專利名稱：一種含有苦參素化合物的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含有苦參素化合物藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
苦參(學(xué)名Sophora flavescens)為豆科苦參屬的植物。根中含有多種生物堿，包括苦參堿(matrine),氧化苦參堿(oxymatrine), N-氧化槐根堿(N-oxysophocarpine)、槐定喊(sophoridine)，右方定別苦參喊(-alIomatrine)，右方定異苦參堿(1-somatrine),右旋槐花醇(sophoranol), (+)槐花醇 N-氧化物(sophoranolN-oxide),左旋槐根堿(sophocarpine),左旋槐胺堿(sophoramine),右旋-N-甲基金雀花堿(N-methylcytisine),左旋臭豆堿(anagyrine),贗靛葉堿(baptifoline)等等?？鄥⑺?Oxymatrine)又名氧化苦參堿,分子式C15H24N202,是從豆科屬植物苦參(Sophoraflavescens Ait.)根中分離出來的生物堿，其也可以從平科植物廣豆根(Sophorasubprostrata Chun et T. Chen)中分離?，F(xiàn)有研究表明，苦參素有抗乙型肝炎病毒作用，可降低乙型肝炎病毒轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟內(nèi)HBsAg和HBcAg的含量。氧化苦參堿也是一種較強(qiáng)的免疫抑制劑，可以抑制多種炎性因子的釋放，有明確的抗炎作用，對IL-2誘導(dǎo)的LAK細(xì)胞殺瘤活性亦有較強(qiáng)抑制作用。臨床上苦參素主要用于慢性乙肝的治療以及用于腫瘤放療、化療引起的白細(xì)胞低下和其它原因引起的白細(xì)胞減少癥。現(xiàn)有苦參素藥品的制劑形式包括膠囊劑、片劑、注射液、粉針劑等，臨床上多以注射形式給藥，苦參素臨床中用于白細(xì)胞減少癥的使用劑量為400mg/天，苦參素在肌肉注射時(shí)存在疼痛感，并有頭暈、惡心 、嘔吐、口苦、腹瀉、上腹不適或疼痛等副作用，長期使用存在用藥隱患，有嚴(yán)重的血液、心、肝、腎及內(nèi)分泌疾患者禁用。因此，如能減少苦參素的用量，則可以一定程度上減少苦參素帶來的用藥隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對上述不足，本發(fā)明提供一種含有苦參素化合物的藥物組合物，其用藥量減少且能有效治療腫瘤放療、化療引起的白細(xì)胞低下和其它原因引起的白細(xì)胞減少癥。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種含有苦參素化合物的藥物組合物，其包括以下重量份的成分苦參素10 30、維生素B61 3。優(yōu)選本發(fā)明藥物組合物包括以下重量份的成分苦參素20、維生素B62。本發(fā)明的藥物組合物，可以是注射劑、口服劑等劑型，優(yōu)選為注射液或者是粉針劑。對于注射液可以直接制成葡萄糖或氯化鈉注射液，例如O. 9%的氯化鈉溶液。
對于粉針劑，還可進(jìn)一步包括甘露醇2 4份、依地酸二納O. 01 O. 05、右旋糖酐401 3。優(yōu)選甘露醇3份、依地酸二納O. 02、右旋糖酐402。本發(fā)明還提供制備上述藥物組合物的方法，其包括如下步驟I)將甘露醇和右旋糖酐40用注射用水溶解，加入針用活性炭，煮沸，冷卻至50 60°C，過濾除炭，冷卻，得溶液I ;2)另取注射用水用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5. 5 6. 5，依次加入苦參素、維生素B6和依地酸二納，攪拌溶解，加入針用活性炭，加熱至60 70°C，間隙攪拌15分鐘，得溶液2 ；3)將溶液I和溶液2混合，加注射用水至全量，再經(jīng)除菌濾器過濾至儲罐，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝入瓶；4)將分裝好的半成品置于冷凍干燥機(jī)制品室板層，進(jìn)行冷凍干燥。優(yōu)選，其中步驟4)冷凍干燥程序如下4小時(shí)降溫至-40°C，并于-40 V保溫5小時(shí)，抽真空，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至20帕以下時(shí)，按15°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫4小時(shí)，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)結(jié)束凍干。然后真空壓塞、軋蓋、目檢、包裝即可。本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，苦參素和維生素B6在治療白細(xì)胞低下癥具有一定的協(xié)同作用，可以減少苦參素的用量。另外，本發(fā)明通過將甘露醇、依地酸二納以及右旋糖酐進(jìn)行合理搭配制成凍干粉，可以提高制劑的穩(wěn)定性，同時(shí)可以降低甘露醇以及右旋糖酐的用量，而且具有良好的凍型、外觀。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的前提下，對本發(fā)明所作的修飾或者替換，均屬于本發(fā)明的范疇。本發(fā)明中涉及到的“ ％”百分比為溶液時(shí)，是指IOOml溶液中所含溶質(zhì)若干g。實(shí)施例1對60Co- Y引起的白細(xì)胞低下治療作用供試品空白對照組0. 9%生理鹽水注射液；苦參素組1:0· 4%苦參素O. 9%氯化鈉注射液，40011^ :100ml ；苦參素組2 0. 3%苦參素O. 9%氯化鈉注射液,40011^ IOOml ；苦參素+維生素B6實(shí)驗(yàn)組1:含O. 2 %苦參素+0. 02 %維生素B6的O. 9 %氯化鈉注射液，200mg苦參素+20mg維生素B6 IOOml ；苦參素+維生素B6實(shí)驗(yàn)組2 :含O.1 %苦參素+0. 03 %維生素B6的O. 9 %氯化鈉注射液，IOOmg苦參素+30mg維生素B6 IOOml ；苦參素+維生素B6實(shí)驗(yàn)組3 :含O. 3 %苦參素+0.01 %維生素B6的O. 9 %氯化鈉注射液，300mg苦參素+IOmg維生素B6 IOOml ；維生素B6組1:含O. 06 %維生素B6的O. 9 %氯化鈉注射液，60mg維生素B6 IOOmlo維生素B6組2 : 含O. 03 %維生素B6的O. 9 %氯化鈉注射液，30mg維生素B6 IOOmlo
試驗(yàn)動物昆明種健康小鼠,體重18 22g，雌雄各半實(shí)驗(yàn)前所有實(shí)驗(yàn)鼠尾部取血，測定外周血白細(xì)胞總數(shù)，篩選WBC總數(shù)值在(10 12) X 109/L的小鼠供實(shí)驗(yàn)造型之用。小鼠隨機(jī)分為9組，每組10只，分別為空白對照組；60Co- Y損傷模型組；苦參素組、苦參素+維生素B6實(shí)驗(yàn)組、維生素B6實(shí)驗(yàn)組。除空白對照組外其余各組給予I次60Co- Y全身照射，劑量480Rad/8min (59Rad/min)，距離為80cm。照射后當(dāng)天腹腔注射給藥O. 5ml，一天一次，連續(xù)6天。各組均于照射前I天第3、6天給藥后I小時(shí)尾靜脈取血測定白細(xì)胞總數(shù)。研究數(shù)據(jù)均以(x±s)表示，采用組間t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果如表I所示。

權(quán)利要求
1.一種含有苦參素化合物的藥物組合物，其包括以下重量份的成分苦參素10 30、維生素B61 3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包括以下重量份的成分苦參素20、維生素B62。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為注射液或粉針劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，所述注射液為葡萄糖或氯化鈉注射液。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述粉針劑還包括以下重量份的成分甘露醇2 4份、依地酸二納O. 005 O. 01、右旋糖酐401 3。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述粉針劑還包括以下重量份的成分甘露醇3份、依地酸二納O. 0075、右旋糖酐402。
7.制備權(quán)利要求5或6所述藥物組合物的方法，其包括如下步驟 1)將甘露醇和右旋糖酐40用注射用水溶解，加入針用活性炭，煮沸，冷卻至50 60°C，過濾除炭，冷卻，得溶液I ; 2)另取注射用水用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.5 6. 5，依次加入苦參素、維生素B6和依地酸二納，攪拌溶解，加入針用活性炭，加熱至60 70°C，間隙攪拌15分鐘，得溶液2 ； 3)將溶液I和溶液2混合，加注射用水至全量，再經(jīng)除菌濾器過濾至儲罐，半成品檢驗(yàn)合格后，分裝入瓶； 4)將分裝好的半成品置于冷凍干燥機(jī)制品室板層，進(jìn)行冷凍干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，其中步驟4)冷凍干燥程序如下4小時(shí)降溫至_40°C，并于_40°C保溫5小時(shí)，抽真空，當(dāng)真空泵讀數(shù)降至20帕以下時(shí)，按15°C /h逐漸升高板層溫度至_4°C，保溫4小時(shí)，升溫至0°C繼續(xù)保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)，繼續(xù)升高板層溫度至30°C并保溫2小時(shí)，當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時(shí)結(jié)束凍干。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有苦參素化合物的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明藥物組合物包括苦參素和維生素B6。研究發(fā)現(xiàn)苦參素和維生素B6在治療白細(xì)胞低下癥具有一定的協(xié)同作用，可以減少苦參素的用量。本發(fā)明藥物組合物可以制備成注射液或是粉針劑。本發(fā)明通過將甘露醇、依地酸二納以及右旋糖酐進(jìn)行合理搭配制成凍干粉，可以提高制劑的穩(wěn)定性，同時(shí)可以降低甘露醇以及右旋糖酐的用量，而且具有良好的凍型、外觀。
文檔編號A61K31/4415GK103040822SQ20131000930
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月11日
發(fā)明者羅誠 申請人:羅誠