專利名稱：含藻酸鈉和碳酸氫鉀的含水液體藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備藻酸鈉可傾倒液體組合物，特別涉及制備組合物用來治療回流食管炎、胃炎、消化不良或消化道潰瘍，或用作緩釋組合物。
當少量胃液、食物和/或膽酸進入食管的底段食管并導致伴有痛感的食管發(fā)炎時就引發(fā)了回流食管炎，其明顯癥狀為胃灼熱。
解決回流食管炎問題的方法之一是服用一種藥物制劑，它與胃酸接觸生成一種充了碳酸氣的凝膠狀泡沫或漂浮于胃內容物上的筏狀物。當發(fā)生回流時，該筏狀物先于胃內容物到達食管，從而保護粘膜不再受刺激。這種類型的已知藥物制劑包括，含藻酸、碳酸氫鈉和抗酸物質的粉末或片劑形式的固體制劑，或含藻酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸鈣的液體制劑，它以GAVISCON(TMReckitt&Colman Products Ltd.)的名稱在市場銷售。在我們英國專利1524740中描述了這種液體制劑。
GB 1524740說明碳酸氫鈉用作起泡劑，當它與胃酸接觸時可釋放二氧化碳，并且大部分類似的液體產(chǎn)品也使用這種鈉鹽。通常選擇碳酸氫鈉這種鹽有許多原因，包括它的味覺特征、溶解性和它的一般藥物可接受性。其它的碳酸氫鹽，例如碳酸氫鉀，在過去都避免使用，原因在于它的味覺特征差(有成味)和劑量高時有潛在的心臟問題。
上述類型的藻酸鹽產(chǎn)品現(xiàn)存一個問題是其必服藥劑的體積(達20ml每日四次)。這導致了產(chǎn)品體積過大，攜帶不便，在藥房、倉庫中占用了很大空間。
因此本發(fā)明的目的之一是提供一種更濃的產(chǎn)品，從而降低相對藥劑體積。
一方面，我們發(fā)現(xiàn)僅僅使傳統(tǒng)的藻酸鈉組合物中的所有成份的濃度翻倍，會導致組合物過稠而不能從瓶中倒出以及甚至不能順利地吞服。
另一方面我們發(fā)現(xiàn)，在此產(chǎn)品中降低碳酸氫鈉的濃度將可以降低初始粘度至明顯可接受的水平(可達到傾倒的程度)。但是如果碳酸氫鹽的濃度過于降低，在胃中將不會產(chǎn)生足量的二氧化碳產(chǎn)物，這將會導致筏狀物形成不足。
我們還發(fā)現(xiàn)，具有高濃度的藻酸鈉和低濃度的碳酸氫鈉的組合物有另外的嚴重缺陷。如果貯存溫度過低，它們將失去傾倒性能。具體講，如果這種組合物在低于5℃下貯存48小時或更長，它們將太稠而無法傾倒，即使恢復室溫貯存和劇烈振搖后仍如此。當商品在倉庫中長期貯存或長途運輸時，常用的溫度是5℃或更低。
現(xiàn)在我們意外地發(fā)現(xiàn)，在上述組合物中使用碳酸氫鉀緩解了粘稠的問題。
根據(jù)本發(fā)明，提供碳酸氫鈉的一種用途，即用于制備用作藥物的含至少8％(W/W)藻酸鈉的的可傾倒含水液體組合物。
這種的可傾倒含水液體組合物的結果是在室溫下可傾倒，并進一步地，當在低于5℃下長期貯存達6周或更長時間后通過加溫仍可重新獲得此性質(盡管可能需要合理的劇烈振搖)。
“可傾倒”我們是指本發(fā)明的組合物可在室溫下順利流動(有可能經(jīng)過合理的劇烈振搖)，以便使例如5ml這樣的劑量可以有一定精確度地測量出來。例如，象5ml這樣低的體積的可復裝藥劑可以從瓶頸直徑為1.5cm的螺帽瓶中或從出口直徑小至5mm的可擠壓塑料瓶中分裝出來。
本發(fā)明的組合物，特別是那些根據(jù)優(yōu)選實施方案的組合物為液體或經(jīng)劇烈振搖后成為液體，即使經(jīng)過長期低溫貯存后也這樣。
雖然本發(fā)明的組合物不能用簡單的數(shù)字化粘度來準確預測其可傾倒性，但是大致而言，組合物優(yōu)選具有的粘度小于3500mPa.s，更優(yōu)選組合物具有的粘度小于2000mPa.s。為達到此粗測的目的，樣品應在測量前劇烈振蕩，并在Bob and Cup粘度計上于10DS-1剪切率下測量。另外為模擬劇烈振蕩，樣品可在測量粘度前，在50DS-1下剪切。
藻酸鈉主要包括藻酸的鈉鹽，它是包含D-甘露糖醛酸和L-guluronic酸的殘基的多糖醛酸的一種混合物，它可以從屬于褐藻(Phaeophycae)目的海藻中提取。優(yōu)選地，使用低粘度品級的藻酸鈉制備本發(fā)明組合物，關于藻酸鈉的這些品級，當在20r.P.m.、20℃下于Brookfield RVT粘度計上使用心軸數(shù)3測量時，10％重量/體積的水溶液的粘度落在200-1500mPa.s范圍內。低粘度藻酸鈉的合適的商業(yè)品級的例子為Protanal LFR 5/60(PronovaBiopol)。
藻酸鈉優(yōu)選地具有高的guluronic酸含量。Guluronic酸的含量表示為凝膠強度(G)。藻酸鈉的高品級guluronic酸優(yōu)選具有至少10G的膠凝強度。
根據(jù)本發(fā)明制備的組合物中的藻酸鈉濃度高于傳統(tǒng)組合物中的濃度，即至少8％W/V。優(yōu)選濃度為8-14％(W/V)，更優(yōu)選9-14％(W/V)，更加優(yōu)選10-13％(W/V)和最優(yōu)選10-12％(W/V)。
本發(fā)明組合物中碳酸氫鉀濃度優(yōu)選為0.1-5％(W/V)，更優(yōu)選0.5-5％(W/V)，更加優(yōu)選1～3％(W/V)和最優(yōu)選1.5-3％(W/V)。
根據(jù)本發(fā)明制備的組合物可用于治療回流食管炎、胃炎、消化不良或消化道潰瘍。它們也可用作其它活性成份的載體，并用作緩釋組合物，或專門地將活性物質給藥于胃(定向給藥)的組合物。
本發(fā)明另外提供一種治療回流食管炎、胃炎、消化不良或消化道潰瘍的方法。該方法包括給藥口服有效量的含下述組份的可傾倒含水液體組合物a)9-14％(W/V)的低粘度的藻酸鈉；b)0.1-5％(W/V)碳酸氫鉀。
另外根據(jù)本發(fā)明因此提供一種治療回流食管炎、胃炎、消化不良或消化道潰瘍，或用作緩釋或定向給藥組合物的藥物組合物，它的形式為可傾倒含水液體，并含a)9-14％(W/V)低粘度品級藻酸鈉；b)0.1-5％(W/V)碳酸氫鉀。
本發(fā)明組合物優(yōu)選地含一種懸浮劑。合適的懸浮劑包括角叉菜膠、羥丙甲纖維素、黃蓍膠、果膠、預凝膠化的馬鈴薯淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、卡波姆(藥用輔料carbomer)或它們的混合物。卡波姆是合成高分子量聚合物，它由丙烯酸和蔗糖烯丙基酯或季戊四醇交聯(lián)形成。可從市場購得的合適品級的卡波姆包括Carbopol 934P或Carbopol 974P(BF Goodrich)。
用于液體產(chǎn)品時，卡波姆在預分散于水中后必須被中和。優(yōu)選的中和劑為NaOH。指定卡波姆的濃度為中和前使用的物料總量。
懸浮劑的選擇和它的濃度取決于組合物中所用藻酸鈉的量和品級、和所用另外的不溶性組份的量和類型。優(yōu)選地，懸浮劑為卡波姆懸浮劑。該懸浮劑的優(yōu)選濃度為0.1-1％(W/V)，最優(yōu)選為0.1-0.5％(W/V)。
本發(fā)明組合物優(yōu)選另外含一種二價或三價金屬離子源，以加強胃中形成的筏狀物。這些金屬離子優(yōu)選可以在組合物到達胃時獲得，但一定不能在此之前就可獲得，否則組合物將過早地凝膠化。合適的金屬離子為鋁離子，且優(yōu)選為鈣離子。最優(yōu)選地，組合物含碳酸鈣。
因此本發(fā)明組合物優(yōu)選另外含0.1-5％(W/V)的鈣離子，最優(yōu)選0.5-3％(W/V)碳酸鈣。
進一步根據(jù)本發(fā)明，提供一種治療回流食管炎、胃炎、消化不良或消化道潰瘍，或用作緩釋或定向給藥組合物的藥物組合物，它的形式為含水的可傾倒液體，并含a)8-14％(W/V)低粘度品級藻酸鈉；b)0.1-5％(W/V)碳鈉氫鉀；c)0.1-1％(W/V)卡波姆，用NaOH中和；和d)0-5％(W/V)，優(yōu)選0.5-5％(W/V)的碳酸鈣。
除用于中和卡波姆的氫氧化鈉和藻酸鈉外，本發(fā)明組合物優(yōu)選基本不含其它鈉離子源。最優(yōu)選地，在制備本發(fā)明組合物中沒有加入碳酸氫鈉。
本發(fā)明組合物可以另含防腐劑以防止微生物的污染和隨后的破壞。合適防腐劑的例子為對羥基苯甲酸甲、乙、丙和丁酯和它們的鹽，優(yōu)選這些酯和它們的鹽組合使用。
防腐劑優(yōu)選的濃度為0.01-0.5％(W/V)。
本發(fā)明組合物也可含一種或多種下列成份著色劑、甜味劑、調味劑或PH調節(jié)組份。
當本發(fā)明組合物欲用作緩釋組合物時，它們將也含適于在胃中緩釋給藥的活性組份。
當本發(fā)明組合物欲用作定向給藥組合物時，它們將也含適于給胃專門給藥的活性組份，例如局部抗微生物劑。
本發(fā)明的組合物可以用任何制備此類組合物的傳統(tǒng)方法制備。優(yōu)選地，組合物由如下方法制備1)將碳酸氫鉀溶解于欲用于組合物中的需用水量的60％的水中，并混合入防腐劑，增甜劑和助交聯(lián)劑(若使用)。
2)加入藻酸鈉并攪拌至溶解。
3)加入懸浮劑(若使用)。若懸浮劑為卡波姆，它應在欲用于組合物中的需用水量的30％的水中用NaOH預中和。
4)加入任何調味劑或著色劑并調節(jié)體積。
該方法優(yōu)選在約20～25℃下實施。
參考下列實施例，將對本發(fā)明予以說明。
實施例1藻酸鈉LFR 5/60100g(Pronova Biopol)碳酸氫鉀 20g碳酸鈣20g卡波姆(Carbopol 974P) 1gNaOH 0.3g對羥基苯甲酸乙酯 2g對羥基苯甲酸丁酯鈉0.2g糖精鈉2g調味劑2g去離子水 至1升1.在第一容器中，將卡波姆分散于300ml去離子水中，并用NaOH中和。
2.在第二容器中，將碳酸氫鉀、碳酸鈣、防腐劑和糖精混合于600ml去離子水中。
3.將藻酸鈉加入第二容器中，并攪拌至全部溶解。
4.將第二容器中的內容物加入到第一容器中的內容物中并攪拌至完全分散。
5.加入調味劑，并用去離子水將體積調節(jié)至1升。攪拌混合物至全部分散。
實施例2至12下列實施例產(chǎn)物均由實施例1的方法制備。
23 4 5 6藻酸鈉LFR5/60100g100g100g100g100g(Pronova Biopol)碳酸氫鉀 20g 31g 31g 31g 31g碳酸鈣 20g 32g 32g 32g 32g卡波姆(Carbopol 2g 2g 4g 6g 1g974P)NaOH 0.7g0.7g1.4g2.1g 0.3g對羥基苯甲酸乙酯 2g 2g 2g 2g 2g對羥基苯甲酸丁酯鈉 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g 0.2g糖精鈉 2g 2g 2g 2g 2g調味劑 2g 2g 2g 2g 2g加去離子水至1升1升1升1升1升7 8 9藻酸鈉LFR5/60 100g 100g 100g(Pronova Biopol)碳酸氫鉀 20g10g25g碳酸鈣32g32g32g卡波姆(Carbopol 2g 2g 2g974P)NaOH 0.7g 0.7g 0.4g對羥基苯甲酸乙酯 2g 2g 2g對羥基苯甲酸丁酯鈉0.2g 0.2g 0.2g糖精鈉2g 2g 2g調味劑2g 2g 2g加去離子水至 1升1升1升10 11 12藻酸鈉LFR5/60 100g 100g 100g(Pronova Biopol)碳酸氫鉀 31g31g31g碳酸鈣16g8g 24g卡波姆(Carbopol 1g 1g 1g974P)NaOH 0.3g 0.3g 0.3g對羥基苯甲酸乙酯 2g 2g 2g對羥基苯甲酸丁酯鈉0.2g 0.2g 0.2g糖精鈉 2g 2g 2g調味劑 2g 2g 2g加去離子水至1升1升1升使用8％或12％(W/V)的藻酸鈉代替10％(W/V)的藻酸鈉，可重復實施例2～12。
使用0.5，4或5％(W/V)碳酸氫鉀，可重復實施例2～12。
所有實施例1～12的產(chǎn)物均能夠在低于4℃下貯存至少48小時，并且在凝膠形成的情況下，通過合理振搖可使之在室溫下變得可傾倒。
實施例13至2413 14 15 16藻酸鈉LFR5/60(Pronova 100g 80g100g 100gBiopol)碳酸氫鉀 20g20g10g15g碳酸鈣 20g20g20g20g氫氧化鋁 - - - -卡波姆(Carbopol 974P) 4g 4g 4g 4gNaOH 1.4g 1.4g 1.4g 1.4g對羥基苯甲酸乙酯 2g 2g 2g 2g對羥基苯甲酸丁酯鈉 0.22g 0.22g 0.22g 0.22g糖精鈉 1g 1g 1g 1g調味劑 0.7g 0.7g 0.7g 0.7g加去離子水至 1升1升1升1升17 18 19 20藻酸鈉LFR5/60(Pronova 100g 100g 100g 100gBiopol)碳酸氫鉀 20g20g20g20g碳酸鈣 - - 20g20g氫氧化鋁 - 20g- -卡波姆(Carbopol 974P) 4g 4g 4g -NaOH 1.4g 1.4g 1.4g -對羥基苯甲酸乙酯 2g 2g 5g 2g對羥基苯甲酸丁酯鈉0.22g 0.22g 0.55g 0.22g糖精鈉1g 1g 1g 1g調味劑0.7g 0.7g 0.7g 0.7g加去離子水至 1升1升1升1升21 22 23 24藻酸鈉LFR5/60(Pronova 120g 130g 100g 100gBiopol)碳酸氫鉀 20g20g5g 50g碳酸鈣- - 20g20g氫氧化鋁 - - - -卡波姆(Carbopol 974P) 4g 4g 4g 4gNaOH 1.4g 1.4g 1.4g 1.4g對羥基苯甲酸乙酯 2g 2g 2g 2g對羥基苯甲酸丁酯鈉0.22g 0.22g 0.22g 0.22g糖精鈉1g 1g 1g 1g調味劑0.7g 0.7g 0.7g 0.7g加去離子水至 1升1升1升1升實施例13至24的每一個均用實施例1的一般方法制備(應考慮根據(jù)各種配方差別的必要改動)。
實施例13至24的樣品在4℃下貯存3周，并且發(fā)現(xiàn)它們在加溫至室溫和振搖后均可容易地傾倒。
權利要求
1.碳酸氫鉀在制備用作藥物的、含至少8％(W/V)藻酸鈉的可傾倒液體含水組合物中的應用。
2.權利要求1的應用，其中碳酸氫鉀的濃度為0.1～5％(W/V)。
3.一種藥物組合物，它用于治療回流食管炎、胃炎、消化不良或消化道潰瘍，或用作緩釋組合物或定向給藥組合物，其形式為可傾倒含水液體，包括a)8-14％(W/V)低粘度品級的藻酸鈉；b)0.1-5％(W/V)碳酸氫鉀。
4.權利要求3的藥物組合物，其含一種選自角叉菜膠、羥丙甲纖維素、黃蓍膠、果膠、預凝膠化的馬鈴薯淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、卡波姆或它們的混合物的懸浮劑。
5.權利要求3或4的藥物組合物，其含一種加強胃中形成的筏狀物的二價或三價金屬離子源。
6.一種治療回流食管炎、胃炎、消化不良或消化道潰瘍的方法，包括給藥口服有效量的組成如下的一種可傾倒含水液體組合物a)8-14％(W/V)低粘度品級的藻酸鈉；b)0.1-5％(W/V)碳酸氫鉀。
7.一種藥物組合物，用于治療回流食管炎、胃炎、消化不良或消化道潰瘍，或用作緩釋組合物或定向給藥組合物，其形式為可傾倒含水液體，包括a)8-14％(W/V)低粘度品級的藻酸鈉；b)0.1-5％(W/V)碳酸氫鉀；c)0.1-1％(W/V)卡波姆，用NaOH中和；和d)0-5％(W/V)，優(yōu)選0.5-5％(W/V)的碳酸鈣。
8.一種藥物組合物，在此參考任一實施例對其進行基本描述。
9.碳酸氫鉀的一種用途，在此參考任一實施例對其進行基本描述。
全文摘要
碳酸氫鉀在制備作為藥物的含至少8%(W/V)藻酸鈉的可傾倒液體含水組合物中的應用。
文檔編號A61K9/22GK1177292SQ9619233
公開日1998年3月25日 申請日期1996年2月16日 優(yōu)先權日1995年3月3日
發(fā)明者保羅·F·菲爾德 申請人:雷克特和科爾曼產(chǎn)品有限公司