專利名稱：嘧啶胺類化合物在制備乙酰膽堿酯酶抑制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類嘧啶胺類化合物的新用途。
背景技術(shù)：
乙酰膽堿(Ach)是一種神經(jīng)遞質(zhì)，主要存在于突觸前的膽堿能神經(jīng)末梢部位。在腦中，乙酰膽堿維持一定含量對于人體記憶以及識別功能有重要作用；在體運(yùn)動神經(jīng)系統(tǒng)，乙酰膽堿存在于神經(jīng)肌肉連接處并控制肌肉的收縮；在交感神經(jīng)中，乙酰膽堿是節(jié)前神經(jīng)釋出的神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，對于維持體內(nèi)正常的生理功能具有重要作用。乙酰膽堿酯酶(AchE)主要存在于神經(jīng)肌接頭與膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)中，其在體內(nèi)的生理作用是使乙酰膽堿水解并失活。乙酰膽堿酶抑制劑可以阻斷AchE的活性，延緩乙酰膽堿的水解速度，提高突觸間隙的乙酰膽堿水平，保證神經(jīng)信號的正常傳導(dǎo)，因此常用于神經(jīng)沖動傳遞失調(diào)類疾病的治療。阿爾茲海默氏病(Alzheimer disease, AD),又稱老年癡呆癥，是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病。隨著世界人口平均壽命的逐年增加，老年癡呆癥的發(fā)病率也逐年上升，估計全世界阿爾茲海默氏病發(fā)病人數(shù)高達(dá)1200多萬，全世界范圍內(nèi)阿爾茲海默氏病的死亡率僅次于心腦血管疾病患者和腫瘤患者，是威脅人類健康的重大疾病。研究認(rèn)為，阿爾茲海默氏病與大腦皮層中突觸間隙的乙酰膽堿(Ach)水平下降有關(guān)。乙酰膽堿酯酶抑制劑可以幫助老年癡呆癥患者提高體內(nèi)乙酰膽堿水平，可以用于改善老年癡呆癥患者的記憶和認(rèn)知水平。重癥肌無力(Myasthenia Gravis, MG)是一種與神經(jīng)肌相關(guān)的自身免疫性疾病。通?；颊唧w內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性異常升高，則使得體內(nèi)有效的乙酰膽堿水平顯著減少，與乙酰膽堿受體(AChR)的結(jié)合也過于減少，會使神經(jīng)肌接頭傳遞阻滯，從而引起患者肌肉顫動、軟弱及容易疲勞等臨床癥狀。乙酰膽堿酯酶抑制劑通過抑制乙酰膽堿酯酶的活性，可以使患者血液內(nèi)的Ach水平明顯升高，對MG患者有顯著的治療作用。乙酰膽堿酯酶抑制劑是目前用于治療MG的常規(guī)與臨床一線藥物。目前，已經(jīng)上市的并在臨床上比較有效的乙酰膽堿酯酶抑制劑如他克林(Tarcine),安理申(Aricept),艾斯能(Exelon)和新斯的明(Neostigmine)等(如下所示)，它們能有效的升高患者體內(nèi)乙酰膽堿的水平，并有效改善患者的臨床癥狀。開發(fā)乙酰膽堿酯酶抑制劑已經(jīng)成為如老年癡呆癥、重癥肌無力等疾病的重要研究方向。
權(quán)利要求
1.嘧啶胺類化合物在制備乙酰膽堿酯酶抑制劑中的應(yīng)用，其中所述的嘧啶胺類化合物具備通式I的結(jié)構(gòu)
2.權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于所述的S1是-ΝΗ-。
3.權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于所述的S2是-N(CH3)-或-ΝΗ-。
4.權(quán)利要求廣3中任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于所述的Q1選自氫、鹵素和烷氧基。
5.權(quán)利要求f3中任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于所述的Q2和Q3各自獨(dú)立地選自鹵素、烷氧基、直鏈或支鏈烷基、三鹵烷基和-S (O2) R2。
6.權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于所述的Q2和Q3各自獨(dú)立地選自-S(O2)R2和直鏈燒基。
7.權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述的Q2是-S(O2) R2。
8.權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述的Q3是C1-C4直鏈烷基。
全文摘要
一種嘧啶胺類化合物在制備乙酰膽堿酯酶抑制劑中的應(yīng)用，其中所述的嘧啶胺類化合物具備通式I的結(jié)構(gòu)通式I中，S1選自O(shè)、S、-CH2-和-NH-；S2選自O(shè)、S、-N(CH3)-、-NH-和-(CH2)n-，其中n是1-6的整數(shù)；Q1選自氫、鹵素、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、三鹵烷基和烷氧基；Q2和Q3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、三鹵烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、-(CO)R1和-S(O2)R2；其中R1和R2各自獨(dú)立地選自C1-C4直鏈或支鏈烷基、氨基；X1和X2各自獨(dú)立地選自H、C1-C4直鏈或支鏈烷基、C1-C4鹵代烷基。
文檔編號A61K31/506GK102657655SQ20121015377
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月17日
發(fā)明者楊永亮, 牛銘山 申請人:大連理工大學(xué)