專利名稱：一種治療頭痛的中藥組合物的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種已知藥物的新用途，特別是一種已知用于治療頭痛的中成藥物在 制備保護(hù)腦血管，抑制血小板聚集，以及抑制血栓形成等方面的藥物中的新用途。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)中一種用于治療頭痛疾病的中成藥，ZL 97100157. X公開(kāi)了該藥物組合 物及其制備方法。該藥物由川芎，白主，羌活，細(xì)辛，薄荷，防風(fēng)，甘草，茶葉，赤茍，天麻和菊 花組成。經(jīng)臨床驗(yàn)證表明，該藥物可減少腦缺血區(qū)域，降低腦缺血性損傷所致的腦脊液中髓 鞘堿性蛋白含量，顯著降低血液表觀粘度，降低紅細(xì)胞壓積及紅細(xì)胞聚集指數(shù)，顯著降低血 液復(fù)粘度的粘性分量、彈性分量及儲(chǔ)存膜量；并具有拮抗鹽酸腎上腺素對(duì)腸系膜微動(dòng)脈的 收縮作用，顯著延長(zhǎng)凝血時(shí)間和對(duì)熱、化學(xué)刺激致痛具有顯著的鎮(zhèn)痛作用。在臨床上可以用 于治療各種類型的頭痛，起到緩解癥狀以及治愈的作用。特別是對(duì)于發(fā)病急、頭痛嚴(yán)重的患 者，服用本發(fā)明的藥物，可以達(dá)到迅速解除頭痛的目的。缺血性腦中風(fēng)是臨床常見(jiàn)病，以其高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率而言中危害人類 健康。本發(fā)明人經(jīng)長(zhǎng)期臨床及實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，上述專利ZL97100157. X記載的這種治療頭 痛的中藥組合物還具有保護(hù)腦血管，抑制血小板聚集，以及抑制血栓形成作用，可用于缺血 性中風(fēng)恢復(fù)期的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供專利ZL97100157. X記載的治療頭痛的中藥組合物在制備 治療腦缺血藥物，制備降低腦血管阻力藥物，制備降低頸內(nèi)動(dòng)脈平動(dòng)動(dòng)脈壓、動(dòng)靜脈壓差藥 物，制備抑制血小板聚集藥物，以及制備抑制血栓形成藥物和制備缺血性中風(fēng)恢復(fù)期治療 藥物中的新用途。所述缺血性中風(fēng)特別是中醫(yī)辯證的瘀血阻絡(luò)挾風(fēng)證，是由動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性 腦梗塞引起的，或是由腔隙性梗塞引起的。本發(fā)明的目的是通過(guò)臨床驗(yàn)證與研究實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床及實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，由專利ZL97100157. X記載的(按重 量)川芎50-200份，白芷20-80份，羌活20-80份；細(xì)辛5-20份，薄荷50-150份，防風(fēng)10-50 份，甘草10-50份，茶葉40-90份；赤芍30-100份，天麻10-50份和菊花20-90份制成的組 合物具有抗腦缺血、降低腦血管阻力、降低頸內(nèi)動(dòng)脈平動(dòng)動(dòng)脈壓、動(dòng)靜脈壓差、抑制血小板 聚集，以及抑制血栓形成的作用，可以保護(hù)腦血管，用于缺血性中風(fēng)恢復(fù)期的治療。其中優(yōu) 選配比為川芎127份，白芷42份，羌活42，細(xì)辛10份，薄荷84份，防風(fēng)15份，甘草21份，茶 葉63份，赤芍53份，天麻21份，菊花53份。根據(jù)1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修定的《各類腦血管病診 斷要點(diǎn)》，缺血性中風(fēng)的西醫(yī)診斷包括動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞和腔隙性梗塞。本發(fā)明的中藥組合物可通過(guò)下述制備方法制得將川芎、羌活、細(xì)辛、薄荷、防風(fēng)、菊花六味加水8-12倍量，水蒸餾法收集芳香水800毫升，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣 與甘草、白芷、赤芍、天麻四味加水3-10倍量煎煮兩次，每次煎煮時(shí)間為0. 5-1小時(shí)，合并 水煎液，濾過(guò)；濾渣棄，茶葉加新鮮沸水10-15倍量浸泡兩次，每次浸泡時(shí)間為20-60分鐘， 合并浸出液，濾過(guò)，濾液與上述煎液和蒸餾后的水溶液合并，減壓濃縮至70°C時(shí)相對(duì)密度 為1. 14，靜置，冷至室溫后加1-3倍量95%的乙醇，攪勻，冷藏，使沉淀，取上清液減壓回收 乙醇，靜置，取上清液濾過(guò)，濾液濃縮至室溫下相對(duì)密度為1. 18，將上述芳香水用0.8%的 吐溫-80增溶，加入上述濃縮液中，攪勻，用水調(diào)整至980毫升，再用10 % NaOH調(diào)節(jié)PH至 4. 5-6. 5，再加水調(diào)整總量至1000毫升，攪勻，靜置，濾過(guò)，滅菌完成。本發(fā)明的藥物以上述的中藥組合物為原料配方，按照常規(guī)的制劑工藝制備成藥 物制劑。劑型可以是臨床上可接受的任何一種劑型包括可以是液體制劑如口服液、混 懸液、糖漿，注射液、藥酒、酊劑等；可以是固體和半固體制劑如片劑、丸劑、膏劑、丹劑、散 劑、顆粒劑、栓劑、粉劑，咀嚼劑、膠囊劑等；也可以是氣體制劑如氣霧劑、吸入劑等。以下實(shí)驗(yàn)例是以專利ZL97100157.X實(shí)施例1按重量由川芎127份，白芷42份，羌 活42，細(xì)辛10份，薄荷84份，防風(fēng)15份，甘草21份，茶葉63份，赤芍53份，天麻21份和菊 花53份制成的口服液劑型(以下簡(jiǎn)稱本發(fā)明口服液)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室研究和臨床試驗(yàn)。1.對(duì)犬腦血管的影響雜種犬25只，隨機(jī)分為五組，每組5只，即陰性對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、本發(fā)明口服 液高、中、低劑量組(分別相當(dāng)10. 62,5. 31和2. 66g生藥 kg-1)。以3%戊巴比妥鈉溶液 按1ml kg-iQOmg kg—1)腹腔注射，進(jìn)行全身麻醉。固定犬于手術(shù)臺(tái)上并暴露頸部，備皮， 正中切開(kāi)頸部皮膚。分離出右側(cè)頸總動(dòng)脈并剝離干凈動(dòng)脈表面的筋膜以備放置流量計(jì)探 頭，繼續(xù)向上分離至頸動(dòng)脈竇處暴露出頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈，游離出足夠的頸外動(dòng)脈并結(jié) 扎插管。再分離出足夠的頸內(nèi)靜脈進(jìn)行插管，分別連生理記錄四道儀測(cè)定頸外動(dòng)脈壓(相 當(dāng)于頸內(nèi)動(dòng)脈壓)和頸內(nèi)靜脈壓。在右側(cè)頸總動(dòng)脈處安裝電磁流量計(jì)探頭測(cè)定右側(cè)頸動(dòng) 脈也即右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流量；犬四肢連心電監(jiān)護(hù)(II導(dǎo)聯(lián))。然后腹部備皮，正中切口開(kāi) 腹，暴露胃幽門部，經(jīng)胃壁行幽門插管，確保插管已進(jìn)入十二指腸。陰性對(duì)照組每犬十二 指腸給予生理鹽水6ml kg"1,高劑量組、中劑量組、低劑量組十二指腸分別給予36. 67%, 18. 33%,9. 17%濃度的本發(fā)明口服液干浸膏粉混懸液6ml kg—1 (分別相當(dāng)10. 62、5. 31和 2. 66g(生藥).kg—1)、陽(yáng)性對(duì)照組每犬十二指腸給予0. 283%濃度的尼莫地平6ml .kg—1 (相 當(dāng) 17mg 'kg-1)。分別觀察記錄給藥前及給藥后 30min、60min、90min、120min、150min、180min 的頸內(nèi)動(dòng)脈收縮壓、頸內(nèi)動(dòng)脈舒張壓、頸內(nèi)動(dòng)脈平均動(dòng)脈壓、頸內(nèi)靜脈壓、頸內(nèi)動(dòng)靜脈壓差、 頸內(nèi)動(dòng)脈每分鐘血流量、心率、頸內(nèi)動(dòng)脈每搏血流量及腦血管阻力。各指標(biāo)數(shù)據(jù)用SPSS. 10 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，比較其顯著性。注頸內(nèi)動(dòng)脈平均動(dòng)脈壓=舒張壓+(收縮壓_舒張壓)/3 ；頸內(nèi)動(dòng)靜脈壓差=頸 內(nèi)動(dòng)脈平均動(dòng)脈壓_頸內(nèi)靜脈壓；腦血管阻力=頸內(nèi)動(dòng)靜脈壓力差/頸內(nèi)動(dòng)脈血流量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1-9:表1本發(fā)明口服液對(duì)犬腦血管阻力的影響(jc±s，mmHg/ml/min)
尼莫地平
30
120 150 180
0.94 1.04 0.98 1.20 1.17 1.25 1.13 土0.30 ±0.35 ±0.35 士0.44 ±0.44 ±0.49 ±0.38
17mg/kg 5 1.03
0.51**A 4 0. 54**Ai0. 55**4i0. 52**4 A0. 49**'
'0.47**
±0.25 ±0.07 ±0.07 ±0.15 ±0.09 ±0.10 ±0.10
本發(fā)明 10.62
口服液
5 1.00 0.84**'A 0.70**^0.76**^0.77**^ 0.80**4 4 0.84** ±0.17 ±0.11 ±0.16 土0.23 ±0.22 ±0.14 ±0.14
本發(fā)明 口服液
5.315 0.97 0.87* 0.84*a 0.81**" 40.81**'40.87** 0.86**'
±0.16 ±0.20 ±0.08 土0.08 土0.08 土0.20 ±0.17
本發(fā)明 2.66
口服液
5 1.06 1.00 0.97 0.97* 0.85**4 40.88**A 0.88**'
±0.11 士0.12 ±0.17 士0.15 ±0.22 ±0.27 土0. 33 < 0. 01
注廣表示與同時(shí)間段的陰性組比較P < 0. 05，**表示與同時(shí)間段的陰性組比較P ;A表示與同組用藥前比較？ < 0. 05，AA表示與同組用藥前比較？ < 0. 01。 表2本發(fā)明口服液對(duì)犬頸內(nèi)動(dòng)脈收縮壓的影響(x±s, mmHg)
5劑量 動(dòng)物數(shù)藥前藥后(min)
組 別g(生藥)/kg (只)
306090120150180N.S- 5139.60148.02151.87151.47150.27152.60151.87±22.57士 24. 34士27. 89士 27. 43士23. 84±24. 98±33. 19尼莫地平17mg/kg 5141.4077.47** “94.00**a4 85.47"'485. 33**44 78. 47**"4 77. 40**a±10. 17+ 11. 98+9. 75土 16. 60士 16. 86士 20. 77±16. 84本發(fā)明10.62 5151.87133.47*'4120.07**'4116.53**4"110.07**4" 104.67**'Si108.00 *口服液±17. 47土 16. 15士 19. 33土 16. 71土 16. 27士 20. 02±15. 05本發(fā)明5.31 5138.40130.80**120.07**113.13**4108.87**'"113.27**'1 114.00**口服液±8. 43±8. 07+ 25. 52土34. 43±29. 54±31. 60±42. 14本發(fā)明2.66 5142.93146.00126.40**119.53**4110.53**'109.00**'Si108.00**口服液±14. 54±18. 12±29. 15+ 33. 69±34. 31±40. 97±42. 87注同表1表3本發(fā)明口服液對(duì)犬頸內(nèi)動(dòng)脈舒張壓的影響(i±S，mmHg)劑量 組 別g(生藥)/kg動(dòng)物數(shù) (只)藥前藥后(min)306090120150180N.S-5109.53112.73113.87114.33116.07120.27119.40±21.31+ 18. 70+ 17. 82士 14. 14±10.70±10.98士 16. 42尼莫地平17mg/kg5108.0743.13**44 41. 27**14 41. 73**4a41. 13**4'1 41. 13 *'4 35.60**'±5.04士10. 18土 13. 34±9. 95±8.85±3.85±8.21本發(fā)明10.625118.0099.87*'489.53**4487.40"a4 81.00**4479.40**'484.53**'口服液±19. 16±20. 43士 19. 24±16.02±16. 49+ 14. 73土 17. 21本發(fā)明5.315112.0799.60*90.53**"84.20**81.80**4488.60**"91.13**口服液±14.90±7.22±17.71±20. 55+ 22.89士 25. 93±34. 84本發(fā)明2.665111.00108.1394.87**87.00**4'80.40 *"80.47**'482.33**4'口服液±10. 43土 11_ 37+ 20. 39土 25. 14士 26. 39±31. 19±34. 55注同表1表4本發(fā)明口服液對(duì)犬頸內(nèi)動(dòng)脈平均動(dòng)脈壓的影響(i±S, mmHg)
劑量 動(dòng)物數(shù)藥前藥后(min)
組 別g(生藥)/kg (只)_
306090120150 180
N.S
119.67 124.60 126.53 126.67 127.53 131.00 130.20 ±20.75 ±18.84 ±20.06 土 17.57 士 14.30 ±14.91 ±21.26
尼莫地平 17mg/kg 5 119.20 54.47**" 58. 73**4 4 56. 27**4 a55. 73**14 53. 47**a A 49. 60**a ‘
±6.43 士3. 58 ±5.87 士6.92 ±2.82 土5. 42 土6. 49
本發(fā)明 10.62
口服液
129.27 111.13**4 4 99.80**'‘ 97.13**'4 90.67**44 87.80**'1 92.40**a ±17.42 士 18.00 ±18.39 ±14.85 ±14.92 ±15.83 士 15.76
本發(fā)明 5.31
5 120.93 109.93*+ 100.47*— 93.93** .90.80**4 4 96.93**" 98.80** 注同表1表5本發(fā)明口服液對(duì)犬頸內(nèi)靜脈壓的影響(jc±s, mmHg) 注同表1表6本發(fā)明口服液對(duì)犬動(dòng)靜脈壓差的影響()c±s，mmHg)
8 注同表1表.7本發(fā)明口服液對(duì)犬頸內(nèi)動(dòng)脈每分血流量的影響(j{±s，ml/min) 注同表1表8本發(fā)明口服液對(duì)犬心率的影響(jc±s,次/min)劑量 組 鈿g(生藥)/kg動(dòng)物數(shù) (只)藥前藥后(min)306090120150180N.S_5179173176171169167168±19±11±12士 19±16 .±23±31尼莫地平17mg/kg517399**41g4**4498**“95**4i89**"土 44±34±31±29±10±11±18本發(fā)明10.625162154*156*158159154153口服液土 9±16士 13士 19±15 .±10±11本發(fā)明5.315170173177177172172168口服液+ 20±16±15±13士 20±19±35本發(fā)明2.665171170151**153153*152150口服液±23±22±35±38±36±36±42注同表1表9本發(fā)明口服液對(duì)犬頸內(nèi)動(dòng)脈每搏血流量的影響(jc±s，ml/次)
劑量 動(dòng)物數(shù)藥前藥后(min)‘
組 別g(生藥)/kg (只)-
30 6090 120 150 180
N.S-50.700.680.720.630.68 0.660.73士 0. 20 土 0. 16| ±0. 15±0. 17±0.24 ±0.21±0.27尼莫地平17mg/kg50.731.07**1.18**a1. 23**“ 1.03** 1.08**1.14**4±0.27±0.60±0. 65±0. 78±0.30 ±0.23±0. 39本發(fā)明10.6250.770.840.9140.830.75 0.690.70口服液士 0.08土 0. 08土 0.20±0. 22土 0.19 土 0.11士 0. 12本發(fā)明5.3150.700.710.640.600.59 0.630.62口服液±0. 07±0. 20±0. 18土 0. 16土0. 11 ±0. 24 土0. 22本發(fā)明2.6650.660.690.710.650.67 0.62 0.63口服液±0. 15±0. 13±0. 13土0. 15 ±0. 12 士0.06 ±0i. 10
注同表1結(jié)論由表1 表9結(jié)果顯示，本發(fā)明口服液能明顯降低腦血管阻力，而且顯示出 明顯的藥物量效關(guān)系。高劑量組用藥后30-180分鐘，腦血管阻力比陰性對(duì)照組和該組用藥 前均降低(P<0.01)，最低點(diǎn)在用藥后60分鐘，約降低30%。中劑量組在用藥后90-180分 鐘，腦血管阻力明顯降低(P < 0. 01)，最低點(diǎn)在用藥后90分鐘，比陰性對(duì)照組降低32%，比 該組用藥前降低16%。低劑量組在用藥后120-180分鐘，腦血管阻力明顯降低(P < 0. 01)， 最低點(diǎn)在用藥后120分鐘，比陰性對(duì)照組降低27%，比該組用藥前降低20%。本發(fā)明口服 液能明顯降低頸內(nèi)動(dòng)脈平均動(dòng)脈壓、動(dòng)靜脈壓差。本發(fā)明口服液高劑量組頸內(nèi)動(dòng)脈每分血 流量在用藥后60、90分鐘明顯增加(P < 0. 05)，但對(duì)每搏血流量影響無(wú)顯著差異。2本發(fā)明口服液對(duì)犬腦缺血的影響雜種犬30只，隨機(jī)分為五組，每組6只，即陰性對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、本發(fā)明口服液 高、中、低劑量組(分別相當(dāng)10. 62,5. 31和2. 66g生藥.kg—1)。犬按lml kg_1(25mg .kg—1) 靜脈注射2. 5%戊巴比妥鈉溶液，麻醉后將犬固定在手術(shù)臺(tái)上，備皮，剪去右顳部手術(shù)區(qū)被 毛，消毒，做“L”型切口，長(zhǎng)約10cm，鈍性分離肌肉，結(jié)扎顳淺動(dòng)脈，暴露顴弓，自其根部用咬 骨鉗咬除，切開(kāi)顳肌，翻向顱頂側(cè)，顱骨鉆孔開(kāi)窗，完全暴露顳葉，剪開(kāi)蛛網(wǎng)膜，抬起顳葉，暴 露顱底右半動(dòng)脈環(huán)及其發(fā)出動(dòng)脈，找出大腦右側(cè)中動(dòng)脈，穿線、備扎。術(shù)畢后，前肢靜脈采 血5ml，2000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘，取血清(在_18°C下密閉冰凍保存)做藥前ALP、CK檢測(cè) (方法按試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行)。腹部去毛消毒開(kāi)口找出十二指腸，避開(kāi)血管豐富處作荷包 式縫合后開(kāi)一小口，從小口向遠(yuǎn)心端注入受試本發(fā)明口服液，即犬十二指腸給予44%、22% 及11%濃度的本發(fā)明口服液干浸膏粉混懸液5ml kg—1，陽(yáng)性組給予0. 4%濃度尼莫地平混 懸液5ml kg"1 (0. 02g kg—1)，陰性對(duì)照組給予生理鹽水5ml kg—1。給藥完畢，立即結(jié)扎大 腦中動(dòng)脈。給藥結(jié)扎6小時(shí)后，按前法再次取前肢靜脈作上述酶學(xué)檢測(cè)。頸部皮膚開(kāi)口，分 離雙側(cè)頸總動(dòng)脈并夾閉，立即從右側(cè)頸總動(dòng)脈夾閉處向離心端推注lml -kg"1龍膽紫飽和溶 液對(duì)腦組織進(jìn)行染色，見(jiàn)犬舌、牙齦處已出現(xiàn)紫色時(shí)立即剪斷兩側(cè)頸總動(dòng)脈，放血處死，顱 骨鋸鋸開(kāi)顱骨，取出全腦，稱全腦重，遂切下未染色的腦組織(即缺血區(qū)腦組織)稱重，并求 出其占全腦重量的百分率。比較其顯著差。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表10-12。
表10本發(fā)明口服液對(duì)犬缺血性腦組織重量的影響(x士s) 與陰性組比較*P < 0. 05，**P < 0. 01。表11本發(fā)明口服液對(duì)實(shí)驗(yàn)性犬腦缺血血ALP活性的影響(x士s，n = 6) 注變化率％ =(給藥后值-給藥前值)+給藥前值X 100%給藥后與給藥前比較AAAP < 0. 001與陰性對(duì)照組比較*P < 0. 05**P <0.01表12本發(fā)明口服液對(duì)實(shí)驗(yàn)性犬腦缺血血CK活性的影響(x士s，n = 6)
注變化率％ =(給藥后值-給藥前值)+給藥前值X 100%給藥后與給藥前比較AAAP < 0. 001與陰性對(duì)照組比較*P < 0. 05**P <0.01結(jié)論本發(fā)明口服液中劑量組的腦缺血區(qū)重、缺血區(qū)/全腦重百分率與陰性對(duì)照 組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P < 0. 01，小劑量組的腦缺血區(qū)重與陰性對(duì)照組比較P < 0. 05，陽(yáng)性 對(duì)照組(尼莫地平)腦缺血區(qū)重、缺血區(qū)/全腦重百分率與陰性對(duì)照組比較P < 0. 05。由 表6. 1. 11 6. 1. 12結(jié)果顯示本發(fā)明口服液給藥后大、中劑量組ALP值與陰性對(duì)照組比較 P < 0. 05 ；大劑量組CK值與陰性對(duì)照組比較P < 0. 01。結(jié)果提示本發(fā)明口服液浸膏對(duì)犬 大腦中動(dòng)脈結(jié)扎所致腦組織缺血有保護(hù)作用。3本發(fā)明口服液對(duì)大鼠血小板聚集的影響(體內(nèi)法)將大鼠隨機(jī)分為本發(fā)明口服液大、中、小劑量組(分別相當(dāng)10. 62、5. 31、2. 66g(生 藥)"kg—1)、陽(yáng)性對(duì)照組和陰性對(duì)照組，每組10只。按表13以1.0ml/100g體重連續(xù)灌胃 給藥5天，每天給藥1次，于第5天給藥30min后，股動(dòng)脈采血4. 5ml，置事先放有3. 8%枸 櫞酸鈉溶液(0. 5ml)的離心管中，將血液與抗凝劑輕輕混勻，500rpm/分離心5min，吸出上 層米黃色懸液約1ml即為PRP(血小板數(shù)大于80萬(wàn)/mm3)，然后lOOOrpm/分離心lOmin，吸 取上清液，制得PPP (血小板數(shù)20 22萬(wàn)/mm3)。遂即接通血小板聚集儀和記錄儀電源，使之預(yù)熱15 30min，同時(shí)調(diào)節(jié)聚集儀恒 溫旋鈕，使其恒溫在37 士 0. 1°C。取2只比色杯，1只加入PRP200ul，另一只加PPP200ul，置 血小板聚集儀中預(yù)熱3 5min。啟動(dòng)儀器，以PPP調(diào)透光率，在PRP杯中放入攪拌棒和誘導(dǎo) 劑ADP 20ul，觀察并記錄PRP在lOmin內(nèi)的聚集變化，計(jì)算聚集百分率。采用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)實(shí)
驗(yàn)結(jié)果。表13分組和劑量 試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表14
表14本發(fā)明口服液對(duì)大鼠血小板聚集影響(x士s)
注1.因所取血漿不符合測(cè)定要求而棄之，表中動(dòng)物數(shù)是以實(shí)際獲得可測(cè)定血漿 例數(shù)。2.與陰性對(duì)照組比較*P < 0. 05和**P < 0. 01。結(jié)論本發(fā)明口服液對(duì)大鼠血小板聚集率有降低作用，大劑量組與陰性對(duì)照組比 較P < 0. 01。提示，本發(fā)明口服液對(duì)大鼠血小板聚集有抑制作用。4本發(fā)明口服液對(duì)大鼠血栓形成的影響將大鼠隨機(jī)分為本發(fā)明口服液大、中、小劑量組(分別為10. 62、5. 31和2. 66g (生 藥) kg—1)，陽(yáng)性對(duì)照組(欣復(fù)康膠囊)和陰性對(duì)照組五個(gè)組，每組16只，雌雄各半。各組 分別按表20. 17灌胃給予相應(yīng)的受試物(給藥體積均為1ml lOOg—1體重)，連續(xù)給藥五天， 第五天給藥后20min腹腔注射戊巴比妥鈉0. 05g .kg—1 (2. 5g 100ml_1，0. 2ml 100g_1體重) 麻醉，分離右頸總動(dòng)脈及左頸外靜脈。將備好的聚乙烯管的一端插入左頸外靜脈，從聚乙烯
14管內(nèi)注入肝素50u kg—1，夾住管壁，將管的另一端插入右頸總動(dòng)脈，于給藥30min后開(kāi)放血 流，15min后中斷血流，迅速取出絲線稱重，總重量減去絲線重即血栓濕重。按下列公式計(jì)算 抑制率。抑制率=(對(duì)照組血栓重_給藥組血栓重)/對(duì)照組血栓重―1 X 100 %聚乙烯管的準(zhǔn)備三段聚乙烯管(總長(zhǎng)約15cm)的中段放入一根長(zhǎng)5cm的4號(hào)手 術(shù)絲線(已稱重)。將肝素鈉生理鹽水溶液(50u mF1)充滿聚乙烯管腔。表15劑量與分組 表16本發(fā)明口服液對(duì)大鼠血栓形成的影響(x士s，mg) 與陰性對(duì)照組比較P < 0. 05*結(jié)論本發(fā)明口服液浸膏大、中、小劑量組(10.62、5.31和2.668(生藥).kg—1)對(duì) 大鼠的血栓濕重較陰性對(duì)照輕，但無(wú)顯著性差異，表明其具有血栓形成抑制作用的趨勢(shì)。5.臨床試驗(yàn)以通脈口服液作為對(duì)照(批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字Z20043755)，汕頭金石制藥總廠生 產(chǎn)，一次10ml，一日3次，療程4周。本發(fā)明口服液作為試驗(yàn)藥，一次20ml，一日3次，療程 4周。試驗(yàn)藥、對(duì)照藥不僅在功能和適應(yīng)癥方面相似，在組方上也很近似對(duì)照藥的組方 在活血化瘀類藥物丹參、川芎的基礎(chǔ)上加用了祛風(fēng)藥葛根，且葛根的用量較大，從對(duì)照藥組 成方面可以得知，該藥采用了活血化瘀兼祛風(fēng)藥的處方原則，與同類藥相比較，對(duì)照藥通脈 口服液在處方原則上與試驗(yàn)藥最相似，具有可比性。通過(guò)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照試驗(yàn)，客觀評(píng)價(jià)本發(fā)明中成藥對(duì)治療缺血性中風(fēng)恢復(fù)期(瘀血阻絡(luò)挾風(fēng)證)的有效性和安全 性。試驗(yàn)人群選擇符合動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞或腔隙性腦梗塞的西醫(yī)診斷標(biāo) 準(zhǔn)且中醫(yī)辨證為瘀血阻絡(luò)挾風(fēng)證，發(fā)病2周至6個(gè)月的缺血性中風(fēng)恢復(fù)期的患者，且符合以 下條件年齡35歲到75歲、神經(jīng)功能缺損積分> 6分且< 36分、用藥前一周未使用活血化 瘀的中成藥及專業(yè)康復(fù)治療。本次試驗(yàn)試驗(yàn)組完成病例數(shù)309例，對(duì)照組完成病例數(shù)105例。臨床試驗(yàn)以中醫(yī)證侯療效、臨床神經(jīng)功能缺損程度及病殘程度療效為主要療效指 標(biāo)，以凝血功能作為次要療效指標(biāo)。安全性指標(biāo)包括一般體格檢查，血、尿常規(guī)，大便常規(guī)+ 隱血，肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶)，腎功能(血肌酐、尿素氮)，凝血指標(biāo)(PT、APTT、 FIB)，心電圖和不良反應(yīng)。本次臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示主要指標(biāo)方面(1)試驗(yàn)組和對(duì)照組中醫(yī)證候療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值> 0. 05)，療效相 當(dāng)試驗(yàn)組痊愈3例，顯效34例，有效179例，總有效率68. 14% ；對(duì)照組痊愈3例，顯效9 例，有效54例，總有效率62. 26 %。PP分析集，試驗(yàn)組痊愈3例，顯效34例，有效175例，總 有效率68. 61% ；對(duì)照組痊愈3例，顯效9例，有效率53例，總有效率61. 90%。(2)中醫(yī)證候各單項(xiàng)指標(biāo)療后2周、4周的比較試驗(yàn)組和對(duì)照組半身不遂、口舌歪 斜、言語(yǔ)謇澀、肢體麻木、頭痛、頭暈?zāi)垦?、肢體顫抖、目珠振動(dòng)、肢體拘急的分值比較，差異 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(各項(xiàng)指標(biāo)的P值均> 0. 05)。兩組中醫(yī)證候各單項(xiàng)指標(biāo)療后2周、4周的分 值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，療效相當(dāng)。中醫(yī)證候各單項(xiàng)指標(biāo)療后4周改善等級(jí)、消失率的比較試驗(yàn)組和對(duì)照組半身不 遂、口舌歪斜、言語(yǔ)謇澀、肢體麻木、頭痛、頭暈?zāi)垦?、肢體顫抖、目珠振動(dòng)、肢體拘急的改善 等級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(各項(xiàng)指標(biāo)的P值均> 0. 05)。兩組對(duì)中醫(yī)證候各單項(xiàng)指標(biāo)的 改善等級(jí)以及消失率的療效相當(dāng)。(3)試驗(yàn)組和對(duì)照組中醫(yī)證候總積分的分值及差值的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 值>0. 05)，兩組療效相當(dāng)。試驗(yàn)組治療前后中醫(yī)證候總積分的組內(nèi)比較，P< 0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，療 后總積分有明顯減少；對(duì)照組中醫(yī)證候總積分治療前后的組內(nèi)比較，P < 0.001，差異有統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義，療后總積分有明顯減少。試驗(yàn)組和對(duì)照組中醫(yī)證候總積分分級(jí)及其改善等級(jí)的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 值>0. 05)，兩組療效相當(dāng)。(4)試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床神經(jīng)功能缺損程度及病殘程度療效的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義(P值>0.05)，療效相當(dāng)。(5)臨床神經(jīng)功能缺損程度各單項(xiàng)指標(biāo)療后2周、4周的比較試驗(yàn)組和對(duì)照組意 識(shí)、水平凝視功能、面癱、言語(yǔ)、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力的分值構(gòu)成比較，差 異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(各項(xiàng)指標(biāo)的P值均> 0. 05)，兩組療效相當(dāng)。臨床神經(jīng)功能缺損程度各單項(xiàng)指標(biāo)療后4周改善等級(jí)以及消失率的比較試驗(yàn)組 和對(duì)照組意識(shí)、水平凝視功能、面癱、言語(yǔ)、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力的改善等級(jí)的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(各項(xiàng)指標(biāo)的P值均> 0. 05)，兩組療效相當(dāng)。(6)試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床神經(jīng)功能缺損程度積分分值、差值的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義(P值>0. 05)，兩組療效相當(dāng)。試驗(yàn)組治療前后臨床神經(jīng)功能缺損程度積分的組內(nèi)比較，P < 0. 001，差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義，療后分值有顯著減少；對(duì)照組治療前后臨床神經(jīng)功能缺損程度積分的組內(nèi)比較，P <0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，療后分值有顯著減少。試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床神經(jīng)功能缺損程度積分分級(jí)及其改善等級(jí)的比較，差異無(wú)統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義(P值>0.05)，兩組療效相當(dāng)。(7)試驗(yàn)組和對(duì)照組病殘程度分級(jí)及其改善等級(jí)和復(fù)常率的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義(P值>0.05)，兩組療效相當(dāng)。次要指標(biāo)方面，試驗(yàn)組和對(duì)照組藥物對(duì)凝血功能均無(wú)明顯影響。本次臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明中藥組合物對(duì)于治療缺血性中風(fēng)恢復(fù)期(瘀血阻 絡(luò)挾風(fēng)證)安全、有效。實(shí)施例1:川彎127份，白芷42份，羌活42，細(xì)辛10份，薄荷84份，防風(fēng)15份，甘草21份， 茶葉63份，赤芍53份，天麻21份，菊花53份。將川芎、羌活、細(xì)辛、薄荷、防風(fēng)、菊花等六味 加水10倍量，水蒸餾法收集芳香水800毫升，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣與甘草、白芷、 赤芍、天麻四味加水8倍量煎煮兩次，每次煎煮時(shí)間為1小時(shí)，合并水煎液，濾過(guò)；濾渣棄。 茶葉加新鮮沸水12倍量浸泡兩次，每次浸泡時(shí)間為20分鐘，合并浸出液，濾過(guò)，濾液與上述 煎液和蒸餾后的水溶液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度1. 14(70°C )，靜置，冷至室溫后加2倍量 95%的乙醇，攪勻，冷藏24小時(shí)，使沉淀。取上清液減壓回收乙醇，靜置，取上清液濾過(guò)，濾 液濃縮至相對(duì)密度1. 18 (室溫)。將上述芳香水用0. 8%的吐溫-80增溶，加入上述濃縮液 中，攪勻，用水調(diào)整至980毫升，在用10% NaOH調(diào)節(jié)PH至4. 5-6. 5，再加水調(diào)整總量至1000 毫升，攪勻，靜置，濾過(guò)，灌裝，滅菌，即得。實(shí)施例2:川芎50克，白芷20克，羌活20克，細(xì)辛5克，薄荷50克，防風(fēng)10克，甘草10克， 茶葉40克，赤芍30克，天麻10克，菊花20克。將上述藥物粉碎，過(guò)100目篩，加入煉蜜，制 成蜜丸。實(shí)施例3川彎200克，白芷20克，羌活80克，細(xì)辛5克，薄荷50克，防風(fēng)50克，甘草10克， 茶葉90克，赤芍30克，天麻10克，菊花20克。將川芎，羌活、細(xì)辛、薄荷、防風(fēng)、菊花等六味 加水10倍量，水蒸餾法收集芳香水800毫升，蒸餾后的水溶液另器收集，藥渣與甘草、白芷、 赤芍、天麻四味加水8倍量煎煮兩次，每次煎煮時(shí)間為1小時(shí)，合并水煎液，濾過(guò)；濾渣棄。 茶葉加新鮮沸水12倍量浸泡兩次，每次浸泡時(shí)間為20分鐘，合并浸出液，濾過(guò)，濾液與上述 煎液和蒸餾后的水溶液合并，減壓濃縮至相對(duì)密度1. 14(70°C )，靜置，冷至室溫后加2倍量 95%的乙醇，攪勻，冷藏24小時(shí)，使沉淀。取上清液減壓回收乙醇，靜置，取上清液濾過(guò)，濾 液濃縮至浸膏狀，加入上述芳香水，混勻，加入賦性劑淀粉，造粒，整粒，然后入壓片機(jī)壓片， 制成片劑。
權(quán)利要求
治療頭痛的中藥組合物，重量配比為川芎50 200份，白芷20 80份，羌活20 80份，細(xì)辛5 20份，薄荷50 150份，防風(fēng)10 50份，甘草10 50份，茶葉40 50份，赤芍30 100份，天麻10 50份和菊花20 90份在制備治療腦缺血藥物中的應(yīng)用。
2.治療頭痛的中藥組合物，重量配比為川芎50-200份，白芷20-80份，羌活20-80份， 細(xì)辛5-20份，薄荷50-150份，防風(fēng)10-50份，甘草10-50份，茶葉40-50份，赤芍30-100份， 天麻10-50份和菊花20-90份在制備降低腦血管阻力藥物中的應(yīng)用。
3.治療頭痛的中藥組合物，重量配比為川芎50-200份，白芷20-80份，羌活20-80份， 細(xì)辛5-20份，薄荷50-150份，防風(fēng)10-50份，甘草10-50份，茶葉40-50份，赤芍30-100份， 天麻10-50份和菊花20-90份在制備降低頸內(nèi)動(dòng)脈平均動(dòng)脈壓、動(dòng)靜脈壓差藥物中的應(yīng)用。
4.治療頭痛的中藥組合物，重量配比為川芎50-200份，白芷20-80份，羌活20-80份， 細(xì)辛5-20份，薄荷50-150份，防風(fēng)10-50份，甘草10-50份，茶葉40-50份，赤芍30-100份， 天麻10-50份和菊花20-90份在制備抑制血小板聚集藥物中的應(yīng)用。
5.治療頭痛的中藥組合物，重量配比為川芎50-200份，白芷20-80份，羌活20-80份， 細(xì)辛5-20份，薄荷50-150份，防風(fēng)10-50份，甘草10-50份，茶葉40-50份，赤芍30-100份， 天麻10-50份和菊花20-90份在制備抑制血栓形成藥物中的應(yīng)用。
6.治療頭痛的中藥組合物，重量配比為川芎50-200份，白芷20-80份，羌活20-80份， 細(xì)辛5-20份，薄荷50-150份，防風(fēng)10-50份，甘草10-50份，茶葉40-50份，赤芍30-100份， 天麻10-50份和菊花20-90份在制備缺血性中風(fēng)恢復(fù)期治療藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述缺血性中風(fēng)是中醫(yī)診斷的瘀血阻絡(luò)挾 風(fēng)證。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述缺血性中風(fēng)是由動(dòng)脈粥樣硬化性血栓 性腦梗塞引起的。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述缺血性中風(fēng)是由腔隙性梗塞引起的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的應(yīng)用，其特征在于所述的中藥組合物是按重量由川芎127 份，白芷42份，羌活42，細(xì)辛10份，薄荷84份，防風(fēng)15份，甘草21份，茶葉63份，赤芍53 份，天麻21份和菊花53份制成的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種已知治療頭痛中藥組合物的新用途，特別是在制備抗腦缺血、降低腦血管阻力、降低頸內(nèi)動(dòng)脈平動(dòng)動(dòng)脈壓、動(dòng)靜脈壓差、抑制血小板聚集，以及抑制血栓形成、治療缺血性中風(fēng)恢復(fù)期的藥物中的新用途。本發(fā)明的中藥組合物由川芎，白芷，羌活；細(xì)辛，薄荷，防風(fēng)，甘草，茶葉，赤芍，天麻和菊花等組成。按照常規(guī)的制劑工藝制備成藥物制劑，劑型可以是臨床上可接受的任何一種劑型。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101919968SQ20091010403
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2009年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月9日
發(fā)明者孫克宏, 張穎, 秦少容, 黃靜 申請(qǐng)人:太極集團(tuán)有限公司