，1485cm-1NMR(DMSO-d6，δ)6.91(1H，dd，J＝2.4Hz和8.9Hz)，7.03(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.9Hz)，7.60(1H，s)，8.62(1H，s)，9.67(1H，s)MASS(m/z)285(M+，基物)，228，1594)2-(5-羥基苯并[b]噻吩-2-基)-4-叔丁基噻唑mp140-142℃IR(液體石蠟)3100(br)，1595，1520，1500，1400，1330，1225，1210cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.39(9H，s)，5.6-5.8(1H，br)，6.89(1H，s)，6.94(1H，dd，J＝2.5Hz和8.7Hz)，7.19(1H，d，J＝2.5Hz)，7.60(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz)MASS(m/z)289(M+)，274(基物)，2475)4-(金剛烷-1-基)-2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)噻唑IR(液體石蠟)3150，1590，1560cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.8(6H，m)，1.97-2.05(9H，m)，6.86(1H，dd，J＝2.5Hz和8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36(1H，s)，7.38(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，br)MASS(m/z)351(M+，基物)，294，2826)2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑mp＞290℃IR(液體石蠟)3150，2700，1610，1580，1545cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.65-2.0(4H，m)，2.7-3.0(4H，m)，6.82(1H，d，J＝9Hz)，6.98(1H，br s)，7.30(1H，br s)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，9.4(1H，br s)MASS(m/z)271(M+，基物)，243，2387)4-環(huán)丁基-2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)噻唑IR(液體石蠟)3250，1615，1580，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.87-2.36(6H，m)，3.70(1H，sext，J＝8.3Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.5Hz和8.9Hz)，7.01(1H，d，J＝2.5Hz)，7.39(1H，d，J＝0.7Hz)，7.47(1H，d，J＝8.9Hz)，7.49(1H，s)，9.38(1H，s)MASS(m/z)271(M+)，243(基物)，1598)2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)-4-(2-噻吩基)噻唑IR(液體石蠟)3300，1590，1570cm-1。
NMR(DMSO-d6，δ)6.89(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.10(1H，d，J＝2.6Hz)，7.15-7.7(6H，m)，8.19(1H，br)MASS(m/z)299(M+，基物)，218，1409)2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)-4-(2-吡啶基)噻唑mp210-212℃IR(液體石蠟)3400，1615，1590，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)6.88(1H，dd，J＝2.5Hz和9Hz)，7.05(1H，d，J＝2.5Hz)，7.35-7.45(1H，m)，7.52(1H，d，J＝9Hz)，7.54(1H，s)，7.97(1H，dt，J＝1.6Hz and 7.8Hz)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，8.42(1H，s)，8.67(1H，d，J＝7.8Hz)，9.48(1H，s)MASS(m/z)294(M+)，135(基物)10)8-乙酰基-2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)-4，5，6，7-四氫-8H-噻唑并[5，4-b]吖庚因
mp222-223℃IR(凈相)2900，1660，1580，1550cm-1NMR(CDCl3，δ)1.72-2.05(4H，m)，2.18(s)和2.34(s)(3H)，3.0-3.05(2H，m)，3.6-4.0(2H，m)，6.86(dd)和6.91(dd)(1H，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.02(d)和7.04(d)(1H，J＝2.6Hz)，7.11(s)和7.22(s)(1H)，7.35(d)和7.38(d)(1H，J＝9.0Hz)MASS(m/z)328(M+)，286，17711)4-(5-羥基苯并呋喃-2-基)-2-叔丁基噻唑氫溴化物IR(液體石蠟)3300，1620，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50(9H，s)，6.79(1H，dd，J＝8.7Hz和2.6Hz)，7.00(1H，d，J＝2.6Hz)，7.12(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.7Hz)，7.52(1H，s)MASS(m/z)273(M+)，25812)2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)-5-異丙基噻唑NMR(DMSO-d6，δ)1.34(6H，d，J＝6.7Hz)，3.30(1H，七重峰，J＝6.7Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.8Hz和2.5Hz)，7.01(1H，d，J＝2.5Hz)，7.37(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，s)實(shí)施例6低于10℃下，向冷卻的4-叔丁基-2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)噻唑(0.8g)的四氫呋喃(16ml)溶液中加入氫化鈉(60%的礦物油液，0.152g)。攪拌30分鐘后，向混合物中加入α，α′-二氯代二甲苯(2.05g)。在室溫下攪拌30分鐘后，將混合物回流9.5小時。減壓下蒸除溶劑，剩余物經(jīng)硅膠(25g)柱色譜處理，用正己烷和甲苯的混合物(1∶1)洗脫。合并含有目的化合物的餾份，并在減壓下濃縮，得到油狀的4-叔丁基-2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.9g)。
IR(凈相)1610，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，4.75(2H，s)，5.23(2H，s)，6.96(1H，s)，7.02(1H，dd，J＝2.6Hz和8.9Hz)，7.15-7.18(1H，m)，7.28(1H，s)，7.33-7.48(5H，m)MASS(m/z)411(M+)，377，287，272，139(基物)實(shí)施例7按照與實(shí)施例6相似的方法，制得下列化合物1)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-苯基噻唑mp132-134℃IR(液體石蠟)1610，1590cm-1。
NMR(CDCl3，δ)4.76(2H，s)，5.25(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.21(1H，d，J＝2.6Hz)，7.33-7.53(9H，m)，7.59(1H，s)，7.96-8.01(2H，m)MASS(m/z)431(M+)，397，293，264，139，105
2)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-異丙基噻唑mp88-90℃IR(液體石蠟)1585，1203，834cm-1NMR(CDCl3，δ)1.37(6H，d，J＝6.9Hz)，3.21(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，4.75(2H，s)，5.24(2H，s)，6.95(1H，d，J＝0.9Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.28(1H，d，J＝0.8Hz)，7.34-7.51(5H，m)MASS(m/z)397，364，259，105(基物)3)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-甲基噻唑mp127℃IR(液體石蠟)1589，1204，838cm-1。
NMR(CDCl3，δ)2.54(3H，s)，4.75(2H，s)，5.24(2H，s)，6.95(1H，d，J＝0.9Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.19(1H，d，J＝2.5Hz)，7.27(1H，d，J＝0.7Hz)，7.35-7.54(5H，m)MASS(m/z)369，335，231，174，1394)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-(4-甲氧基)苯基噻唑mp143-145℃IR(液體石蠟)1610，1584，1246，1195，1021，774cm-1NMR(CDCl3，δ)3.86(3H，s)，4.76(2H，s)，5.25(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.35-7.54(8H，m)，7.92(2H，d，J＝8.8Hz)MASS(m/z)461(M+)，427，337，105(基物)5)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-三氟甲基噻唑IR(液體石蠟)3130，1590，1525cm-1NMR(CDCl3，δ)4.75(2H，s)，5.24(2H，s)，7.09(1H，dd，J＝2.6Hz和8.9Hz)，7.21(1H，d，J＝2.6Hz)，7.25-7.5(6H，m)，7.79(1H，s)MASS(m/z)423，387，370，358，234，139(基物)6)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-基]-4-叔丁基噻唑IR(凈相)1600，1490，1440，1410，1200cm-1NMR(CDCl3，δ)1.39(9H，s)，4.75(2H，s)，5.26(2H，s)，6.88(1H，s)，7.09(1H，dd，J＝2.5Hz和8.7Hz)，7.3-7.7(5H，m)，7.67(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.7Hz)MASS(m/z)427(M+)，391，374，288，250，139(基物)7)4-(金剛烷-1-基)-2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑IR(液體石蠟)1615，1590，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)1.75-1.80(6H，m)，2.0-2.2(9H，m)，4.76(2H，s)，5.24(2H，s)，6.92(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.30(1H，s)，7.34-7.53(6H，m)MASS(m/z)489(M+)，453，351，294，105(基物)
8)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4，5，6，7-四氫苯并噻唑mp131-132℃IR(液體石蠟)1615，1585，1540cm-1NMR(CDCl3，δ)1.8-2.0(4H，m)，2.8-3.0(4H，m)，4.75(2H，s)，5.24(2H，s)，7.02(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.17(1H，d，J＝2.6Hz)，7.22(1H，s)，7.35-7.54(5H，m)MASS(m/z)409(M+)，374，270，214，139，105(基物)9)4-環(huán)丁基-2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑mp82-83℃IR(液體石蠟)3150，1615，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)1.91-2.44(6H，m)，3.76(1H，六重峰，J＝8.3Hz)，4.75(2H，s)，5.23(2H，s)，6.98(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.28(1H，s)，7.31-7.51(5H，m)MASS(m/z)409(M+)，381，373，345，243，139(基物)10)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-(2-噻吩基)噻唑mp88-89℃IR(液體石蠟)1585，1550cm-1NMR(CDCl3，δ)4.76(2H，s)，5.24(2H，s)，7.07-7.11(2H，m)，7.20(1H，d，J＝2.5Hz)，7.40(1H，m)，7.31-7.54(7H，m)MASS(m/z)437(M+)，401，313(基物)，140
11)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-(2-吡啶基)噻唑IR(液體石蠟)1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.94(2H，s)，5.33(2H，s)，7.16(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.35-7.60(6H，m)，7.63(1H，s)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.96(1H，dt，J＝1.8Hz和7.6Hz)，8.18(1H，d，J＝7.6Hz)，8.44(1H，s)，8.66-8.68(1H，m)MASS(m/z)432(M+)，396，29412)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-新戊基噻唑IR(凈相)1610，1584，1190，1018，800，728cm-1。
NMR(CDCl3，δ)1.00(9H，s)，2.76(2H，s)，4.76(2H，s)，5.24(2H，s)，6.95(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.6Hz和3.9Hz)，7.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.23-7.54(6H，m)MASS(m/z)425，389，287，231，159，105(基物)13)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-環(huán)丙基噻唑IR(凈相)3100，1610，1590，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93-1.06(4H，m)，2.08-2.21(1H，m)，4.76(2H，s)，5.24(2H，s)，6.88(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.14-7.57(5H，m)，7.18(1H，dd，J＝2.6Hz和0.7Hz)，7.28(1H，d，J＝0.7Hz)MASS(m/z)395(M+)，257，256
14)8-乙?；?2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4，5，6，7-四氫-8H-噻唑并[5，4-b]吖庚因mp98-99℃IR(液體石蠟)1650，1610，1515cm-1NMR(CDCl3，δ)1.72-2.17(4H，m)，2.17(s)和2.33(s)(3H)，2.99-3.09(2H，m)，3.72-3.85(2H，m)，4.75(2H，s)，5.42(2H，s)，7.03-7.54(8H，m)MASS(m/z)466(M+，基物)，430，424，388，32715)4-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-2-叔丁基噻唑IR(凈相)3140，1610，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50(9H，s)，4.76(2H，s)，5.23(2H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.13-7.54(7H，m)，7.52(1H，s)MASS(m/z)411(M+)，375，27216)4-(N-乙酰基-叔丁基氨基甲基)-2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑IR(凈相)3100，1650，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50(9H，s)，2.18(3H，s)，4.76(4H，s)，5.25(2H，s)，7.03-7.50(9H，m)MASS(m/z)482(M+)
17)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-己基噻唑IR(液體石蠟)1610，1590，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t，J＝6.5Hz)，1.35(6H，m)，1.77(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.7Hz)，4.76(2H，s)，5.24(2H，s)，6.95(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.6Hz and 0.8Hz)，7.29(1H，d，J＝0.8Hz)，7.33-7.52(5H，m)MASS(m/s)439(M+)18)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-戊基噻唑IR(液體石蠟)1610，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-1.43(4H，m)，1.77(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.7Hz)，4.76(2H，s)，5.24(2H，s)，6.94(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.6Hz和0.8Hz)，7.28(1H，d，J＝0.8Hz)，7.34-7.52(5H，m)MASS(m/z)425(M+)19)2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-5-異丙基噻唑mp87-90℃IR(液體石蠟)1583，1204，835，797cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(6H，d，J＝6.8Hz)，3.27(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，4.75(2H，s)，5.24(2H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.19(1H，d，J＝2.6Hz)，7.23(1H，d，J＝0.9Hz)，7.34-7.54(5H，m)，7.59(1H，d，J＝0.9Hz)MASS(m/z)396(M+)，363，105(基物)實(shí)施例8低于10℃下，向冷卻的4-叔丁基-2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)噻唑(0.33g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氫化鈉(60%的礦物油液，55mg)。攪拌10分鐘后，向混合物中加入3-溴代甲基芐腈(0.26g)。在室溫下攪拌2小時后，將生成的混合物傾入冰-水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到一漿狀物。該漿狀物用二異丙基醚結(jié)晶，過濾后得到4-叔丁基-2-[5-(3-氰基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.38g)。
mp104-106℃IR(液體石蠟)2250，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，5.13(2H，s)，6.98(1H，s)，7.02(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.11(1H，d，J＝2.6Hz)，7.34(1H，s)，7.46(1H，d，J＝9.0Hz)，7.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.61-7.72(2H，m)，7.79(1H，s)MASS(m/z)388(M+，基物)，272實(shí)施例9按照與實(shí)施例8相似的方法，制得下列化合物1)4-叔丁基-2-[5-(2-甲氧基羰基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑mp90-90.5℃IR(液體石蠟)1720，1610，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，3.91(3H，s)，5.54(2H，s)，6.96(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.14(1H，d，J＝2.6Hz)，7.25(1H，s)，7.36(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(1H，d，J＝9.0Hz)，7.57(1H，dt，J＝1.3Hz和7.7Hz)，7.80(1H，d，J＝7.7Hz)，8.03(1H，dd，J＝1.3Hz和7.7Hz)MASS(m/z)421(M+)，149(基物)2)4-叔丁基-2-[5-(3-甲氧基羰基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑mp86.5-87.0℃IR(液體石蠟)1725，1620，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，3.93(3H，s)，5.15(2H，s)，6.97(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.13(1H，d，J＝2.6Hz)，7.31(1H，s)，7.40-7.47(1H，m)，7.49(1H，d，J＝9.0Hz)，7.67(1H，d like，J＝7.8Hz)，8.01(1H，d，J＝7.8Hz)，8.14(1H，s)MASS(m/z)421(M+)，272，149實(shí)施例10將4-叔丁基-2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.8g)，氰化鉀(0.25g)和Adogen464(Aldrich相轉(zhuǎn)移劑，一滴)于甲苯(8ml)和水(8ml)的混合物中的混合物回流下攪拌4小時。冷卻后，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。得到的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜處理，用甲苯洗脫。合并含有目的化合物的餾份，并在減壓下濃縮，得到油狀的4-叔丁基-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.67g)。
IR(凈相)2250，1610，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，3.89(2H，s)，5.10(2H，s)，6.97(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.28(1H，d，J＝1.0Hz)，7.35-7.54(5H，m)MASS(m/z)402(M+)，273，258(基物)實(shí)施例11按照與實(shí)施例10相似的方法，制得下列化合物1)2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-苯基噻唑mp146-148℃IR(液體石蠟)3150，2260，1610，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)3.90(2H，s)，5.12(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.19(1H，d，J＝2.6Hz)，7.04(1H，s)，7.54(1H，s)，7.33-7.50(8H，m)，7.9-8.01(2H，m)MASS(m/z)422(M+)，395，293，2642)2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-異丙基噻唑
mp89-90℃IR(液體石蠟)2250，1586，1193，740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.37(6H，d，J＝6.9Hz)，3.21(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，3.90(2H，s)，5.11(2H，s)，6.96(1H，d，J＝0.8Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.16(1H，d，J＝2.5Hz)，7.29(1H，d，J＝0.7Hz)，7.37-7.54(5H，m)MASS(m/z)388，258，130(基物)3)2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-甲基噻唑mp127-129℃IR(液體石蠟)2250，1585，1194，820cm-1NMR(CDCl3，δ)2.54(3H，s)，3.90(2H，s)，5.11(2H，s)，6.96(1H，d，J＝0.9Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.6Hz和8.9Hz)，7.17(1H，d，J＝2.5Hz)，7.27(1H，d，J＝0.8Hz)，7.34-7.54(5H，m)MASS(m/z)360，310，282，254，231(基物)，1304)2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-(4-甲氧基)苯基噻唑mp145-146℃IR(液體石蠟)2250，1610，1580，1248，1190，1022，746cm-1NMR(CDCl3，δ)3.86(3H，s)，3.90(2H，s)，5.12(2H，s)，6.95-7.06(3H，m)，7.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.33-7.55(7H，m)，7.88-7.94(2H，m)MASS(m/z)452(M+)，337(基物)，323
5)4-(金剛烷-1-基)-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑IR(凈相)3150，3050，2250，1610，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)1.75-1.80(6H，m)，2.0-2.2(9H，m)，3.90(2H，s)，5.11(2H，s)，6.93(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.32(1H，s)，7.36-7.54(5H，m)MASS(m/z)480(M+，基物)，350，322，294，1306)2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4，5，6，7-四氫苯并噻唑mp162-163℃IR(液體石蠟)2250，1615，1600，1580，1535cm-1NMR(CDCl3，δ)1.89-2.07(4H，m)，2.84-2.88(4H，m)，3.89(2H，s)，5.10(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.15(1H，d，J＝2.6Hz)，7.20(1H，d，J＝0.7Hz)，7.33-7.54(5H，m)MASS(m/z)400(M+，基物)，270，242，1307)4-環(huán)丁基-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑IR(凈相)2250，1610，1585，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.92-2.44(6H，m)，3.76(1H，六重峰，J＝8.3Hz)，3.89(2H，s)，5.11(2H，s)，7.00(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.30(1H，d，J＝0.7Hz)，7.2-7.5(5H，m)MASS(m/z)400(M+)，372，270，242，214
8)2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4-(2-噻吩基)噻唑mp113-115℃IR(液體石蠟)2250，1610，1590，1550cm-1NMR(CDCl3，δ)3.90(2H，s)，5.22(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.06-7.11(1H，m)，7.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝1.1Hz和5.0Hz)，7.39(1H，m)，7.38-7.54(6H，m)MASS(m/z)428(M+)，313，299，149，919)8-乙酰基-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-4，5，6，7-四氫-8H-噻唑并[5，4-b]吖庚因IR(凈相)2900，1670，1615，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)1.72-2.04(4H，m)，2.17(s)和2.33(s)(3H)，2.97-3.07(2H，m)，3.7-3.9(2H，m)，3.90(2H，s)，5.11(2H，s)，7.00(dd)和7.03(dd)(1H，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.15(d)和7.18(d)(1H，J＝2.6Hz)，7.34(1H，s)，7.40-7.54(5H，m)MASS(m/z)457(M+，基物)，415，342，328，286，25710)2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]-5-異丙基噻唑mp113-116℃IR(液體石蠟)2250，1580，1202，840，747cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(6H，d，J＝6.8Hz)，3.28(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.89(2H，s)，5.11(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.17(1H，d，J＝2.5Hz)，7.23(1H，d，J＝0.9Hz)，7.34-7.55(5H，m)，7.60(1H，d，J＝0.9Hz)
MASS(m/z)388(M+)，258，130(基物)實(shí)施例12在110℃下，將4-叔丁基-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.40g)，疊氮化鈉(0.58g)和氯化銨(0.66g)于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物攪拌8小時。冷卻后，將混合物傾入冰-水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到一漿狀物。該漿狀物經(jīng)硅膠柱色譜處理，用氯仿、然后用氯仿和甲醇的混合物(10∶1)洗脫。合并含有目的化合物的餾份，并在減壓下濃縮，得到5-｛2-[2-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑(0.21g)。
mp80-84℃IR(液體石蠟)2700，2600，1610，1580，1550，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(9H，s)，4.49(2H，s)，5.05(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝2.6Hz和8.9Hz)，6.99(1H，s)，7.03(1H，d，J＝2.6Hz)，7.19(1H，s)，7.26-7.38(6H，m)FAB-MASS(m/z)446((M+1)+)實(shí)施例13按照與實(shí)施例12相似的方法，制得下列化合物1)5-｛2-[2-(4-苯基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑
mp160-163℃IR(液體石蠟)2700，1610，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.43(2H，s)，5.25(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.2-7.8(10H，m)，8.0-8.1(2H，m)，8.31(1H，s)FAB-MASS(m/z)466((M+1)+)2)5-｛3-[2-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基｝-1H-四唑mp170-171℃IR(液體石蠟)2700，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(9H，s)，5.28(2H，s)，7.14(1H，dd，J＝2.5Hz和8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.5Hz)，7.47(2H，s)，7.62-7.74(3H，m)，8.02(1H，d，J＝7.1Hz)，8.20(1H，br s)MASS(m/z)431(M+)，388，273(基物)3)5-｛2-[2-(4-異丙基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑mp177-180℃IR(液體石蠟)3110，1585，1230，1144，735cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，3.13(1H，sep，J＝6.9Hz)，4.43(2H，s)，5.24(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.23-7.63(9H，m)MASS(m/z)431(M+)，388，259(基物)，244，1304)5-｛2-[2-(4-甲基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑
mp205-206℃IR(液體石蠟)3150，1580，1190，823cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.46(3H，s)，4.42(2H，s)，5.23(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝2.6Hz a和9.0Hz)，7.22-7.62(9H，m)MASS(m/z)403，360，231，130(基物)5)5-｛2-[2-(4-[4-甲氧基)苯基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑mp177-178℃IR(液體石蠟)3200-2500，1610，1587，1244，1194，1026，828cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.82(3H，s)，4.44(2H，s)，5.25(2H，s)，6.99-7.08(3H，s)，7.24-7.41(4H，m)，7.53-7.67(3H，m)，7.97-8.01(2H，m)，8.13(1H，s)MASS(m/z)323(基物)，3086)5-｛2-[2-(4-三氟甲基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑mp214-215℃IR(液體石蠟)3130，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.41(2H，s)，5.26(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝2.6Hz和8.9Hz)，7.2-7.4(4H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.9Hz)，7.68(1H，s)，8.65(1H，s)FAB-MASS(m/z)479((M+Na)+)，458((M+1)+)，4327)5-｛2-[2-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯并[b]噻吩-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑mp75-78℃IR(液體石蠟)2700(br)，1590，1530，1490，1200cm-1NMR(CDCl3，δ)1.39(9H，s)，4.36(2H，s)，5.11(2H，s)，6.90(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝2.5Hz和8.7Hz)，7.23(1H，d，J＝2.5Hz)，7.59(1H，s)，7.63(1H，d，J＝8.7Hz)，7.25-7.44(4H，m)FAB-MASS(m/z)462((M+1)+)，392，290，2748)5-｛2-[2-(4，5，6，7-四氫苯并噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑mp105-110℃(分解)IR(液體石蠟)3300，2700，1615，1580，1545cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.8-1.9(4H，m)，2.7-2.9(4H，m)，4.41(2H，s)，5.23(2H，s)，6.97(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.22-7.38(5H，m)，7.50-7.52(1H，m)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)FAB-MASS(m/z)443(M+)9)5-｛2-[2-(4-環(huán)丁基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑mp120-125℃分解)IR(Nujol)3300，1610，1580，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.90-2.35(6H，m)，3.71(1H，六重峰，J＝8.5Hz)，4.13(2H，s)，5.36(2H，s)，7.10(1H，dd，J＝2.5Hz和9.0Hz)，7.16-7.20(3H，m)，7.28(1H，d，J＝2.5Hz)，7.41-7.42(1H，m)，7.45(1H，s)，7.51(1H，s)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)FAB-MASS(m/z)488((M+2Na)+)，466((M+Na)+)，441((M+1)+)
10)5-｛2-[2-(4-[2-噻吩基]噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑mp202-203℃IR(液體石蠟)3150，1610，1585，1550cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.43(2H，s)，5.25(2H，s)，7.02(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.15-7.19(1H，m)，7.23-7.37(4H，m)，7.52-7.70(5H，m)，8.14(1H，s)FAB-MASS(m/z)472((M+1)+)，374，30911)5-｛2-[2-(4-新戊基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑mp150-153℃IR(液體石蠟)3110，2700-2400，2000-1800，1617，1583，1203，1005，825，740cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98(9H，s)，2.71(2H，s)，4.42(2H，s)，4.94(2H，s)，6.78(1H，dd，J＝9.0Hz和2.5Hz)，6.90(1H，d，J＝2.5Hz)，6.96(1H，s)，7.18-7.37(7H，m)MASS(m/z)459，416，287，23112)5-｛2-[2-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基甲基硫基]苯基甲基｝-1H-四唑IR(液體石蠟)2700，2600，1590，1550，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(9H，s)，4.12(2H，s)，4.27(2H，s)，7.00(1H，s)，7.10-7.42(8H，m)MASS(m/z)461(M+)，270
13)5-｛2-[2-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基甲氧基]苯基甲基｝-1H-四唑mp186.5-187℃IR(液體石蠟)3140，2700，2600，2500，1600，1590，1550cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(9H，s)，4.28(2H，s)，5.19(2H，s)，6.96(1H，td，J＝7.5Hz和0.8Hz)，7.01(1H，s)，7.04(1H，d，J＝7.5Hz)，7.25-7.36(2H，m)，7.34(1H，dd，J＝8.5Hz和1.8Hz)，7.37(1H，d，J＝0.9Hz)，7.56(1H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，dd，J＝1.8Hz和0.9Hz)MASS(m/z)445(M+)，27014)5-｛2-[2-(4-環(huán)丙基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑mp164-166℃IR(液體石蠟)1580，1550，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.86-0.99(4H，m)，2.10-2.22(1H，m)，4.42(2H，s)，5.22(2H，s)，6.98(1H，dd，J＝9.0Hz和2.5Hz)，7.22-7.40(3H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.5Hz和0.8Hz)，7.41(1H，d，J＝0.8Hz)，7.45(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝6.3Hz和3.0Hz)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)MASS(m/z)429(M+)，257，25615)5-｛2-[2-(8-乙?；?4，5，6，7-四氫-8H-噻唑并[5，4-b]吖庚因-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑
mp149-150℃IR(液體石蠟)1660，1615cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.64-2.0(4H，m)，2.09(s)和2.29(s)(3H)，2.95-3.05(2H，m)，3.5-3.9(2H，m)，4.17(2H，s)，5.22(2H，s)，6.94-7.00(1H，m)，7.27-7.62(7H，m)MASS(m/z)500(M+)，457，443，415，328，28616)5-｛2-[2-(4-[N-乙?；?叔丁基氨基甲基]噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑IR(液體石蠟)1610，1550cm-1NMR(CDCl3，δ)1.48(9H，s)，2.16(3H，s)，4.46(2H，s)，4.74(2H，s)，5.17(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝9.0Hz和2.6Hz)，7.11-7.14(2H，m)，7.32-7.45(6H，m)MASS(m/z)516(M+)17)5-｛2-[2-(4-己基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑mp146.5-147.5℃IR(液體石蠟)3100，2700，1610，1580，1560，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.87(3H，t，J＝6.7Hz)，1.31(6H，m)，1.70(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，4.42(2H，s)，5.23(2H，s)，6.98(1H，dd，J＝9.0Hz和2.6Hz)，7.22-7.40(4H，m)，7.44(1H，d，J＝0.7Hz)，7.47(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝9.0Hz和3.6Hz)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)MASS(m/z)473(M+)，430
18)5-｛2-[2-(4-戊基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑mp151.0-151.5℃IR(液體石蠟)3100，2700，1610，1580，1560，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.89(3H，t，J＝6.5Hz)，1.33(4H，m)，1.70(2H，m)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，4.42(2H，s)，5.28(2H，s)，6.98(1H，dd，J＝9.0Hz和2.6Hz)，7.22-7.40(4H，m)，7.45(1H，d，J＝0.7Hz)，7.47(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝9.0Hz and 3.6Hz)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)MASS(m/z)459(M+)，430，41419)5-｛2-[2-(5-異丙基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑mp158-160℃IR(液體石蠟)2700-2500，1584，1204，1035，730cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.34(6H，d，J＝6.8Hz)，3.31(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，4.42(2H，s)，5.23(2H，s)，6.98(1H，dd，J＝9.0Hz和2.6Hz)，7.22-7.61(8H，m)，7.76(1H，d，J＝0.9Hz)MASS(m/z)431(M+)，388，259，244(基物)，13020)5-｛2-[2-(2-叔丁基噻唑-4-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑IR(液體石蠟)2650，1650，1610，1600，1550cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.45(9H，s)，4.41(2H，s)，5.22(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.18(1H，s)，7.22-7.36(4H，m)，7.53(1H，d，J＝8.9Hz)，7.51-7.56(1H，m)，7.96(1H，s)MASS(m/z)445(M+)，273實(shí)施例14將4-叔丁基-2-[5-(2-甲氧基羰基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.28g)和4N氫氧化鈉水溶液(1.0ml)于甲醇(5ml)中的混合物在回流下攪拌5.5小時。冷卻后，生成的溶液在減壓下濃縮，得到一剩余物。將剩余物溶于水中，并用稀釋的鹽酸水溶液將PH調(diào)至4，得到一晶體。將晶體過濾并用水洗滌，得到4-叔丁基-2-[5-(2-羧基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.27g)。
mp210-212℃IR(液體石蠟)2700，1695，1605，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.35(9H，s)，5.51(2H，s)，7.08(1H，dd，J＝2.5Hz和9.0Hz)，7.26(1H，d，J＝2.5Hz)，7.39-7.70(4H，m)，7.45(1H，s)，7.46(1H，s)，7.93(1H，d，J＝6.6Hz)MASS(m/z)407(M+)，273(基物)，258，244實(shí)施例15按照與實(shí)施例14相似的方法，制得下列化合物1)4-叔丁基-2-[5-(3-羧基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑mp248-250℃IR(液體石蠟)2600，1680，1610，1600，1550cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(9H，s)，5.16(2H，s)，7.09(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.3-7.34(2H，m)，7.44-7.46(3H，m)，7.62(1H，d，J＝9.0Hz)，7.86(1H，d，J＝7.4Hz)，8.01(1H，br s)MASS(m/z)407(M+)，272，2292)4-叔丁基-2-[5-(2-[2，2-二羧基乙基]苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑mp160-161℃(分解)IR(液體石蠟)3110，2700，2600，2500，1710，1630，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，3.34(2H，d，J＝7.5Hz)，3.76(1H，t，J＝7.5Hz)，5.19(2H，s)，6.99(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝9.0Hz和2.5Hz)，7.19(1H，d，J＝2.5Hz)，7.22-7.37(4H，m)，7.39-7.48(1H，m)，7.43(1H，d，J＝9.0Hz)MASS(m/z)435，273，258實(shí)施例16在室溫氮?dú)夥障拢?-叔丁基-2-[5-｛[2-(二甲基氨基甲?；?乙基硫基](3-甲氧基羰基丙基硫基)甲基｝苯并呋喃-2-基]噻唑(0.45g)的甲醇溶液中加入1N氫氧化鋰水溶液。在室溫下攪拌15小時后，將生成的混合物在減壓下濃縮，得到一漿狀物。將其溶于水中，用乙醚洗滌，用稀釋的鹽酸水溶液將PH調(diào)至4，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到一漿狀物。該漿狀物經(jīng)硅膠柱色譜處理，用氯仿和甲醇的混合物洗脫。合并含有目的化合物的餾分，并在減壓下濃縮，得到漿狀的4-叔丁基-2-[5-｛(3-羧基丙基硫基)[2-(二甲基氨基甲酰基乙硫基]甲基｝苯并呋喃-2-基]噻唑(0.39g)。
IR(凈相)2600，1725，1620，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，1.81-2.09(2H，m)，2.41-2.56(4H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.78-3.05(2H，m)，2.89(3H，s)，2.93(3H，s)，5.14(1H，s)，6.98(1H，s)，7.32(1H，s)，7.43-7.53(2H，m)，7.71(1H，br s)FAB-MASS(m/z)519((M-1)-)實(shí)施例17將4-叔丁基-2-[5-(2-甲基-2-甲氧基羰基丙基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.33g)和1N氫氧化鈉水溶液(2ml)于甲醇(5ml)中的混合物在回流下攪拌5小時。冷卻后，將生成的混合物在減壓下濃縮，并用稀釋的鹽酸水溶液將PH調(diào)至6。過濾收集生成的晶體，并用水洗滌。得到4-叔丁基-2-[5-(2-羧基-2-甲基丙基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.28g)。
mp155-157℃IR(液體石蠟)2600，1730，1580，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(6H，s)，1.40(9H，s)，2.99(2H，s)，6.96(1H，s)，7.14(1H，dd，J＝1.8Hz和8.7Hz)，7.27(1H，s)，7.41(1H，d，J＝1.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)MASS(m/z)357(M+)，301，270(基物)實(shí)施例18室溫下，將4-叔丁基-2-[5-(2-羧基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.2g)，2-甲基苯磺酰胺(0.11g)，4-二甲基氨基吡啶(0.12g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯化物(0.19g)于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液攪拌1天。將生成的混合物傾入冰-水中，過濾收集生成的沉淀，并用水洗滌。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜提純，用氯仿和甲醇(40∶1)的混合物洗脫。合并含有目的化合物的餾分，并在減壓下濃縮，得到一油狀物。該油狀物用乙醇結(jié)晶，過濾后得到4-叔丁基-2-｛5-[2-(2-甲基苯磺酰氨基羰基)苯基甲氧基]苯并呋喃-2-基｝噻唑(0.28g)。
mp180-181℃IR(液體石蠟)1705，1610，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(9H，s)，2.61(3H，s)，5.17(2H，s)，6.99(1H，s)，6.96-7.02(1H，m)，7.30(1H，s)，7.54(1H，s)，7.14-7.56(8H，m)，7.72(1H，d，J＝7.4Hz)，8.20(1H，d，J＝7.8Hz)實(shí)施例19按照與實(shí)施例18相似的方法，制得下列化合物1)4-叔丁基-2-｛5-[3-(2-甲基苯磺酰氨基羰基)苯基甲氧基]苯并呋喃-2-基｝噻唑mp145-148℃IR(液體石蠟)1660，1610，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(9H，s)，2.54(3H，s)，5.16(2H，s)，7.08(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.31(1H，d，J＝2.6Hz)，7.44(1H，s)，7.46(1H，s)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)，7.13-7.62(5H，m)，7.83-7.91(2H，m)，8.02(1H，br s)MASS(m/z)560(M+)，4832)4-叔丁基-2-[5-｛2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)氨基甲?；讲⑦秽?2-基]噻唑mp260-280℃(dec.)IR(液體石蠟)3300，1600，1560，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.19(6H，s)，1.35(9H，s)，3.05(2H，s)，7.23(1H，dd，J＝2.0Hz和8.7Hz)，7.41(1H，s)，7.45(1H，s)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.53(1H，d，J＝8.7Hz)，10.28(1H，s)FAB-MASS(m/z)423((M-1)-)，3803)4-叔丁基-2-｛5-[2-(2-甲基苯磺酰氨基羰基)苯硫基甲基]苯并呋喃-2-基｝噻唑mp270-273℃IR(液體石蠟)1590，1560，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(9H，s)，2.56(3H，s)，4.14(2H，s)，7.01-7.35(6H，m)，7.41(1H，dd，J＝8.5Hz和1.6Hz)，7.47(1H，s)，7.49(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝1.6Hz)，7.85(1H，dd，J＝6.6Hz和1.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.7Hz和1.0Hz)FAB-MASS(m/z)615((M+K)+)，576(M+)4)4-叔丁基-2-｛5-[2-(2-甲基苯磺酰氨基羰基甲基)苯基甲氧基]苯并呋喃-2-基｝噻唑
mp112-114℃IR(液體石蠟)1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(9H，s)，2.45(3H，s)，3.52(2H，s)，5.13(2H，s)，7.03(1H，br d，J＝9.0Hz)，7.18-7.46(8H，m)，7.42(1H，br s)，7.47(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.9Hz)，7.84(1H，d，J＝7.5Hz)MASS(m/z)574(M+)實(shí)施例20在0℃下，向冷卻的4-叔丁基-2-(5-甲?；讲⑦秽?2-基)噻唑(0.713g)，N，N-二甲基-3-巰基丙酰胺(0.37g)和4-巰基丁酸甲酯(0.37g)于乙腈(15ml)中的混合物中滴加三氟化硼(1.38ml)醚合物。在冰箱內(nèi)貯存18小時后，將生成的混合物傾入冰-水中，用碳酸氫鈉水溶液將PH調(diào)至7，并用乙醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到含有3個化合物的混合物。該混合物經(jīng)硅膠柱色譜處理，依次用甲苯，甲苯和乙酸乙酯的混合物(20∶1至3∶1)和氯仿與甲醇的混合物(10∶1)進(jìn)行洗脫。將用甲苯洗脫的餾分在減壓下濃縮，得到油狀的4-叔丁基-2-｛5-[雙-(3-甲氧基羰基丙硫基)甲基]苯并呋喃-2-基｝噻唑(0.3g)。
IR(凈相)1740，1590，1500，1440cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，1.88(4H，q，J＝7.0Hz)，2.39(4H，t，J＝7.0Hz)，2.5-2.7(4H，m)，3.65(6H，s)，5.0(1H，s)，6.99(1H，s)，7.33(1H，s)，7.42-7.53(2H，m)，7.68(1H，br s)MASS(m/z)402，300，286，270將用甲苯和乙酸乙酯的混合物洗脫的餾分在減壓下濃縮，得到油狀的4-叔丁基-2-[5-｛[2-(二甲基氨基甲酰基)乙硫基](3-甲氧基羰基丙硫基)甲基｝苯并呋喃-2-基]噻唑(0.72g)。
IR(凈相)1740，1640，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，1.89(2H，q，J＝7.0Hz)，2.43(2H，t，J＝7.0Hz)，2.5-2.7(4H，m)，2.89(3H，s)，2.91(3H，s)，2.9-3.0(2H，m)，3.64(3H，s)，5.07(1H，s)，6.98(1H，s)，7.31(1H，s)，7.43-7.52(2H，m)，7.70(1H，br s)MASS(m/z)534(M+)，402，301，286，270將用氯仿和甲醇的混合物洗脫的餾分在減壓下濃縮，得到油狀的4-叔丁基-2-[5-｛雙-[2-(二甲基氨基甲?；伊蚧鵠甲基｝苯并呋喃-2-基]噻唑(0.37g)。
IR(凈相)1640，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，2.51(4H，t，J＝8.0Hz)，2.90(6H，s)，2.91(6H，s)，2.8-3.0(4H，m)，5.16(1H，s)，6.99(1H，s)，7.32(1H，s)，7.43-7.52(2H，m)，7.72(1H，br s)MASS(m/z)533(M+)，433，401，301，286，270實(shí)施例21向冷卻的4-叔丁基-2-(5-甲酰基苯并呋喃-2-基)噻唑(2.85g)的甲醇(28ml)混合物中分批加入硼氫化鈉(0.38g)，在同樣溫度下攪拌2小時后，將生成的溶液傾入冰-水中。過濾收集生成的沉淀，并用水洗滌，得到4-叔丁基-2-(5-羥基甲基苯并呋喃-2-基)噻唑(2.87g)。
mp143-144℃IR(液體石蠟)3450，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，1.72(1H，br s)，4.77(2H，s)，6.98(1H，s)，7.30(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝2.2Hz和8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝8.7Hz)，7.59(1H，d，J＝2.2Hz)實(shí)施例22將4-叔丁基-2-(5-羥基甲基苯并呋喃-2-基)噻唑(2.82g)和亞硫酰氯(1.4ml)于二氯甲烷(30ml)中的混合物在回流下攪拌1小時。冷卻后，用碳酸氫鈉水溶液將生成的混合物調(diào)至PH為7。分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到4-叔丁基-2-(5-氯代甲基苯并呋喃-2-基)噻唑晶體(2.93g)。
mp117-119℃IR(液體石蠟)1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，4.70(2H，s)，6.99(1H，s)，7.31(1H，d，J＝0.7Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.7Hz and 1.7Hz)，7.53(1H，d，J＝8.7Hz)，7.64(1H，d，J＝1.7Hz)MASS(m/z)305(M+)，290(基物)，270，254實(shí)施例23在-65至-57℃下，向冷卻的二異丙基氨化鋰｛(1.45mM的四氫呋喃和正己烷溶液)，3.7ml｝和2-甲基丙酸甲酯(0.6g)的懸浮液中加入無水的六甲基磷酰三胺(0.5ml)。隨后向混合物中分批加入4-叔丁基-2-(5-氯代甲基苯并呋喃-2-基)噻唑。在同樣溫度下攪拌30分鐘后，再向混合物中加入六甲基磷酰三胺(1.5ml)。逐漸將反應(yīng)混合物升溫至-10℃達(dá)1小時。將生成的混合物傾入冰-水中，并用乙醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到一漿狀物。該漿狀物經(jīng)硅膠柱色譜處理，用正己烷和乙酸乙酯(20∶1)的混合物洗脫。合并含有目的化合物的餾分，并在減壓下濃縮，得到4-叔丁基-2-[5-(2-甲基-2-甲氧基羰基丙基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.43g)。
mp42-43℃IR(液體石蠟)1730，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.21(6H，s)，1.41(9H，s)，2.95(2H，s)，3.66(3H，s)，6.96(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝1.8Hz and 8.7Hz)，7.28(1H，d，J＝0.8Hz)，7.34(1H，d，J＝1.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)MASS(m/z)371(M+)，312，270(基物)實(shí)施例24將5-甲氧基-2-苯并呋喃硫代甲酰胺(350.0g)和1-溴代頻哪酮(260.9ml)于2-丙醇(3.5l)中的溶液在回流下攪拌40分鐘。冷卻到13℃后，過濾收集生成的沉淀物，用二異丙基醚(500ml)洗滌并干燥，得到溴化氫的鹽(381.6g)。將該鹽加入到氫氧化鈉(41.4g)，冰-水(3.7l)和二氯甲烷(3.7l)的混合物中。攪拌10分鐘后，有機(jī)層用鹽水(3l)洗滌，硫酸鎂干燥，然后用活性炭(15g)處理，并在減壓下濃縮，得到4-叔丁基-2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑(389.3g)。
IR(液體石蠟)3150，1625，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，3.85(3H，s)，6.94(1H，dd，J＝2.6Hz和8.9Hz)，6.96(1H，s)，7.05(1H，d，J＝2.6Hz)，7.28(1H，d，J＝0.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.9Hz)實(shí)施例25室溫下，向5-｛2-[2-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑(0.1g)的甲醇(1ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.225ml)。將生成的溶液在減壓下濃縮，并在真空下干燥。用乙酸乙酯和二異丙醚的混合物將得到的剩余物結(jié)晶。過濾收集晶體，用乙酸乙酯和二異丙基醚(1∶1)的混合物洗滌，得到5-｛2-[2-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑三水合物的鈉鹽(0.11g)。
mp126-130℃(分解)IR(液體石蠟)3650，3180，1650，1630，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(9H，s)，4.10(2H，s)，5.37(2H，s)，7.11(1H，dd，J＝2.5和9.0Hz)，7.15-7.20(3H，m)，7.28(1H，d，J＝2.5Hz)，7.41-7.46(3H，m)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)元素分析C24H22N5NaO2S·3H2O計(jì)算值C 54.88，H 5.45，N 13.33實(shí)驗(yàn)值C 54.82，H 5.33，N 13.29
實(shí)施例26根據(jù)實(shí)施例4和24的相似方法，制得下個化合物2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)-4-異丙基噻唑mp209-211℃IR(液體石蠟)3140，1580，1212，790cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，3.11(1H，七重峰，J＝6.7Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.5Hz和8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝0.7Hz)，7.43(1H，d，J＝0.7Hz)，7.47(1H，d，J＝8.9Hz)，9.37(1H，s)MASS(m/z)259(M+)，244(基物)，160實(shí)施例27按照與實(shí)施例24相似的方法，制得下列化合物1)2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-4-甲基噻唑IR(液體石蠟)1615，1600，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)2.53(3H，s)，3.85(3H，s)，6.94(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝2.5Hz and 9.1Hz)，7.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.26(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.9Hz)MASS(m/z)245(M+，基物)，230，2022)2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)-4-(4-甲氧基)苯基噻唑mp218-219℃IR(液體石蠟)3100，1610，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.82(3H，s)，6.89(1H，dd，J＝2.5Hz和9.0Hz)，7.04(1H，d，J＝2.5Hz)，7.08(1H，s)，7.06(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，s)，7.52(1H，d，J＝9.0Hz)，7.98(2H，d，J＝9.0Hz)，8.11(1H，s)，9.41(1H，s)MASS(m/z)323(M+，基物)，308，280，1493)2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-4-三氟甲基噻唑mp119-120℃IR(液體石蠟)3150，1590，1530，1460cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.86(3H，s)，7.00(1H，dd，J＝2.5Hz和8.9Hz)，7.07(1H，d，J＝2.5Hz)，7.43(1H，d，J＝8.9Hz)，7.41(1H，s)，7.78(1H，s)MASS(m/z)299(M+，基物)，284，256，2284)2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-叔丁基噻唑mp130-131℃IR(液體石蠟)1600，1565，1535，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.39(9H，s)，3.87(3H，s)，6.88(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝2.5Hz和8.7Hz)，7.22(1H，d，J＝2.5Hz)，7.65(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.7Hz)MASS(m/z)303(M+)，288(基物)，2615)4-(金剛烷-1-基)-2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑mp172-173℃IR(液體石蠟)1620，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)1.78-1.81(6H，m)，2.05-2.10(9H，m)，3.85(3H，s)，6.92(1H，s)，6.94(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.05(1H，d，J＝2.6Hz)，7.28(1H，s)，7.43(1H，d，J＝9.0Hz)MASS(m/z)365(M+，基物)，308，2716)2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑mp107-108℃IR(液體石蠟)1625，1590，1540cm-1NMR(CDCl3，δ)1.89-1.92(4H，m)，2.85-2.88(4H，m)，3.85(3H，s)，6.94(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.05(1H，d，J＝2.6Hz)，7.21(1H，s)，7.42(1H，d，J＝9.0Hz)MASS(m/z)285(M+，基物)，257，1737)4-環(huán)丁基-2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑mp88-89℃IR(液體石蠟)1625，1590，1500，1480cm-1NMR(CDCl3，δ)1.92-2.44(6H，m)，3.75(1H，六重峰，J＝8.3Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，6.98(1H，s)，7.05(1H，d，J＝2.6Hz)，7.28(1H，d，J＝0.8Hz)，7.43(1H，d，J＝9.0Hz)MASS(m/z)285(M+)，257(基物)8)2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-4-(2-噻吩基)噻唑IR(液體石蠟)1610，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.82(3H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝3.6Hz和5.4Hz)，7.29(1H，d，J＝2.6Hz)，7.56(1H，d，J＝0.8Hz)，7.59-7.7(3H，m)，8.14(1H，s)MASS(m/z)313(M+)，298，270
9)2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-4-(2-吡啶基)噻唑mp125-130℃IR(液體石蠟)3100，1615，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.83(3H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.27(1H，d，J＝2.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝4.8Hz和7.8Hz)，7.60(1H，s)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，7.97(1H，dt，J＝1.6Hz和7.8Hz)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，8.44(1H，s)，8.67(1H，dd，J＝1.6Hz和4.8Hz)MASS(m/z)308(M+)，207，13510)2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)-4-新戊基噻唑mp194-196℃IR(液體石蠟)3130，1607，1580，1215，798cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.95(9H，s)，2.69(2H，s)，6.84(1H，dd，J＝8.8Hz和2.5Hz)，7.00(1H，d，J＝2.5Hz)，7.35-7.49(3H，m)，9.36(1H，s)MASS(m/z)287，231，16011)4-環(huán)丙基-2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)噻唑IR(液體石蠟)3140，1600，1580，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)0.94-1.01(4H，m)，2.10-2.19(1H，m)，6.87(1H，dd，J＝8.8Hz和2.6Hz)，6.88(1H，s)，7.02(1H，d，J＝2.6Hz)，7.03(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)MASS(m/z)257(M+)
12)2-叔丁基-4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑IR(液體石蠟)3140，1630，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)1.49(9H，s)，3.85(3H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.6Hz和0.6Hz)，7.12(1H，d，J＝0.6Hz)，7.38(1H，d，J＝8.9Hz)，7.51(1H，s)MASS(m/z)287(M+)，27213)4-(氯代甲基)-2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)噻唑mp188-190℃IR(液體石蠟)3080，1580，1208，808，710cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.91(2H，s)，6.85-6.90(1H，m)，7.02-7.03(1H，m)，7.46-7.51(2H，m)，7.91(1H，s)，9.42(1H，s)14)4-己基-2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)噻唑IR(液體石蠟)3150，2700，1610，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)0.89(3H，t，J＝6.4Hz)，1.20-1.60(6H，m)，1.76(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.7Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.8Hz和2.6Hz)，6.95(1H，s)，7.03(1H，d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)MASS(m/z)301(M+)，286，272，258，24415)2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)-4-戊基噻唑
IR(液體石蠟)3100，2700，1610，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)0.91(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30-1.42(4H，m)，1.68-1.81(2H，m)，2.87(2H，t，J＝7.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.8Hz和2.5Hz)，6.96(1H，s)，7.03(1H，d，J＝2.5Hz)，7.34(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.8Hz)MASS(m/z)287(M+)，272，258，244，231，16016)5-異丙基-2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻唑IR(凈相)1610，1580，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(6H，d，J＝6.8Hz)，3.27(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.85(3H，s)，6.95(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.6Hz和0.9Hz)，7.23(1H，d，J＝0.9Hz)，7.42(1H，d，J＝8.9Hz)，7.59(1H，s)MASS(m/z)272(M+)，258實(shí)施例28通過用實(shí)施例12的相似方法制備的化合物與氯化氫反應(yīng)制得下列化合物1)5-｛2-[2-[4-(金剛烷-1-基)噻唑-2-基]苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑氫氯化物mp115-122℃(分解)IR(液體石蠟)3400，2700，1740，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.75-1.80(6H，m)，1.98-2.2(6H，m)，2.07(3H，s)，4.42(2H，s)，5.24(2H，s)，6.98(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.23-7.36(5H，m)，7.41(1H，s)，7.44(1H，s)，7.52-7.56(1H，m)，7.62(1H，d，J＝9.0Hz)
2)5-｛2-[2-[4-(2-吡啶基)噻唑-2-基]苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑氫氯化物mp135-136℃(分解)IR(液體石蠟)3400，2700，2600，1720，1620，1600，1580，1535，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.44(2H，s)，5.27(2H，s)，6.06(1H)，7.05(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.25-7.40(4H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.65-7.71(3H，m)，8.29(1H，dt，J＝1.8Hz和7.8Hz)，8.41(1H，d，J＝7.8Hz)，8.76(1H，d，J＝5.1Hz)，8.80(1H，s)FAB-MASS(m/z)467((M+1)+)實(shí)施例29按照與制備例1相似的方法，制得下個化合物2-[5-(2-甲?；窖趸谆?苯并呋喃-2-基]-4-叔丁基噻唑IR(凈相)1690，1600，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(9H，s)，5.28(2H，s)，6.99(1H，s)，7.01-7.23(2H，m)，7.35(1H，d，J＝0.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.5Hz和1.7Hz)，7.55(1H，ddd，J＝8.5Hz，7.3Hz和1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝1.7Hz和0.8Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.7Hz和1.8Hz)，10.56(1H，s)MASS(m/z)391(M+)，270
實(shí)施例30按照與實(shí)施例21相似的方法，制得下個化合物4-叔丁基-2-[5-(2-羥基甲基)苯氧基甲基苯并呋喃-2-基]噻唑IR(液體石蠟)3300，1610，1590，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(9H，s)，4.77(2H，s)，5.20(2H，s)，6.96(1H，t，J＝6.6Hz)，6.99(1H，s)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23-7.35(2H，m)，7.35(1H，d，J＝0.7Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.5Hz和1.7Hz)，7.57(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.7Hz和0.7Hz)MASS(m/z)393(M+)，270實(shí)施例31將4-己基-2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.80g)，氰化鈉(0.16g)和碘化鉀(0.13g)于甲醇(10ml)中的混合物回流2小時。冷卻后，將混合物傾入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。得到的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和氯仿(1∶33)混合物洗脫。合并含有目的化合物的餾分，并在減壓下濃縮，得到油狀的4-己基-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.66g)。
IR(凈相)3110，2250，1610，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t，J＝6.5Hz)，1.35(6H，m)，1.77(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.7Hz)，3.90(2H，s)，5.12(2H，s)，6.96(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.6Hz和0.8Hz)，7.29(1H，d，J＝0.8Hz)，7.31-7.54(5H，m)Mass(m/z)156，129實(shí)施例32按照與實(shí)施例31相似的方法，制得下列化合物1)4-三氟甲基-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑mp113-115℃IR(液體石蠟)3150，2250，1610，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)3.90(2H，s)，5.13(2H，s)，7.08(1H，dd，J＝2.6Hz和8.9Hz)，7.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.3-7.5(6H，m)，7.80(1H，s)MASS(m/z)414(M+)，285，228，130(基物)2)4-叔丁基-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-基]噻唑IR(液體石蠟)3050，2240，1590，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(9H，s)，3.89(2H，s)，5.14(2H，s)，6.90(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝2.4Hz和8.7Hz)，7.33(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.7Hz)，7.15-7.55(4H，m)MASS(m/z)418(M+，基物)，391，288，260，245，130，105
3)4-(2-吡啶基)-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑mp125-130℃IR(液體石蠟)3130，2250，1615，1590，1570cm-1NMR(CDCl3，δ)3.91(2H，s)，5.13(2H，s)，7.05(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.20(1H，d，J＝2.6Hz)，7.24-7.30(1H，m)，7.40(1H，s)，7.39-7.55(5H，m)，7.82(1H，dt，J＝1.8Hz和7.6Hz)，8.18(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.0Hz)，8.64-8.66(1H，m)MASS(m/z)423(M+)，308，282，254，2234)4-新戊基-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑mp83-85℃IR(凈相)2250，1617，1590，1195，1015，795，745cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00(9H，s)，2.76(2H，s)，3.90(2H，s)，5.11(2H，s)，6.95(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.9Hz和2.5Hz)，7.16(1H，d，J＝2.5Hz)，7.22-7.55(6H，m)MASS(m/z)416，389，360，286，230，130(基物)5)4-叔丁基-2-[5-(2-氰基甲基苯基硫基甲基)苯并呋喃-2-基]噻唑IR(凈相)2260，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，3.69(2H，s)，4.15(2H，s)，6.98(1H，s)，7.15-7.47(8H，m)MASS(m/z)418(M+)，270
6)4-叔丁基-2-[5-(2-氰基甲基苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基]噻唑IR(凈相)3140，2250，1600，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，3.74(2H，s)，5.20(2H，s)，6.93-7.04(2H，m)，6.99(1H，s)，7.25-7.43(2H，m)，7.35(1H，d，J＝0.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.5Hz和1.7Hz)，7.57(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.7Hz和0.7Hz)MASS(m/z)402(M+)，2707)4-環(huán)丙基-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑IR(凈相)3100，2260，1610，1590，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93-1.06(4H，m)，2.08-2.22(1H，m)，3.90(2H，s)，5.11(2H，s)，6.89(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.11-7.59(5H，m)，7.16(1H，dd，J＝2.6Hz和0.8Hz)，7.29(1H，d，J＝0.8Hz)MASS(m/z)386(M+)，257，2568)4-叔丁基-2-(5-氰基甲基苯并呋喃-2-基)噻唑IR(液體石蠟)3140，2250，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，3.85(2H，s)，7.00(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.5Hz和1.9Hz)，7.32(1H，d，J＝0.9Hz)，7.54(1H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，dd，J＝1.9Hz和0.9Hz)MASS(m/z)296(M+)
9)4-叔丁基-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑IR(凈相)3140，2250，1610，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50(9H，s)，3.91(2H，s)，5.11(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.12-7.15(2H，m)，7.24-7.60(5H，m)，7.52(1H，s)MASS(m/z)402(M+)，375，27210)4-(N-乙?；?叔丁基氨基甲基)-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑IR(凈相)3100，2250，1650，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50(9H，s)，2.18(3H，s)，3.90(2H，s)，4.77(2H，s)，5.13(2H，s)，7.05(1H，dd，J＝9.0Hz和2.6Hz)，7.15-7.57(8H，m)MASS(m/z)473(M+)11)4-戊基-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑IR(凈相)3110，2250，1610，1580，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝7.0Hz)，1.33-1.46(4H，m)，1.78(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.7Hz)，3.90(2H，s)，5.12(2H，s)，6.96(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.6Hz和0.8Hz)，7.29(1H，d，J＝0.8Hz)，7.33-7.51(5H，m)MASS(m/z)416(M+)，401，387，373
實(shí)施例33在冰浴冷卻下，向4-叔丁基-2-[5-(2-羧基苯基硫基甲基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.65g)于四氫呋喃(10ml)中的混合物中加入氫化鋁鋰(0.12g)。室溫下攪拌5小時后，將生成的混合物傾入冰和稀鹽酸水溶液的混合物中，并用甲苯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和甲苯的混合物(1∶9)洗脫。合并含有目的化合物的餾分，并在減壓下濃縮，得到4-叔丁基-2-[5-(2-羥基甲基苯硫基甲基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.45g)。
IR(液體石蠟)3400，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(9H，s)，2.00(1H，br s)，4.17(2H，s)，4.64(2H，s)，6.97(1H，s)，7.18-7.28(3H，m)，7.24(1H，s)，7.34-7.38(3H，m)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)MASS(m/z)409，270實(shí)施例34在100℃下，向4-叔丁基-2-(5-氯代甲基苯并呋喃-2-基)噻唑(0.68g)，和硫代水楊酸(0.72g)于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中滴加碳酸鉀(0.78g)。攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻，傾入冰和稀鹽酸水溶液的混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液洗滌以除去硫代水楊酸，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，剩余物用乙酸乙酯結(jié)晶，過濾后得到4-叔丁基-2-[5-(2-羧基苯硫基甲基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.49g)。
mp205-207℃IR(液體石蠟)1680，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(9H，s)，4.33(2H，s)，7.21(1H，ddd，J＝7.4Hz，5.4Hz和2.9Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.48(1H，s)，7.48(1H，dd，J＝8.5Hz和1.5Hz)，7.52(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，d，J＝1.5Hz)，7.89(1H，d，J＝7.4Hz)，12.8-13.2(1H，m)MASS(m/z)423(M+)實(shí)施例35室溫下將4-叔丁基-2-[5-(2-羥基甲基苯硫基甲基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.42g)，亞硫酰氯(0.1g)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)于氯仿(5ml)中的混合物攪拌3小時。將生成的混合物傾入碳酸氫鈉水溶液中并用氯仿萃取。萃取物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到4-叔丁基-2-[5-(2-氯代甲基苯硫基甲基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.49g)。
IR(凈相)1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(9H，s)，4.20(2H，s)，4.68(2H，s)，6.97(1H，s)，7.20-7.28(3H，m)，7.25(1H，s)，7.32-7.41(3H，m)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)MASS(m/z)427(M+)，270實(shí)施例36按照與實(shí)施例35相似的方法，制得下個化合物
4-叔丁基-2-[5-(2-氯代甲基苯氧基甲基)苯并呋喃-2-基]噻唑IR(凈相)3140，1600，1590，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(9H，s)，4.72(2H，s)，5.23(2H，s)，6.96(1H，td，J＝7.7Hz和1.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.7Hz和1.0Hz)，7.00(1H，s)，7.30(1H，td，J＝7.7Hz和1.7Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.7Hz和1.7Hz)，7.43(1H，d，J＝0.7Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.5Hz和1.7Hz)，7.57(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝1.7Hz和0.7Hz)MASS(m/z)411(M+)，270實(shí)施例37向溴化2-乙氧羰基芐基三苯基鏻(605mg)和4-叔丁基-2-(5-甲?；讲⑦秽?2-基)噻唑(285mg)于乙腈(5.00ml)中的溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.317ml)。將所得溶液在回流下加熱10小時。減壓濃縮后，向剩余物中加入二異丙基醚。過濾除去生成的不溶性物質(zhì)。減壓下將濾液濃縮后，向剩余物中加入正庚烷。再一次過濾除去生成的不溶性物質(zhì)。將濾液濃縮后，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜處理，用正己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫。合并含有目的化合物的餾分，并在減壓下濃縮，得到4-叔丁基-2-[5-｛2-[2-乙氧羰基苯基)乙烯基｝苯并呋喃-2-基]噻唑(280mg)，是異構(gòu)體E和Z的混合物，是一粘性油狀物，其不需進(jìn)一步提純可用于下一步驟中。
IR(液體石蠟)1712，1498，1255，1233，1070cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.35-1.54(12H，m)，4.31-4.47(2H，m)，6.71-6.77(1H)，7.04-7.36(6H，m)，7.93-8.04(1H，m)MASS(m/z)431(M+)，358實(shí)施例38向4-叔丁基-2-[5-｛2-[2-乙氧羰基苯基)乙烯基｝苯并呋喃-2-基]噻唑(250mg)的甲醇(20.0ml)溶液中加入10%的鈀-碳催化劑(140mg)，使混合物氫化3小時(3.0-2.3atm)。過濾除去催化劑并用甲醇洗滌。減壓下將濾液蒸發(fā)得到4-叔丁基-2-[5-｛2-[2-乙氧羰基苯基)乙基｝苯并呋喃-2-基]噻唑(270mg)。
mp75-77℃IR(液體石蠟)1680，1270cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36-1.74(12H，m)，2.96-3.04(2H，m)，3.27-3.35(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，6.97(1H，s)MASS(m/z)433(M+)，388實(shí)施例39向4-叔丁基-2-[5-｛2-(2-乙氧羰基苯基)乙基｝苯并呋喃-2-基]噻唑(170mg)的甲醇(5ml)溶液中，加入1N的氫氧化鈉水溶液(1.58ml)。將生成的混合物在回流下加熱9小時。冷卻后，加入1N鹽酸。過濾收集生成的沉淀物，水洗后得到4-叔丁基2-[5-｛2-(2-羧基苯基)乙基｝苯并呋喃-2-基]噻唑(86.3mg)。
mp147-148℃IR(液體石蠟)1685，1295，1267cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(9H，s)，2.93(2H，m)，3.26(2H，m)，7.27-7.35(3H，m)，7.42-7.63(5H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)MASS(m/z)405(M+)，270實(shí)施例40將DL-α-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)羰基氨基-ε-己內(nèi)酰胺(0.2g)和五硫化二磷(0.2g)于吡啶(2ml)中的混合物在回流下攪拌6.5小時。冷卻后，將生成的混合物傾入冰-水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物晶體，過濾將其收集，用乙醇洗滌，得到2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-4，5，6，7-四氫-8H-噻唑并[5，4-b]吖庚因(0.09g)。
mp121-125℃IR(液體石蠟)3250，1620，1590，1520，1480cm-1NMR(CDCl3，δ)1.69-1.74(2H，m)，1.79-1.84(2H，m)，2.95-3.00(2H，m)，3.11-3.16(2H，m)，3.9-4.1(1H，br)，3.84(3H，s)，6.89(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.01(1H，d，J＝2.6Hz)，7.05(1H，s)，7.38(1H，d，J＝9.0Hz)MASS(m/z)300(M+)，225，160，128
實(shí)施例41在低于10℃下，向冷卻的2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-4，5，6，7-四氫-8H-噻唑并[5，4-b]吖庚因(1.3g)和吡啶(0.65ml)于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中滴加乙酰氯(0.41g)的二氯甲烷(2ml)溶液。攪拌2小時后，將生成的混合物傾入鹽水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到一漿狀物，用乙醇將其結(jié)晶，并過濾收集，得到8-乙?；?2-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-4，5，6，7-四氫-8H-噻唑并[5，4-b]吖庚因(1.07g)。
mp147-149℃IR(液體石蠟)1660，1620，1590，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.64-2.0(4H，m)，2.08(s)和2.29(s)(3H)，2.89-2.97(2H，m)，3.6-3.7(m)和3.85-3.88(m)(2H)，3.81(3H，s)，6.97(dd)和7.01(dd)(1H，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.19(d)和7.23(d)(1H，J＝2.6Hz)，7.36(s)和7.46(s)(1H)，7.55(d)和7.59(d)(1H，J＝2.6Hz)MASS(m/z)342，300，191實(shí)施例42將5-｛2-[2-(8-乙?；?4，5，6，7-四氫-8H-噻唑并[5，4-b]吖庚因-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基｝-1H-四唑(65mg)和2N氫氧化鈉水溶液(0.65ml)于乙醇(6ml)中的混合物在回流下攪拌4小時。冷卻后，在減壓下濃縮生成的混合物得到剩余物，將水加入剩余物中，并用稀鹽酸水溶液將PH調(diào)至3。過濾收集生成的沉淀物，并用水洗滌，得到5-｛2-[2-(4，5，6，7-四氫-8H-噻唑并[5，4-b]吖庚因-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基甲基]-1H-四唑(35mg)。
mp110-118℃IR(液體石蠟)3300，1610，1545cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.61-1.71(4H，m)，2.8-2.9(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，4.40(2H，s)，5.22(2H，s)，6.50(1H，s)，6.89(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.10(1H，s)，7.22-7.52(6H，m)FAB-MASS(m/z)459(M+)，309，286實(shí)施例43在0℃下，用10分鐘將甲基鎂化溴的四氫呋喃溶液(1N，15ml)加入到丙二酸二乙酯(7.33g)中。室溫下將混合物攪拌2小時。向混合物中加入4-叔丁基-2-(5-氯代甲基苯并呋喃-2-基)噻唑(3.50g)，并在45℃下攪拌23小時。減壓下將生成的混合物濃縮，并加入到4N氯化氫的乙酸乙酯溶液中。過濾收集生成的沉淀物，用正己烷和二異丙基醚洗滌，得到鹽。將該鹽加入到碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到4-叔丁基-2-[5-(2，2-二乙氧羰基乙基)苯并呋喃-2-基]噻唑(5.80g)。
IR(凈相)3140，1740，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.20(6H，t，J＝7.1Hz)，1.41(9H，s)，3.31(2H，d，J＝7.8Hz)，3.68(1H，t，J＝7.8Hz)，4.16(4H，q，J＝7.1Hz)，6.97(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.6Hz和1.7Hz)，7.27(1H，s)，7.44(1H，d，J＝1.7Hz)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)MASS(m/z)429(M+)實(shí)施例44按照與實(shí)施例43相似的方法，制得下個化合物4-叔丁基-2-[5-｛2-(2，2-二乙氧羰基乙基)苯基甲氧基｝苯并呋喃-2-基]噻唑IR(凈相)3140，3100，1730，1610，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.17(6H，t，J＝7.1Hz)，1.41(9H，s)，3.35(2H，d，J＝7.6Hz)，3.83(1H，t，J＝7.6Hz)，4.13(4H，q，J＝7.1Hz)，5.14(2H，s)，6.97(1H，s)，7.02(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.23-7.28(4H，m)，7.42-7.46(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.9Hz)MASS(m/z)535(M+)，273，263，258實(shí)施例45將4-叔丁基-2-[5-｛2-(2，2-二羧基乙基)苯基甲氧基｝苯并呋喃-2-基]噻唑(1.30g)于二甲苯(20ml)中的混合物攪拌回流7小時。冷卻后，混合物經(jīng)硅膠(45g)柱色譜處理，用甲醇和氯仿的混合物洗脫。合并含有目的化合物的餾分，并在減壓下濃縮，剩余物用乙醚和石油醚的混合物重結(jié)晶，得到4-叔丁基-2-[5-｛2-(2-羧基乙基)苯基甲氧基｝苯并呋喃-2-基]噻唑(0.86g)。
mp134-137℃IR(液體石蠟)2650，1700，1660，1620，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)1.40(9H，s)，2.75(2H，t，J＝7.6Hz)，3.06(1H，t，J＝7.6Hz)，5.10(2H，s)，6.96(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝9.0Hz和2.5Hz)，7.15(1H，d，J＝2.5Hz)，7.20-7.36(4H，m)，7.40-7.46(1H，m)，7.43(1H，d，J＝9.0Hz)MASS(m/z)435(M+)，273，258實(shí)施例46將4-叔丁基-2-(5-甲?；讲⑦秽?2-基)噻唑(4.46g)，鹽酸胲(3.96g)和無水乙酸鈉(5.0g)于乙酸(40ml)中混合物在室溫下攪拌3小時。接著將乙酸酐(13ml)加入到混合物中。在相同溫度下攪拌30分鐘后，在120℃下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。冷卻后，將混合物傾入水中，并過濾收集。沉淀物用水洗滌并在室溫下晾干。粗產(chǎn)物用石油醚洗滌，得到4-叔丁基-2-(5-氰基苯并呋喃-2-基)噻唑(4.44g)。
IR(液體石蠟)3140，3100，2240，1610，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.42(9H，s)，7.06(1H，s)，7.39(1H，s)，7.62(1H，d，J＝1.2Hz)，7.62(1H，d，J＝2.2Hz)，7.97(1H，dd，J＝2.2Hz和1.2Hz)MASS(m/z)282(M+)，267實(shí)施例47將4-叔丁基-2-[5-(2，2-二乙氧羰基乙基)苯并呋喃-2-基]噻唑(3.99g)和濃鹽酸(20ml)的混合物在回流下攪拌6小時。冷卻后，用乙酸乙酯萃取生成的混合物。使萃取物靜置直到不再有沉淀分離出來。過濾收集沉淀物，并用乙酸乙酯洗滌，得到4-叔丁基-2-[5-(2，2-二羧基乙基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.96g)。
mp＞320℃IR(液體石蠟)3450，3140，2700，1690，1580，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.35(9H，s)，3.01(1H，t，J＝4.9Hz)，3.25(2H，d，J＝4.9Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.5Hz和1.8Hz)，7.45(1H，s)，7.44-7.48(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)MASS(m/z)372(M+-1)，369，354，329，314，254將濾液在減壓下濃縮，部分溶于乙醚中，然后過濾。向?yàn)V液中加入石油醚，過濾收集生成的沉淀物，并用石油醚洗滌，得到4-叔丁基2-[5-(2-羧基乙基)苯并呋喃-2-基]噻唑(1.11g)。
mp157-160℃IR(液體石蠟)2700，1710，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，6.97(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.5Hz和1.8Hz)，7.28(1H，s)，7.44(1H，d，J＝1.8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)MASS(m/z)329(M+)，314，254實(shí)施例48在100℃下，將4-叔丁基-2-[5-(2-氯代甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑(1.56g)，碘化鈉(0.50g)和碳酸鈉(0.83g)于二甲亞砜(15ml)中的混合物攪拌10小時。冷卻后，將生成的混合物傾入冰-水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和甲苯的混合物(1∶20)洗脫。合并含有目的化合物的餾分，并在減壓下濃縮，得到4-叔丁基-2-[5-(2-甲?；交籽趸?苯并呋喃-2-基]噻唑(0.75g)。
IR(液體石蠟)1700，1620，1600，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，5.56(2H，s)，6.97(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.17(1H，br d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，br s)，7.46(1H，d，J＝8.9Hz)，7.54(1H，t，J＝7.5Hz)，7.66(1H，td，J＝7.5Hz和1.5Hz)，7.84(1H，d，J＝7.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.5Hz和1.5Hz)，10.23(1H，s)MASS(m/z)391(M+)，273，258實(shí)施例49將4-叔丁基-2-[5-(2-甲?；交籽趸?苯并呋喃-2-基]噻唑(0.61g)，甲基亞硫酰基甲基甲硫(methyl methylsulfinylmethyl sulfide)(0.46g)和三通B(相轉(zhuǎn)移劑)(0.7g)于四氫呋喃(3ml)中的混合物在回流下攪拌5小時。冷卻后，將生成的混合物傾入冰-水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用稀鹽酸水溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮得一漿狀物。該物經(jīng)硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和氯仿的混合物(1∶5)洗脫。合并含有目的化合物餾分，并在減壓下濃縮，得到漿狀的4-叔丁基-2-[5-｛2-(2-甲基亞硫?；?2-甲硫基乙烯基)苯基甲氧基｝苯并呋喃-2-基]噻唑(0.25g)。
IR(凈相)3100，1610，1590，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(9H，s)，2.39(3H，s)，2.73(3H，s)，5.11(1H，d，J＝16.6Hz)，5.16(1H，d，J＝16.6Hz)，6.97(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝8.9Hz和2.6Hz)，7.13(1H，br d，J＝2.5Hz)，7.25-7.45(4H，m)，7.58(1H，m)，7.77(1H，dd，J＝5.5Hz和3.6Hz)，7.92(1H，s)MASS(m/z)497(M+)，434，273，258實(shí)施例50在90℃下，將4-叔丁基-2-[5-｛2-(2-甲基亞硫酰基-2-甲硫基乙烯基)苯基甲氧基｝苯并呋喃-2-基]噻唑(0.25g)和35%的鹽酸水溶液(1ml)于1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中的混合物攪拌3小時。冷卻后，將生成的混合物在減壓下濃縮，并傾入到水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得一漿狀物。該物經(jīng)硅膠柱色譜處理，用甲醇和氯仿的混合物洗脫。合并含有目的化合物的餾分，并在減壓下濃縮，得到4-叔丁基-2-[5-(2-羧基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑(0.10g)。
制得的化合物與氯化氫反應(yīng)得到相應(yīng)的鹽。該化合物的光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例51中制得的化合物的數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例51在110-120℃下，將4-叔丁基-2-[5-(2-氰基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基噻唑(0.5g)和40%氫氧化鉀水溶液(10ml)于二甘醇-甲基醚(10ml)中的混合物加熱1.5小時。冷卻后，將生成的溶液傾入冰-水中，用稀鹽酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到粗制剩余物。該剩余物經(jīng)硅膠柱色譜處理，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1)洗脫。合并含有目的化合物的餾分并濃縮，得一油狀物。將該油狀物溶于碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯洗滌。將乙酸乙酯層在減壓下濃縮，得一油狀物，將其溶于氫氧化鈉水溶液中，并用稀鹽酸水溶液調(diào)PH至1。過濾收集生成的沉淀并用水洗滌，得到4-叔丁基-2-[5-(2-羧基甲基苯基甲氧基)苯并呋喃-2-基]噻唑氫氯化物(5.00g)。
IR(液體石蠟)3400-3200，3100，2600，1720，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(9H，s)，3.2-3.4(2H，m)，3.73(2H，s)，5.16(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝2.6Hz和9.0Hz)，7.32(1H，s)，7.43(1H，s)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)，7.3-7.6(5H，m)MASS(m/z)421(M+-HCl)，273，258(基物)，231實(shí)施例52室溫下，將4-氯代甲基-2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)噻唑(1.38g)，碘化鉀(0.58g)和叔丁基胺(6ml)于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的混合物攪拌過夜，然后傾入鹽水中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和鹽水洗滌。所得溶液用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。用乙酸乙酯洗滌生成的沉淀物，得到4-(叔丁基氨基甲基)-2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)噻唑(1.18g)。
IR(液體石蠟)3140，1640，1570，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.33(9H，s)，3.95(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝8.8Hz和2.5Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.5Hz和0.8Hz)，6.91(1H，d，J＝0.8Hz)，7.14(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)MASS(m/z)302(M+)實(shí)施例53將4-(叔丁基氨基甲基)-2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)噻唑(0.82g)和乙酸酐(0.75g)于乙酸乙酯(10ml)中的混合物在回流下攪拌4小時。冷卻后，在減壓下濃縮生成的混合物。室溫下，將生成的混合物于甲醇(3ml)和濃氨水(1ml)中的溶液攪拌2小時，然后傾入鹽水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮，得到4-(N-乙酰基-叔丁基氨基甲基)-2-(5-羥基苯并呋喃-2-基)噻唑(0.93g)。
IR(液體石蠟)3250，1590，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.40(9H，s)，2.11(3H，s)，4.71(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝8.9Hz和2.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.5Hz和0.7Hz)，7.39(1H，d，J＝0.7Hz)，7.48(1H，d，J＝8.9Hz)，7.61(1H，s)，9.39(1H，s)
權(quán)利要求
1.通式化合物及其藥物上可接受的鹽
其中R1是可選擇性地由鹵素、低級烷基氨基或低級烷基(酰)氨基取代的低級烷基；環(huán)(低級)烷基；三環(huán)烷基；選擇性地由低級烷氧基取代的芳基；或雜環(huán)基；R2是氫或鹵素，或R1及R2與相鄰原子結(jié)合一起形成環(huán)鏈烯烴環(huán)或選擇性地由?；〈暮s環(huán)基，R3是氫，鹵素，羥基，低級烷基或低級烷氧基，R4是氫；?；磺杌?；選擇性地由羥(低級)烷基，鹵(低級)烷基，氰(低級)烷基，雜環(huán)(低級)烷基或酰基取代的芳基，或者是取代基取代的低級烷基，這些取代基選自鹵素，氰基，羥基、低級烷基磺?；酰蓟酋；?，?；?，酰基(低級)烷硫基及選擇性地由鹵(低級)烷基，氰基(低級)烷基，雜環(huán)(低級)烷基，氰基，?；?，酰基(低級)烷基，雜環(huán)基或(低級烷基亞磺?；?(低級烷硫基)低級鏈烯基取代的芳基；A是低級亞烷基，低級亞鏈烯基或單鍵，X是單鍵，O或S，及Y是O或S，假如A是低級亞烷基或低級亞鏈烯基，或者當(dāng)R1為低級烷基或芳基及R2是氫時，X為O或S。
2.按權(quán)利要求1所述化合物，其中R1是低級烷基或芳基，R2是氫，R4是氫;?；?或可被取代基取代的低級烷基，這些取代基選自鹵素，羥基，低級烷基磺?；?，芳基磺?；?，酰基，?；?低級)烷硫基及選擇性地由鹵(低級)烷基，氰(低級)烷基，雜環(huán)(低級)烷基，氰基，酰基，酰基(低級)烷基或雜環(huán)基取代的芳基，A是單鍵X是單鍵或O，及Y是O。
3.按權(quán)利要求2所述化合物，其中R4是氫;?；?或可被取代基取代的低級烷基，這些取代基選自鹵素，羥基，低級烷基磺?；酰蓟酋；?，?；?，?；?低級)烷硫基及選擇性地由鹵(低級)烷基，氰(低級)烷基，雜環(huán)(低級)烷基，氰基、酰基或雜環(huán)基取代的芳基。
4.按權(quán)利要求2所述化合物，其中R4是由四唑基(低級)烷基，?；?低級)烷基或四唑基取代的芳基所取代的低級烷基，及X是O
5.按權(quán)利要求4化合物，化合物為5-｛2-[2-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧甲基]苯基甲基｝-1H-四唑，它的三水合物或其鈉鹽。
6.制備通式化合物及其藥物上可接受的鹽的方法
其中R1是可選擇性地由鹵素、低級烷基氨基或低級烷(酰)氨基取代的低級烷基;環(huán)(低級)烷基;三環(huán)烷基;選擇性地由低級烷氧基取代的芳基;或雜環(huán)基;R2是氫或鹵素，或R1及R2與相鄰原子結(jié)合一起形成環(huán)鏈烯烴環(huán)或選擇性地由?；〈暮s環(huán)，R3是氫、鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基，R4是氫;?；?氰基;選擇性地由羥(低級)烷基，鹵(低級)烷基，氰(低級)烷基，雜環(huán)(低級)烷基或?；〈姆蓟?，或?yàn)榭捎扇〈〈牡图壨榛@些取代基選自鹵素，氰基，羥基，低級烷基磺酰基氧，芳基磺酰基氧，酰基，酰基(低級)烷硫基及選擇性地由鹵(低級)烷基，氰基(低級)烷基，雜環(huán)(低級)烷基，氰基，?；?，?；?低級)烷基，雜環(huán)基或(低級烷基亞磺酰基)(低級烷硫基)低級鏈烯烴取代的芳基;A是低級亞烷基，低級亞鏈烯基或單鍵，X是單鍵，O或S，及Y是O或S，假如A是低級亞烷基或低級亞鏈烯基，或者當(dāng)R1為低級烷基或芳基及R2是氫時，X為O或S，該方法包括1)使通式化合物(Ⅱ)或它的鹽發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，生成
通式(Ⅰ)化合物或它的鹽，
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4，A，X和Y的定義如前所述，或2)使通式化合物(Ⅰa)或它的鹽發(fā)生脫烷基化反應(yīng)，
生成通式(Ⅰb)化合物或它的鹽，
在上面的通式中，R1，R2，R3，A及Y的定義如前所述，R4a是可被取代基取代的低級烷基，這些取代基選自鹵素、羥基、低級烷基磺酰基氧、芳基磺?；?、酰基、酰基(低級)烷硫基，及選擇性地由鹵(低級)烷基、氰(低級)烷基、雜環(huán)(低級)烷基、氰基、?；Ⅴ；?低級)烷基、雜環(huán)基或(低級烷基亞磺酰基)(低級烷硫基)低級鏈烯基取代的芳基，及Xa是O或S，或3)使通式(Ⅰb)化合物或它的鹽與具有通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，
R4a-Z1(Ⅲ)生成通式(Ⅰa)化合物或它的鹽，
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4a，A，X及Y各自的定義如前，及Z1是酸殘留基，或者4)使通式化合物(Ⅰc)或它的鹽與氰化物反應(yīng)
生成通式化合物(Ⅰd)或它的鹽
在上面的通式中，R1，R2，R3，A，X及Y各自的定義如前，R4b是由鹵(低級)烷基取代的芳基，或者由鹵素取代的低級烷基或由鹵素或鹵(低級)烷基取代的芳基，和R4c是氰基(低級)烷基取代的芳基，或由氰基取代的低級烷基或由氰基或氰基(低級)烷基取代的芳基，或5)使通式化合物(Ⅰe)或它的鹽與疊氮化物反應(yīng)，
生成通式化合物(Ⅰf)或它的鹽，
在上面的通式中，R1，R2，R3，A，X及Y各自定義如前R4d是由氰基(低級)烷基取代的芳基，或者是由氰基或氰基(低級)烷基取代的芳基所取的低級烷基，及R4e是由四唑基(低級)烷基取代的芳基，或由四唑基或四唑(低級)烷基取代的芳基取代的低級烷基，或6)使通式化合物(Ⅰg)或它的鹽發(fā)生脫酯化反應(yīng)，
生成通式化合物(Ⅰh)或它的鹽
在上面通式中，R1，R2，R3，A，X及Y各自的定義如前，R4f是由酯化羧基，酯化羧基(低級)烷硫基及低級烷基氨基甲?；?低級)烷硫基、酯化羧基(低級)烷硫基取代的低級烷基或由酯化羧基或酯化羧基(低級)烷基取代的芳基，及R4g是由羧基、羧基(低級)烷硫基和低級烷基氨基甲?；?低級)烷硫基，羧基(低級)烷硫基取代的低級烷基或由羧基或羧基(低級)烷基取代的芳基，或7)使通式化合物(Ⅰi)或在其羧基上的可反應(yīng)衍生物或它的鹽，與胺反應(yīng)，
生成通式化合物(Ⅰj)或它的鹽
在上面的通式中，R1，R2，R3，A，X及Y的定義各自如前R4h是由羧基取代的低級烷基或由羧基或羧基(低級)烷基取代的芳基，及R4i是由可取代的低級烷基，芳基磺?；螂s環(huán)基的氨基甲?；〈牡图壨榛蛴砂被柞；虬被柞；?低級)烷基取代的芳基，每個氨基甲?；伎捎傻图壨榛蓟酋；螂s環(huán)基取代，或8)使通式化合物(Ⅰk)或它的鹽與?；?低級)烷硫醇反應(yīng)，
生成通式化合物(Ⅰl)或它的鹽
在上面通式中，R1，R2，R3，A，X及Y各自的定義如前，R4j是甲?；蚣柞；〈牡图壨榛?，及R4k是由雙酰基(低級)烷硫基取代的低級烷基，或9)使通式化合物(Ⅰm)或它的鹽與一還原劑反應(yīng)
生成通式化合物(Ⅰn)或它的鹽，
在上面的通式中，R1，R2，R3，A，X及Y各自的定義如前，R4l是低級鏈烷酰基;由羧基，酯化羧基或低級鏈烷酰基取代的低級烷基;或由羧基，酯化羧基或低級鏈烷?；〈姆蓟?及R4m是由羥基取代的低級烷基，或由羥基(低級)烷基取代的芳基，或10)使通式化合物(Ⅰn)或它的鹽與鹵化劑或磺?；瘎┓磻?yīng)
生成通式化合物(Ⅰo)或它的鹽
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4m，A，X及Y各自的定義如前，及R4n是由鹵素、低級烷基磺酰基氧或低級芳基磺?；跞〈牡图壨榛?，或由鹵(低級)烷基取代的芳基，或11)使通式化合物(Ⅰo)或它的鹽與酯化羧基取代的低級烷基及堿的混合物反應(yīng)
產(chǎn)生通式化合物(Ⅰp)或它的鹽，
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4n，A，X及Y各自的定義如前，及R4o是由酯化羧基取代的低級烷基，或由酯化羧基(低級)烷基取代的芳基，或12)使通式化合物(Ⅳ)或它的鹽，與通式化合物(Ⅴa)或它的鹽反應(yīng)，
生成通式化合物(Ⅰq)或它的鹽，
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4，A，X及Y各自的定義如上，及Z2是酸殘留基，或13)使通式化合物(Ⅳ)或它的鹽與通式化合物(Ⅴb)或它的鹽反應(yīng)
生成通式化合物(Ⅰr)或它的鹽
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4，A，X及Y各自的定義如上，及Z3是酸殘留基，或14)使通式化合物(Ⅵa)或它的鹽與通式化合物(Ⅶa)或它的鹽反應(yīng)
生成通式化合物(Ⅰs)或它的鹽，
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4，A，X及Y各自的定義如上，Z4是酸殘留基，或15)使通式化合物(Ⅵb)或它的鹽與通式化合物(Ⅶb)反應(yīng)
生成通式化合物(Ⅰt)或它的鹽
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4，A，X及Y各自的定義如前，Z5為酸殘留基，或16)使通式化合物(Ⅷa)或它的鹽與通式化合物(Ⅶa)或它的鹽反應(yīng)
生成通式化合物(Ⅰu)或它的鹽，
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4，A，X及Y各自定義如前Z6是酸殘留基，或17)使通式化合物(Ⅷb)或它的鹽與通式化合物(Ⅶb)反應(yīng)
生成通式化合物(Ⅰv)或它的鹽
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4，A，X及Y各自定義如前Z7是酸殘留基，或18)使通式化合物(Ⅰw)或它的鹽與通式化合物(Ⅸ)或它的鹽反應(yīng)，
H-Xa-R4p(Ⅸ)生成通式化合物(Ⅰx)或它的鹽
在上面的通式中，R1，R2，R3，Xa及Y各自的定義如前，Aa是低級亞烷基，Z8是酸殘留基，及R4p是選擇性地由酰基取代的芳基，或19)使通式化合物(Ⅰy)或它的鹽與通式化合物(Ⅹ)反應(yīng)
B-CH2-R4q(Ⅹ)生成通式化合物(Ⅰz)或它的鹽，
在上面的通式中，R1，R2，R3，A及Y各自的定義如前，R4q是選擇性地由酯化羧基取代的芳基，及B是羧基、酯化羧基、二酯化膦?；蛉〈l鹽，或20)使通式化合物(Ⅰz)或它的鹽發(fā)生催化還原反應(yīng)，
生成通式化合物(Ⅰ-1)或它的鹽
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4q，A及Y的定義各自如前，或21)使通式化合物(Ⅺ)或它的鹽，在硫化劑存在的條件下，發(fā)生環(huán)化反應(yīng)
生成通式化合物(Ⅰq)或它的鹽
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4，A，X及Y各自的定義如前，或22)使通式化合物(Ⅰ-2)或它的鹽與一?；瘎┓磻?yīng)
生成通式化合物(Ⅰ-3)或它的鹽
在上面的通式中，R3，R4，A，X及Y各自的定義如前R1a與R2a與相鄰原子結(jié)合形成含氮原子的雜環(huán)基，R1b與R2b與相鄰原子結(jié)合形成含氮原子的雜環(huán)基，該氮原子由?；〈?，或23)使通式化合物(Ⅰ-4)或它的鹽與一?；瘎┓磻?yīng)，
生成通式化合物(Ⅰ-5)或它的鹽
在上面的通式中，R2，R3，R4，A，X及Y各自定義如前，R1c是由單(低級烷基)氨基取代的低級烷基，R1d是由低級烷基(?；?氨基取代的低級烷基，或24)使通式化合物(Ⅰ-3)或它的鹽脫酰化
生成通式化合物(Ⅰ-2)或它的鹽
在上面的通式中，R1a，R1b，R2a，R2b，R3，R4，A，X及Y各自定義如前，或25)使通式化合物(Ⅰy)或它的鹽與羥胺反應(yīng)，接著使所得產(chǎn)物與一脫水劑反應(yīng)，
生成通式化合物(Ⅰ-6)或它的鹽，
在上面的通式中，R1，R2，R3，A及Y各自定義如前，或26)使通式化合物(Ⅰ-7)或它的鹽與一氧化劑反應(yīng)，
生成通式化合物(Ⅰ-8)或它的鹽
在上面的通式中，R1，R2，R3，A，X及Y的定義各自如前，及R4r是由鹵甲基取代的芳基，及R4s是由甲酰基取代的芳基，或27)使通式化合物(Ⅰ-8)或它的鹽與(低級烷基亞磺?；?(低級烷硫)甲基反應(yīng)，
生成通式化合物(Ⅰ-9)或它的鹽
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4s，A，X及Y各自定義如前，及R4t是由2-(低級烷基亞磺?；?-2-(低級烷硫基)乙烯基取代的芳基，或28)使通式化合物(Ⅰ-9)或它的鹽與酸反應(yīng)，
生成通式化合物(Ⅰ-10)或它的鹽
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4t，A，X及Y各自定義如前，及R4u是由羧甲基取代的芳基，或29)使通式化合物(Ⅰd)或它的鹽水解，
生成通式化合物(Ⅰ-11)或它的鹽
在上面的通式中，R1，R2，R3，R4c，A，X及Y各自的定義如前，及R4v是由羧基(低級)烷基取代的芳基，或由羧基取代的低級烷基、或由羧基或羧基(低級)烷基取代的芳基，或30)使通式化合物(Ⅰ-12)或它的鹽與低級烷胺反應(yīng)，
生成通式化合物(Ⅰ-13)或它的鹽
在上面的通式中，R2，R3，R4，A，X及Y各自定義如前，R1e是由鹵素取代的低級烷基，及R1f是由低級烷基氨基取代的低級烷基。
7.含有權(quán)利要求1所述化合物作為活性組份，與一藥物上可接受的、實(shí)質(zhì)上無毒性的載體或賦形劑結(jié)合的藥物組合物。
8.用作藥物的權(quán)利要求1的化合物。
9.一種治療上醫(yī)治和/或預(yù)防過敏或發(fā)炎的方法該方法包括給人或動物服用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求1所述化合物用途，用于生產(chǎn)治療上醫(yī)治和/或預(yù)防人或動物過敏或發(fā)炎的藥物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于新的通式(I)的噻唑基苯并呋喃衍生物及其藥物上可接受的鹽。更具體地說，它是關(guān)于具有白三烯及過敏性慢性反應(yīng)物質(zhì)(下文SRS-A)拮抗劑或抑制劑，關(guān)于其制備方法，關(guān)于含有該衍生物的藥物組合物，及采用同樣衍生物預(yù)防和/或治療人或動物過敏或炎癥的治療方法。其中R
文檔編號A61K31/425GK1070910SQ9211087
公開日1993年4月14日 申請日期1992年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1991年8月16日
發(fā)明者松尾昌昭, 奧村和央, 重永信次, 松田博 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社