專利名稱：一種注射用奧沙利鉑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及ー種注射用奧沙利鉬的制備方法。
背景技術(shù)：
奧沙利鉬由瑞士 Debiopharm公司研究開發(fā)，法國(guó)Sanofi公司生產(chǎn)銷售，1996年 10月在法國(guó)率先上市，隨后在歐洲、南美等地上市。我國(guó)于1999年批準(zhǔn)進(jìn)ロ奧沙利鉬注射劑，并在全國(guó)15家醫(yī)院進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，效果良好。國(guó)產(chǎn)藥療效與進(jìn)ロ藥相當(dāng)，但價(jià)格僅為進(jìn)ロ藥的1/4左右。國(guó)產(chǎn)藥上市后，市場(chǎng)份額迅速擴(kuò)大，也迫使進(jìn)ロ藥降低了售價(jià)。近年來(lái)， 奧沙利鉬市場(chǎng)長(zhǎng)勢(shì)強(qiáng)勁。奧沙利鉬在多種腫瘤模型系統(tǒng)，包括在人結(jié)直腸癌模型中，都表現(xiàn)出廣譜的體外細(xì)胞毒性及體內(nèi)抗腫瘤活性作用。注射用奧沙利鉬屬于新的鉬類衍生物，注射用奧沙利鉬通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。注射用奧沙利鉬與DNA結(jié)合迅速，最多需15分鐘，而順鉬與DNA的結(jié)合分為兩個(gè)時(shí)相，其中包括 ー個(gè)48小時(shí)后的延遲相。在人體內(nèi)給藥ー小時(shí)之后，通過(guò)測(cè)定白細(xì)胞的加合物，可顯示其存在。復(fù)制過(guò)程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成均被抑制，某些對(duì)順鉬耐藥的細(xì)胞系，注射用奧沙利鉬治療有效。奧沙利鉬130mg/m2靜脈輸注2小時(shí)，每3周重復(fù)1次，用1_5個(gè)周期吋，以及奧沙利鉬85mg/m2靜脈輸注2小時(shí)，每2周重復(fù)1次，用1_3個(gè)周期吋，其超濾鉬，各種形式未結(jié)合的鉬類藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下
在2小時(shí)輸液結(jié)束吋，15%的鉬存在于體循環(huán)中。剰余的85%迅速擴(kuò)散到組織內(nèi)或隨尿排出。由于奧沙利鉬可與紅細(xì)胞和血漿蛋白進(jìn)行不可逆的結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)合物的半衰期接近紅細(xì)胞和血漿白蛋白的自然壽命。85 mg/m2每2周1次或130 mg/m2每3周1次，未見到血漿超濾液中有蓄積現(xiàn)象，第1周期中可以保持穩(wěn)定狀態(tài)。個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)差異通常較低。奧沙利鉬在病人體內(nèi)要進(jìn)行充分的生物轉(zhuǎn)化。2小時(shí)輸注結(jié)束后，血漿超濾物中檢測(cè)不到完整的藥物。幾種細(xì)胞毒性生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物包括ー氯化物、ニ氯化物和ニ水合ニ氨基環(huán)己烷基鉬類成分等，均可在外周循環(huán)系統(tǒng)中檢測(cè)出來(lái)，稍后，還可發(fā)現(xiàn)許多非活性的結(jié)合物。鉬類主要經(jīng)尿排出，多在用藥后48小時(shí)內(nèi)清除。第5天吋，大約有54%隨尿排出， 只有不到3%隨糞便排出。當(dāng)腎功能不全，清除率明顯下降，如從17. 6士2. 18 Ι/h降到9. 95士 1. 91 Ι/h吋， 其分布體積也顯著下降，從330士40. 9L降到241 士36. 1L，統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異。嚴(yán)重腎功能不全吋，對(duì)鉬類清除率的影響尚未進(jìn)行評(píng)估。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明關(guān)鍵技術(shù)表現(xiàn)在ェ藝篩選和優(yōu)化，我們根據(jù)本品的性質(zhì)，按照藥劑學(xué)凍干粉針制劑制備的一般原則，以含量、有關(guān)物質(zhì)等為檢測(cè)指標(biāo)，優(yōu)選本制劑ェ藝，最終確定其處方及エ藝流程。本發(fā)明提供了一種制備注射用奧沙利鉬的エ藝，其包括如下步驟
(1)膠塞清洗、滅菌
將膠塞送入膠塞清洗機(jī)清洗，漂洗至可見異物合格，放入真空滅菌烘箱滅菌，裝入專用不銹鋼桶，密封；
(2)西林瓶清洗滅菌
將西林瓶傳入洗瓶機(jī)清洗，洗浄后的西林瓶送入隧道烘箱滅菌，備用；
(3)鋁塑蓋消毒
將鋁塑組合蓋進(jìn)行消毒，，取出鋁塑組合蓋倒入專用儲(chǔ)存桶中，封好備用；
(4)配液
將處方量的乳糖溶解于注射用水中，攪拌溶解，再加入奧沙利鉬攪拌溶解，測(cè)定PH值； 補(bǔ)足注射用水量；加入活性炭，攪拌脫炭過(guò)濾，經(jīng)濾芯過(guò)濾，過(guò)濾前需對(duì)濾芯進(jìn)行氣泡點(diǎn)試驗(yàn)，且應(yīng)符合規(guī)定，過(guò)濾后的藥液取樣進(jìn)行中間體檢測(cè)，測(cè)PH、含量；
(5)將檢驗(yàn)合格的藥液灌裝于管制瓶中，并半加塞；
(6)真空冷凍干燥
預(yù)凍把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)擱板上預(yù)凍； 升華干燥預(yù)凍結(jié)束后，開始升溫升華干燥； 再干燥；
(7)壓膠塞，出箱，軋蓋，目檢；
(8)包裝，成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行儲(chǔ)存。本發(fā)明提供的注射用奧沙利鉬處方中包含奧沙利鉬、乳糖和注射用水。本發(fā)明的制劑的規(guī)格可以為50mg。用法奧沙利鉬用于靜脈滴注。奧沙利鉬使用時(shí)無(wú)需水化。將奧沙利鉬溶于5%葡萄糖溶液250-500ml (以便達(dá)到0. 2Mg/ml以上的濃度)，通過(guò)外周或中央靜脈滴注2-6小吋，奧沙利鉬必須在5-氟尿嘧啶前滴注。如果漏于血管外，必須立即終止給藥。使用指導(dǎo)奧沙利鉬必須在使用前配制和進(jìn)ー步稀釋，必須用規(guī)定的溶液來(lái)溶解和稀釋凍干粉針劑。使用操作說(shuō)明像其他細(xì)胞毒性藥物一祥，使用和配置奧沙利鉬必須遵照注意事項(xiàng)小心謹(jǐn)慎地進(jìn)行。溶液的配制配制溶液時(shí)應(yīng)使用注射用5% 葡萄糖溶液。50mg包裝需加入IOml溶剤，使奧沙利鉬濃度達(dá)到5. Omg/ml。IOOmg包裝需加入20ml溶剤，使奧沙利鉬濃度達(dá)到5. Omg/ml。從微生物學(xué)和化學(xué)角度，配制的溶液必須立即用5%葡萄糖溶液稀釋。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清的沒(méi)有沉淀的溶液才能使用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方案作進(jìn)ー步描述。為表述方便，述及的化合物用其通用名表示。處方
原輔料規(guī)格50mg/瓶奧沙利鉑50g乳糖450g注射用水加至10000ml
權(quán)利要求
1. ー種注射用奧沙利鉬的制備方法，包括(1)膠塞清洗、滅菌將膠塞送入膠塞清洗機(jī)清洗，漂洗至可見異物合格，放入真空滅菌烘箱，121°c、30分鐘滅菌，裝入專用不銹鋼桶， 密封；(2)西林瓶清洗滅菌將30ml管制西林瓶傳入洗瓶機(jī)清洗，洗浄后的西林瓶送入隧道烘箱滅菌，保證滅菌溫度> 350°C，5分鐘，備用；(3)鋁塑蓋消毒將鋁塑組合蓋進(jìn)行消毒120°C保溫1. 5小吋，保溫結(jié)束冷卻至40°C以下，取出鋁塑組合蓋倒入專用儲(chǔ)存桶中，封好備用；(4)配液將處方量的乳糖溶解于處方量90%的40°C注射用水中，攪拌溶解，再加入奧沙利鉬攪拌溶解，測(cè)定PH值4. 0-6. 0 ；補(bǔ)足注射用水量；加入0. 05%(w/v)的活性炭，攪拌15分鐘，脫炭過(guò)濾，經(jīng)0. 45 μ m濾芯粗濾，通過(guò)0. 22 μ m濾芯除菌過(guò)濾，過(guò)濾后的藥液取樣進(jìn)行中間體檢測(cè)，測(cè)PH、含量；(5)將檢驗(yàn)合格的藥液灌裝于管制瓶中，并半加塞；(6)真空冷凍干燥預(yù)凍把分裝好的藥品放入凍干箱內(nèi)擱板上預(yù)凍至制品-40°C，保溫約8小時(shí)；升華干燥預(yù)凍結(jié)束后，開始升溫升華干燥，當(dāng)制品從-40°C至0°C左右時(shí)進(jìn)行再干燥程序，此階段約需時(shí)間38小時(shí)；再干燥制品溫度0 °C升至25 °C，約1小吋；25 °C保溫干燥約4小時(shí)左右， 共需約5小時(shí)；(7)壓膠塞，出箱，軋蓋，目檢；(8)包裝，成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行儲(chǔ)存。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種注射用奧沙利鉑的制備方法，該方法包括(1)膠塞清洗、滅菌；(2)西林瓶清洗滅菌；(3)鋁塑蓋消毒；(4)配液；(5)將檢驗(yàn)合格的藥液灌裝于管制瓶中，并半加塞；(6)真空冷凍干燥；(7)壓膠塞，出箱，軋蓋，目檢；(8)包裝，成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行儲(chǔ)存。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102525957SQ201110420629
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2011年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月15日
發(fā)明者王寧, 謝麗華, 陸夕明 申請(qǐng)人:蘇州二葉制藥有限公司