專利名稱：一種更加穩(wěn)定的ddavp多肽藥物凍干粉針劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制劑領域，具體是一種更加穩(wěn)定的DDAVP多肽藥物凍干粉針劑。
背景技術：
去氨加壓素(Desmopressin)是天然激素精氨酸加壓素的一種合成類似物，具有高度的抑制排尿活性，用于治療泌尿系統(tǒng)疾病。天然人精氨酸加壓素為9肽，1位和6位半胱氨酸以雙硫鍵相連而形成環(huán)形結構，1位和9位有一個氨基，8位為L-精氨酸。去氨加壓素對天然分子的結構有二處改造，一是去掉1位的氨基，二是以D-精氨酸取代8位的L-精氨酸，艮口 1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素(l-deamino-8-D-arginine vasoprssin, DDAVP)。 這種結構改造大大增強了分子對抗酶降解的能力，抗利尿作用增強，作用時間延長，血管加壓作用顯著降低。去氨加壓素的抗利尿/加壓活性比值比母體分子大2000-3000倍，藥效可維持10-12小時，而母體分子只有2-3小時。此外，較大劑量的加壓素還能提高凝血因子 VIII的水平，有止血作用。20多年的臨床應用證明，無論是其鼻腔滴劑、噴霧劑或口服片劑均取得了良好的療效，極少發(fā)生副作用，一致公認去氨加壓素是治療中樞性尿崩癥的首選藥物。現(xiàn)有的去氨加壓素制劑雖已可達到患者的需求，但仍需要改善。片劑通常需要以水送服，而去氨加壓素的治療必須限制流體攝取，且當以片劑形式攝取時，去氨加壓素的生物利用度約相當于靜脈注射的0.1%。鼻內給藥可獲得較高的生物利用度，但患者的接受度較低。而且，鼻內給藥可能會對纖毛有不良影響，致使病毒與細菌較易進入黏膜。已上市的醋酸去氨加壓素注射液處方包含有4. 0 μ g/ml或15. 0 μ g/ml醋酸去氨加壓素，9. Omg/ml氯化鈉。其穩(wěn)定性差，只可于冰箱溫度2°C 8°C保存；其對患者皮下注射時，注射部位產生疼痛，不利于患者接受。本發(fā)明針對這些問題提出，加入抗氧劑以提高制劑的穩(wěn)定性，加入局部止痛劑以減輕患者的疼痛而對主藥沒有影響。該制劑質量穩(wěn)定，療效確切，利于患者接受。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是制備一種以醋酸去氨加壓素為活性成分的凍干粉針劑，具有質量穩(wěn)定，療效確切，利于患者接受等優(yōu)勢。本發(fā)明制備了一種含醋酸去氨加壓素藥物的凍干粉針劑，其包括主藥醋酸去氨加壓素、滲透壓調節(jié)劑、PH值調節(jié)劑、抗氧劑和局部止痛劑。本發(fā)明制備了一種含醋酸去氨加壓素藥物的凍干粉針劑，其滲透壓調節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、硼砂等；其PH值調節(jié)劑選自鹽酸、醋酸、醋酸鈉、 硫酸、乳酸、蘋果酸、枸櫞酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等；其抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、谷胱甘肽、硫脲、巰基乙酸、 維生素E等；其局部止痛劑選自苯甲醇、三氯叔丁醇和鹽酸普魯卡因等。經過大量優(yōu)化實驗，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了最優(yōu)選配方組成。其中，其主藥醋酸去氨加壓素的濃度優(yōu)選0. 1_50μ g/ml，其滲透壓調節(jié)劑優(yōu)選0. l-100mg/ml氯化鈉，其pH值調節(jié)劑優(yōu)選用鹽酸調PH為3. 5-5. 5，其抗氧劑優(yōu)選0. 01-2% w/v亞硫酸氫鈉和0. 01-2% w/v焦亞硫酸鈉，其局部止痛劑優(yōu)選0. 1-5% w/v苯甲醇和0. 03-2% w/v三氯叔丁醇。另外，本發(fā)明還提供了制備含醋酸去氨加壓素藥物的凍干粉針劑的方法。其工藝如下1精密稱取處方量的上述物料至滅菌容器中；2加入適量注射用水完全溶解；3用鹽酸調節(jié)pH值至3. 5至5. 5之間；4注射用水定容；5活性碳吸附熱原；6 0. 45 μ m微孔濾膜過濾；7 0. 22 μ m微孔濾膜過濾；8檢查合格后灌裝于已滅菌的西林瓶中，真空冷凍干燥、壓塞、出箱、扎蓋；9檢查合格后貼簽包裝。
具體實施例方式本發(fā)明包含但不局限于以下實施例。實施例1 4. 0 μ g/ml醋酸去氨加壓素，9. Omg/ml氯化鈉，0. 1% w/v亞硫酸氫鈉，2% w/v苯甲醇，用鹽酸調PH為4. 0，其制備工藝如下在無菌條件下，稱取醋酸去氨加壓素0. 004g，氯化鈉9. Og，亞硫酸氫鈉Ig以及20g 苯甲醇，置于滅菌容器中，加處方量80%注射用水，攪拌使溶解，用鹽酸調pH至4. 0，加注射用水至1000ml，攪勻。加25g注射用活性炭攪拌30min，滅菌濾器粗濾脫炭，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，最后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，濾液檢測合格后，灌裝于2ml滅菌西林瓶內(lml/ 瓶)，冷凍真空干燥，真空壓塞，出箱，軋蓋。使每瓶相當于4. O μ g醋酸去氨加壓素。由本實施例制得醋酸去氨加壓素凍干粉針劑(含醋酸去氨加壓素4. O μ g) 1000 瓶，通過穩(wěn)定性加速試驗與動物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及過敏性實驗，對其穩(wěn)定性及臨床用藥安全性進行了考察。穩(wěn)定性加速試驗分別將上市的一批供試品和按市售包裝的一批樣品放入溫度為40士2°C、相對濕度為75% 士5%的恒溫恒濕箱中進行考察，分別在0、1、2、3和6個月時取樣測定，結果見表 1-1 和表 1-2。表1-1上市對照品加速試驗結果
權利要求
1.一種更加穩(wěn)定的DDAVP多肽藥物凍干粉針劑，采用靜脈注射、皮下注射或肌肉注射給藥，其主要成分為醋酸去氨加壓素，其特征在于所述制劑由主藥醋酸去氨加壓素及滲透壓調節(jié)劑、PH值調節(jié)劑、抗氧劑、局部止痛劑組成。
2.權利要求1所述制劑，其滲透壓調節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、 硼酸、硼砂等。
3.權利要求1所述制劑，其pH值調節(jié)劑選自鹽酸、醋酸、醋酸鈉、硫酸、乳酸、蘋果酸、枸櫞酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等，調節(jié)pH為3. 0至6. 0之間。
4.權利要求1所述制劑，其抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、谷胱甘肽、硫脲、巰基乙酸、維生素E等。
5.權利要求1所述制劑，其局部止痛劑選自苯甲醇、三氯叔丁醇和鹽酸普魯卡因等。
6.權利要求2-5所述制劑，其主藥醋酸去氨加壓素的濃度優(yōu)選0.l-50yg/ml，其滲透壓調節(jié)劑優(yōu)選0. l-100mg/ml氯化鈉，其pH值調節(jié)劑優(yōu)選用鹽酸調pH為3. 5-5. 5，其抗氧劑優(yōu)選0. 01-2% w/v亞硫酸氫鈉和0. 01-2% w/v焦亞硫酸鈉，其局部止痛劑優(yōu)選0. 1-5% w/ ν苯甲醇和0. 03-2% w/v三氯叔丁醇。
7.權利要求6所述制劑，其配方組成為0.1_50μ g/ml醋酸去氨加壓素，0. l-100mg/ml 氯化鈉，0. 01-2% w/v亞硫酸氫鈉，0. 1-5% w/v苯甲醇，用鹽酸調pH為3. 5-5. 5。
8.權利要求6所述制劑，其配方組成為0.1-50 μ g/ml醋酸去氨加壓素，0. l-100mg/ml 氯化鈉，0. 01-2% w/v焦亞硫酸鈉，0. 03-2% w/v三氯叔丁醇，用鹽酸調pH為3. 5-5. 5。
9.權利要求6所述制劑，其配方組成為0.1-50 μ g/ml醋酸去氨加壓素，0. l-100mg/ml 氯化鈉，0. 01-2% w/v焦亞硫酸鈉，0. 1-5% w/v苯甲醇，用鹽酸調pH為3. 5-5. 5。
10.權利要求6所述制劑，其配方組成為0.1-50 μ g/ml醋酸去氨加壓素，0. I-IOOmg/ ml氯化鈉，0. 01-2% w/v亞硫酸氫鈉，0. 03-2% w/v三氯叔丁醇，用鹽酸調pH為3. 5-5. 5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種更加穩(wěn)定的DDAVP多肽藥物凍干粉針劑。該制劑由主藥醋酸去氨加壓素、滲透壓調節(jié)劑、pH值調節(jié)劑、抗氧劑和局部止痛劑組成。其中加入抗氧劑可以提高制劑的穩(wěn)定性，加入局部止痛劑可以減輕患者的疼痛而對主藥沒有影響。該制劑制備工藝主要包括稱量、溶解、活性碳吸附熱原、過濾、終端過濾、分裝、真空干燥、壓塞與扎蓋。該制劑用于治療泌尿系統(tǒng)疾病，具有抗利尿作用更強、更持久，升壓作用很少或幾無之特點。該制劑質量穩(wěn)定，療效確切，利于患者接受。
文檔編號A61K38/11GK102440968SQ201110427659
公開日2012年5月9日 申請日期2011年12月16日 優(yōu)先權日2011年12月16日
發(fā)明者姚志勇, 支欽, 李新宇 申請人:深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司