專利名稱：抑制有缺陷的組織修復(fù)的方法
早已知道，在一個(gè)人的生命過程中，其組織和器官遭受許多侵襲，這些侵襲可使其正常功能遭到損害。組織和器官的最重要的特征之一是其修復(fù)其上所遭受的損傷以保持正常自身穩(wěn)定功能的能力。在許多情況下，這種修復(fù)功能是完善的，而且正常的功能得到恢復(fù)并不會(huì)導(dǎo)致后遺癥。實(shí)際上，這在急性損傷和輕傷的情況下是常見的。然而，在其它情況下，特殊組織試圖修復(fù)所遭受的損害導(dǎo)致受影響組織的功能下降和/或誘導(dǎo)對(duì)其它組織產(chǎn)生有害的作用。在急性損傷情況下，由于組織維持其正常功能的儲(chǔ)備能力，導(dǎo)致組織功能稍稍降低的有缺陷的修復(fù)可被忽略或者是無(wú)足輕重的。在反復(fù)的急性損傷情況下(常見于由外界、環(huán)境因素引起的損傷)，少量增加的組織功能下降可以是相加性的。因此，反復(fù)的急性損傷可導(dǎo)致慢性病并導(dǎo)致受影響的組織或器官的最終衰退。各種器官的這些反復(fù)的急性損傷見于酒精對(duì)肝的傷害、肺通道感染、暴露于環(huán)境中的毒素對(duì)肝、腎和肺通道產(chǎn)生的影響和特定藥物的毒性作用，如，瘤細(xì)胞溶解劑、抗生素、抗關(guān)節(jié)炎劑等。
除急性和反復(fù)的急性損傷之外，還有許多可稱為真正的慢性的病癥。這些病癥可被定義為在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里特定組織或器官受到持續(xù)的傷害。通常，慢性損傷源于體內(nèi)影響特定器官的組織的病癥，該病癥可被或未被直接包括在病源學(xué)中。將一種組織的病理學(xué)誘導(dǎo)進(jìn)入其它組織功能導(dǎo)致形成各種常見于慢性疾病中的病理學(xué)的全部綜合征。在慢性病理學(xué)中，受影響的組織或器官的有缺陷的或不適當(dāng)?shù)男迯?fù)可與急性修復(fù)中所見的相類似或可不同；然而，其結(jié)果是相似的，因?yàn)槎荚黾恿斯δ艿南陆担@導(dǎo)致最終完全或部分衰退。
能引起多器官病理學(xué)(其中有缺陷的或不適當(dāng)?shù)慕M織修復(fù)導(dǎo)致最終器官衰退)的慢性病癥的兩個(gè)例子是糖尿病的自身免疫疾病，如，全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。實(shí)際上，慢性病理學(xué)可常常比某些與急性損傷相關(guān)的病理學(xué)更隱匿且更難控制，因?yàn)樗鼈兂３Ｔ谄鞴偎ネ饲安槐话l(fā)現(xiàn)并常常是由很難了解或可以至少部分地由遺傳因素引起的起源性損害所造成的。
如前所述，許多由急性或慢性損傷并隨后由組織或器官的有缺陷的、無(wú)用的或不適當(dāng)?shù)男迯?fù)所產(chǎn)生的病理學(xué)與綜合征相關(guān)，即具有多重的后遺癥的許多不同器官的病理學(xué)。因此，單一起因的疾病可在各種身體系統(tǒng)中觸發(fā)一連串的疾病。例如，患有SLE的患者可以主要由于一種根本的原因(免疫復(fù)合物沉積作用)而在腎、脈管系統(tǒng)、肺和肝中顯示病理學(xué)。
有缺陷修復(fù)的本質(zhì)在不同組織和器官中是多種多樣的，而且不一定能被很好理解。損傷組織或器官的有缺陷的、無(wú)用的或不適當(dāng)?shù)男迯?fù)的定義是引起所編寫組織或器官正常功能下降的修復(fù)。有時(shí)，這種有缺陷修復(fù)引起的小的(病灶性的)損害，可由周圍健康組織補(bǔ)償，因此，總的來(lái)說，該組織可全面地正常地發(fā)揮功能。然而，如果損害是反復(fù)的或慢性的，則這些功能下降的增加必將引起總衰退和大災(zāi)難的結(jié)局。
見于許多不同組織和器官中的某些最常見的有缺陷修復(fù)的例子是受損部位上纖維樣沉積的增加和輔助細(xì)胞的增殖。起初，損傷可引起連續(xù)的、液體運(yùn)載系統(tǒng)如血管、動(dòng)脈、腎單位小管或氣道中斷。這種中斷的原因可以是機(jī)械性的或正常的、界面細(xì)胞的喪失或形成系統(tǒng)的基質(zhì)的破壞。不管是什么原因，身體對(duì)這種中斷的修復(fù)常常呈現(xiàn)利用細(xì)胞壁或基質(zhì)成分物理也快速覆蓋中斷的形式。當(dāng)臨時(shí)修復(fù)漏洞時(shí)，這種對(duì)中斷的物理覆蓋不會(huì)恢復(fù)受影響區(qū)域的系統(tǒng)的正常功能。損傷部位的修復(fù)通常缺乏原組織的生物特性，如，喪失了腎臟中的選擇濾過特性、喪失了動(dòng)脈和血管的結(jié)構(gòu)完整性、喪失了肺氣道的滲透性等。對(duì)這些有缺陷修復(fù)的顯微鏡檢查常顯示纖維蛋白、膠原蛋白和其它分子的沉積，這缺乏所取代的原基質(zhì)的生物特性和/或物理特性。類似地，常常有輔助細(xì)胞(有時(shí)稱為結(jié)締組織細(xì)胞)的增殖，這些細(xì)胞產(chǎn)生更多的不起作用的纖維樣的基質(zhì)細(xì)胞。最后，常常有特定組織的正常和功能性細(xì)胞的增殖；然而，這種增殖(雖然在數(shù)量上是有利的)可因關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的破壞而對(duì)總功能不起作用。因此，化學(xué)上或生物上重要的基質(zhì)的總體喪失、因修復(fù)細(xì)胞的取代而產(chǎn)生的功能細(xì)胞的喪失或功能細(xì)胞關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的喪失使組織或器官的自身穩(wěn)定功能衰竭。
另外，經(jīng)常對(duì)損傷和修復(fù)有不適當(dāng)?shù)膽?yīng)答。最好的例子是損傷部位的免疫炎性或炎性應(yīng)答。盡管這些應(yīng)答對(duì)保護(hù)身體免遭許多損害如，細(xì)菌、病毒或外部病原體是有益的和關(guān)鍵的，或者對(duì)消除正常環(huán)境中的死的或機(jī)能障礙的細(xì)胞或基質(zhì)是有益的，但是在修復(fù)處可不恰當(dāng)?shù)赜|發(fā)這些應(yīng)答或這些應(yīng)答變得無(wú)法控制。在某些情況下，特定細(xì)胞不適當(dāng)?shù)膽?yīng)答可引起進(jìn)一步的損害也有害于修復(fù)。例如，在自身免疫疾病中，各組織和器官中的免疫復(fù)合物的沉積可引起局部炎癥和損害，觸發(fā)修復(fù)應(yīng)答并同時(shí)引起有缺陷的或無(wú)用的修復(fù)。
一種抑制有缺陷的組織修復(fù)及至少部分地由此引起的生理或病理病癥的方法會(huì)是有益的。
本發(fā)明提供了抑制有缺陷的組織修復(fù)的方法，它包括給予需要治療的人有效量的式I化合物及其可藥用鹽和溶劑化物， 其中R1和R3各自獨(dú)立地為氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，這里Ar為任選取代的苯基；R2選自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
雷洛昔芬(式I化合物的鹽酸鹽，其中R1和R3為氫，且R2為1-哌啶基)，以及所選擇的類似物可用于治療與身體組織或器官的有缺陷的、無(wú)用的或不適當(dāng)?shù)男迯?fù)相關(guān)的綜合征(所述修復(fù)是由急性、反復(fù)急性的或慢性的損傷導(dǎo)致的)并且是本發(fā)明的目的。
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)所選擇的一組2-苯基-3-芳?；讲⑧绶灶惢衔?各種苯并噻吩)，即式I化合物，可用于抑制有缺陷的組織修復(fù)。本發(fā)明提供的治療方法是通過給予需要治療的人抑制有缺陷的組織修復(fù)有效劑量的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
術(shù)語(yǔ)“抑制”被定義為包括其通?？山邮艿囊饬x，即包括預(yù)防、阻止、限制和減緩、停止或逆轉(zhuǎn)進(jìn)展或嚴(yán)重性，并控制和/或治療現(xiàn)有特征。因此，本發(fā)明方法包括醫(yī)療治療性和/或(如果必要)預(yù)防性給藥。
術(shù)語(yǔ)“有缺陷的組織修復(fù)”包括至少部分地是由對(duì)組織的損傷而引起的無(wú)用的、不恰當(dāng)?shù)幕虿贿m當(dāng)?shù)慕M織修復(fù)。該損傷可以是急性的、反復(fù)急性的或慢性的，并包括不適當(dāng)?shù)拿庖哐仔詰?yīng)答，且導(dǎo)致組織或器官正常功能的喪失。
由有缺陷的組織修復(fù)引起的或與有缺陷的組織修復(fù)相關(guān)的生理病癥包括那些至少部分地由有缺陷的修復(fù)引起的和可因此被稱為有缺陷的組織修復(fù)綜合征的病癥。
通常，將本發(fā)明化合物與常規(guī)的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并壓制成片劑，或配制成方便口服給藥的酏劑或溶液劑，或通過肌內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑給藥。該化合物可經(jīng)皮給藥，并可配制成緩釋劑型等。
本發(fā)明方法中所用的化合物可按已有的方法來(lái)制備，如美國(guó)專利4133814、4418068和4380635中詳述的那些方法，這些文獻(xiàn)全部引入本文作為參考。通常，用具有6-羥基和2-(4-羥基苯基)基團(tuán)的苯并[b]噻吩作為起始物。將起始化合物保護(hù)、烷基化或?；⒚撊ケＷo(hù)形成式I化合物。在上面所討論的美國(guó)專利中提供了制備此類化合物的例子。任選取代的苯基包括苯基和被C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或兩次的苯基。
用于本發(fā)明方法的化合物可以與各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿反應(yīng)生成可藥用的酸和堿加成鹽，可藥用的酸和堿加成鹽包括通常用于制藥化學(xué)的生理上適用的鹽。所述的鹽也是本發(fā)明的一部分。用于生成所述鹽的常用的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可使用由有機(jī)酸產(chǎn)生的鹽，可以使用的有機(jī)酸如脂肪族一種二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此所述可藥用的鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、已炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二酸鹽(teraphthalate)、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
可藥用的酸加成鹽通常由式I化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)而制得。通常使反應(yīng)物于互溶劑如乙醚或苯中進(jìn)行化合。鹽通常約在1小時(shí)至10天內(nèi)從溶液中析出，可經(jīng)過濾分離，或可按常規(guī)方法除去溶劑。
通常用于形成鹽的堿包括氫氧化銨、堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽以及脂肪族和伯、仲和叔胺、脂肪族二胺。在制備加成鹽中尤其適用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、1，2-乙二胺和環(huán)已胺。
與衍生它們的化合物相比較所述可藥用的鹽通常具有提高溶解度的性能，因此常常更適于配制成液體制劑或乳劑。
藥用制劑可按本領(lǐng)域已知的方法來(lái)制備。例如，可將該化合物與常規(guī)的賦形劑、稀釋劑或載體配制并制成片劑、膠囊、懸浮液、粉劑等。適用于上述制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實(shí)例包括如下填充劑和增量劑如淀粉、糖、甘露糖醇和硅衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤(rùn)濕劑如甘油；崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉；阻滯溶解劑如石蠟；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯；吸附載體如高嶺土和膨潤(rùn)土；及潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂及固體聚乙二醇類(polyethylglycols)。
也可將該化合物配制成便于口服的酏劑或溶液劑，或適于非腸道給藥的溶液劑，例如經(jīng)肌內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑給藥。此外，該化合物也非常適合配制成緩釋劑型等。該制劑也可這樣構(gòu)成，即他們僅僅或最好在腸道的特定部位，可能在一定時(shí)間內(nèi)釋放活性成分。包衣、包膜和保護(hù)基質(zhì)可由例如聚合物質(zhì)或蠟制成。
根據(jù)本發(fā)明，抑制有缺陷的組織修復(fù)或至少部分由此引起的生理病癥所需式I化合物的具體劑量取決于病癥的嚴(yán)重程度、給藥途徑及有關(guān)因素，這要由主治醫(yī)生確定。一般來(lái)講，每日可接受且有效的劑量為約0.1到約1000mg/天，更常規(guī)為約50到約600mg/天。對(duì)需治療的患者施用的上述劑量可每天分為一到約三次，或按需增加服用次數(shù)。
正如施用帶有堿基(如，哌啶子基環(huán))的藥物所常用的那樣，通常最好施用酸加成鹽形式的式I化合物。通過口服使用此類化合物也是有利的。出于此目的，下列口服劑型是可用的。
制劑在以下制劑中，“活性成分”是指式I化合物。
制劑1明膠膠囊用下列成分制備硬明膠膠囊成分量(mg/膠囊)活性成分0.1-1000淀粉,NF0-650可流動(dòng)的淀粉粉末0-650硅氧烷流體(350厘沲)0-15將各成分混合，通過美國(guó)45號(hào)篩，裝填入硬明膠膠囊。
已制備的雷洛昔芬具體的膠囊制劑實(shí)例包括如下所示那些
制劑2雷洛昔芬膠囊成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬1淀粉,NF112可流動(dòng)的淀粉粉末225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑3:雷洛昔芬膠囊成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬5淀粉,NF108可流動(dòng)的淀粉粉末225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7制劑4:雷洛昔芬膠囊成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬10淀粉,NF103可流動(dòng)的淀粉粉末225.3硅氧烷流體(350厘沲)1.7
制劑5:雷洛昔芬膠囊成分量(mg/膠囊)雷洛昔芬50淀粉,NF150可流動(dòng)的淀粉粉末397硅氧烷流體(350厘沲)3.0按照所提供的合理的改變可以對(duì)上述具體的制劑進(jìn)行合理的改變。
用下列成分制備片劑:
制劑6:片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000微晶纖維素0-650煅制二氧化硅0-650硬脂酸0-15將各成分混合,并壓成片劑。
另外,每片含0.1-1000mg活性成分的片劑按以下方法制備:
制劑7:片劑成分量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纖維素35聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4羧甲基纖維素鈉4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性成分、淀粉和纖維素通過美國(guó)45號(hào)篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的粉末混合，然后將其通過美國(guó)14號(hào)篩。將制備的顆粒于50°-60℃干燥，并通過美國(guó)18號(hào)篩。然后將預(yù)先通過美國(guó)60號(hào)篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石加入此顆粒中，混合后將顆粒在壓片機(jī)上壓片，得到片劑。
每5ml劑量各含0.1-1000mg藥物的懸浮液按下法制備
制劑8懸浮液成分量(mg/5ml)活性成分0.1-1000mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25mg苯甲酸溶液0.10mL調(diào)味劑適量著色劑適量純化水至5ml將藥物通過美國(guó)45號(hào)篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合制成調(diào)勻的糊狀物。苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑用一部分水稀釋，并在攪拌下加入糊狀物中。然后加入足夠的水到所需體積。
為了局部給藥，可將所述化合物按本領(lǐng)域已知的方法配制成直接施用于某一區(qū)域的制劑。局部給藥的常規(guī)劑型包括軟膏、洗劑、糊劑、凝膠、噴霧劑和氣霧劑。存在于局部制劑中的本發(fā)明化合物的重量百分?jǐn)?shù)將取決于多種因素，但通常將為制劑總重量的0.5%到95%，且典型地為1-25%(重量)。
該組合物可為含水的或無(wú)水的溶液或膠體溶液的形式，或者也可為乳劑或懸浮液劑的形式。
這些組合物可含有可藥用的已有技術(shù)中公知的載體和佐劑。例如，為了制備溶液，可能使用一種或多種生理上可接受的有機(jī)溶劑，除水外，這些溶劑選自下述溶劑如丙酮、乙醇、異丙醇、乙二醇醚(如以“Dowanol”為名而出售的產(chǎn)品)、聚乙二醇類、短鏈酸的C1-C4烷基酯(優(yōu)選乳酸乙酯或異丙酯)、脂肪酸甘油三酯(如以“Miglyol”為名而市售的產(chǎn)品)、十四酸異丙酯、動(dòng)物油、礦物油和植物油以及聚硅氧烷類。
本發(fā)明的組合物也可含有增稠劑如纖維素和/或纖維素衍生物。它們也可含有樹膠如合成生物聚合膠(xanthangum)、瓜耳膠或角豆樹膠或阿拉伯膠，或者也可含有聚乙二醇類，有機(jī)皂土類(bentones)和蒙脫土等。
如果需要，加入佐劑是可能的，佐劑選自抗氧化劑、表面活性劑、其它防腐劑、成膜劑、角質(zhì)層分離劑或comedolytic劑、香料和著色劑。而且，不管是用于所述病癥或是用于其它病癥，均可加入其它活性成分。
例如，抗氧化劑可提及的是叔丁基氫醌、丁基化的羥基茴香醚、丁基化的羥基甲苯和α-生育酚及其衍生物。主要適于局部施用的蓋化制劑為霜?jiǎng)⑷閯?、凝膠、膠體溶液或微乳劑、調(diào)至較大或較小程度的洗劑、滲透墊、軟膏或貼劑(sticks)的形式，或者也可為噴霧或泡沫形式的氣霧劑型或還可為藥皂塊形式。
制備下列局部施用的組合物制劑9成分量(mg/5ml)羥丙基纖維素1.5g活性成分1.5-30g異丙醇加至100g
制劑10成分量(mg/5ml)羥丙基纖維素1.5g乳酸乙酯15.0g活性成分1.5-30g異丙醇加至100g制劑11成分量(mg/5ml)羥丙基纖維素1.0g丁基化的羥基甲苯0.02g活性成分1.5-25g乙醇加至100g
制劑12成分量(mg/5ml)羥丙基纖維素1.5g丁基化的羥基甲苯0.01gC8-C12脂肪酸甘油三酯 10.0g活性成分1.5-30g異丙醇加至100g制劑9-12制成凝膠形式。
制劑13成分量(mg/5ml)異丙醇46.0g活性成分1.0-15gC8-C12脂肪酸甘油三酯 49.0g
制劑14成分量(mg/5ml)乙醇69.0g乳酸乙酯10.0g活性成分1.5-20gC8-C12脂肪酸甘油三酯 30.0g制劑15成分量(mg/5ml)異丙醇47.0g丙酮10.0g乳酸乙酯10.0g活性成分1-15gC8-C12脂肪酸甘油三酯 30.0g制劑16成分量(mg/5ml)乙醇95.08g丁基化的羥基甲苯0.02g活性成分1.5-25g
制劑13、14、15和16制成洗劑形式。
制劑17成分量(mg/5ml)白凡士林50.0g液體石蠟15.0g精石蠟32.0g活性成分1-20g制劑18成分量(mg/5ml)白凡士林50.0g液體石蠟13.0g精石蠟32.0g活性成分1-20g制劑17和18制成帖劑形式。
集中敘述了本發(fā)明影響腎、肝、血管和肺功能的病癥和病理學(xué)上的應(yīng)用；然而，本發(fā)明并不以任何方式局限于這些適應(yīng)征。在許多情況下，由于觀察到纖維性基質(zhì)的增加，所以在本領(lǐng)域中將許多病癥都稱作纖維化或纖維狀，而且本發(fā)明并不僅僅局限于所述的病理學(xué)或生理病癥。
I.腎臟病理學(xué)A.腎病綜合癥(NS)最常見于患有NS的患者的臨床特征是蛋白尿、血白蛋白減少、血脂過多和水腫。這些異常的臨床表現(xiàn)是血清蛋白質(zhì)異常漏出進(jìn)入尿并隨后通過排泄(蛋白尿)而喪失的直接或間接結(jié)果。簡(jiǎn)而言之，這種血清蛋白質(zhì)的漏出和喪失被稱為腎小球(glomerularappartratus)選擇濾過血清成分排入尿中的功能的喪失；然而，這種濾過選擇性的喪失的真正機(jī)理是多樣的和復(fù)雜的。以下列出了產(chǎn)生濾過衰竭的這些病理學(xué)并且所述病理學(xué)與最初在腎小球上皮上遭受的傷害的有缺陷修復(fù)相聯(lián)系。
由各種血清蛋白質(zhì)的喪失導(dǎo)致的后遺癥是多種多樣的也是嚴(yán)重的。它們是因顯然不相關(guān)的腎衰竭而誘導(dǎo)其它器官和組織病理學(xué)的實(shí)例。
在NS中，主要丟失的蛋白質(zhì)之一是白蛋白。血清中白蛋白的丟失引起血漿腫脹壓降低并對(duì)交叉作用于外周毛細(xì)管的Starling力具有負(fù)效應(yīng)。腫脹壓的降低和Starling力的不平衡使水從循環(huán)系統(tǒng)中流入組織間隙中，特別是在低組織區(qū)域中的組織間隙中。在這些組織中水的集結(jié)引起水腫狀態(tài)，降低了組織功能的效率和/或引起組織功能的衰竭。另外，由于血漿較低的有效體積，激活凝乳酶-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)，引起鹽和水潴留，因此使水腫狀態(tài)延長(zhǎng)。常受水腫影響的部位是肺和肢體末端。水腫常常與一定類型的心血管和肺機(jī)能不全和衰退有關(guān)?，F(xiàn)有的治療這種起因的水腫的治療方法是不適當(dāng)?shù)模鼈儼ㄋ倌?、利尿酸和其它環(huán)形利尿藥并給予貧鹽白蛋白。這些治療有引起急性腎衰或嚴(yán)重低血壓的危險(xiǎn)。
白蛋白丟失的另一個(gè)主要的后遺癥是肝對(duì)夸大到補(bǔ)償?shù)腖DL和膽固醇水平的不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)答。這種LDL和膽固醇的上升可引起動(dòng)脈粥樣硬化和其它血管疾病的增加。用常規(guī)的類脂降低劑治療這方面的NS因腎功能和隨后的治療毒性的折衷常常是不滿意的。
其它血清蛋白質(zhì)的丟失具有其它相關(guān)的病理學(xué)。例如，大量轉(zhuǎn)鐵蛋白的丟失可導(dǎo)致一定類型的貧血；金屬結(jié)合蛋白質(zhì)的丟失可導(dǎo)致代謝異常；IgG的丟失引起對(duì)感染劑的敏感性的增加；T4的丟失導(dǎo)致代謝異常；維生素D3-結(jié)合蛋白質(zhì)的丟失引起維生素D缺乏、二級(jí)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、骨骼病并促成低鈣血和低鈣尿。
與蛋白質(zhì)丟失有關(guān)的另一種嚴(yán)重的病理學(xué)是血栓形成。與促凝血蛋白質(zhì)相對(duì)的抗凝血酶Ⅲ的大量丟失可導(dǎo)致高凝血態(tài)。重要器官(特別是心臟、肺和腎)中血栓形成和血管阻塞是最嚴(yán)重的。
現(xiàn)在有許多不同有效程度的治療多種這些病癥的方法；然而，目前因下述事實(shí)而進(jìn)一步復(fù)雜化，許多有用的藥物需要通過循環(huán)系統(tǒng)中的白蛋白來(lái)運(yùn)載，因此，NS中白蛋白的減少改變了這些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，使難以控制這些病理學(xué)。顯然，當(dāng)處理一連串NS中所見的疾病時(shí)這對(duì)從問題的根源，即使腎臟的選擇濾過正?；瘉?lái)治療NS會(huì)是有用的。
NS的首要原因是原腎小球疾病(自發(fā)的腎病綜合征)。原腎小球疾病進(jìn)一步分為四種主要的類型病變初期(MinimalChangeDisease)(類脂腎病變，nil損害、footprocessdisease)，病灶性的和部分的腎小球硬化癥(病灶性硬化癥)；膜腎小球病；和增生性腎小球性腎炎(膜增生性腎小球性腎炎、半月體(cresentic)腎小球性腎炎、“純”腎小球膜增生性腎小球性腎炎、病灶性的和部分的增生性腎小球性腎炎)。
有許多病癥和疾病引起二級(jí)NS。實(shí)際上，這些病癥和疾病給腎造成可為急性的、反復(fù)急性的或慢性的傷害感染劑(鏈球菌、感染的心內(nèi)膜炎、二期梅毒、膿毒癥、麻風(fēng)、B型肝炎、單核細(xì)胞增多癥、瘧疾、血吸蟲病、肺炎球菌、支原體、葡萄球菌和絲蟲病)；藥物毒性(海洛因?yàn)E用、丙磺舒、三甲雙酮、對(duì)比介質(zhì)、抗毒素和毒素、關(guān)節(jié)炎藥物-金和青霉胺)；腫瘤疾病(何杰金病、淋巴瘤、白血病、癌、黑素瘤、維爾姆斯瘤)、環(huán)境毒素(天然的或非天然的，如水銀)；或多系統(tǒng)疾病(SLE、舍恩萊因-亨諾赫紫癜病、脈管炎、古德帕斯徹綜合征、皮膚肌炎、淀粉樣變性、類肉瘤病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫綜合征)；家族遺傳性疾病(糖尿病、Alport綜合征、鐮形細(xì)胞、Farbry病)；其它疾病(貝格爾綜合征、甲狀腺炎、粘液性水腫、惡性肥胖、腎血管高血壓、慢性同種移植排斥、蜜蜂螫傷)。
下面列出NS的四種主要病因的各種發(fā)病機(jī)理。常見于多數(shù)這些病因中的主要或輔助的病理過程是對(duì)損傷進(jìn)行的有缺陷的修復(fù)，導(dǎo)致產(chǎn)生修復(fù)的某些類型的非功能性特性或喪失關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。
1)病變初期(MinimalChangeDisease)(MCD)該病的發(fā)病機(jī)理和病因?qū)W是未知的，并且對(duì)腎小球(glomerularapparatus)損害的原因也是未知的。然而，上皮細(xì)胞的足狀突起(footprocesses)(足狀突細(xì)胞)的結(jié)構(gòu)嚴(yán)重?fù)p失。不清楚NS的這種特定的起因是不是由于修復(fù)的過失或足狀突細(xì)胞功能的衰竭。這種疾病的治療常包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥、抗增生和抗炎藥物，當(dāng)長(zhǎng)期使用時(shí)，是危險(xiǎn)的。
2)病灶性的和部分的腎小球硬化癥(病灶性硬化癥)
在這種疾病中，認(rèn)為損害的一個(gè)原因是涉及IgM復(fù)合物的沉積和C3(輔助因子Ⅲ，一種可能引起炎癥的物質(zhì))。組織反應(yīng)(還如同在MCD中一樣)是喪失足狀突細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和使腎小球玻璃樣化，使基質(zhì)產(chǎn)物機(jī)能失常。對(duì)這種病沒有有效的治療方法。
3)膜腎小球病在這種疾病中，已知的原因是IgG沉積、某些感染劑、腫瘤、重金屬或某些藥物。所產(chǎn)生的損害導(dǎo)致在腎小球毛細(xì)管壁的上皮下面不連續(xù)的蛋白質(zhì)沉積，底層細(xì)胞膜數(shù)量增多和增厚、所有的基質(zhì)欠缺。這種病的治療局限于使用糖皮質(zhì)激素，而且這種治療就這種治療的有效性而言是有爭(zhēng)議的。
4)膜增生性腎小球性腎炎這組疾病具有一個(gè)共同的病理學(xué)，那就是腎小球膜細(xì)胞的增生基質(zhì)合成的增加。這種反應(yīng)導(dǎo)致關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和膜選擇性及功能的破壞。損害至少部分是因Ig沉積引起的。用糖皮質(zhì)激素甾族化合物治療這種疾病可延續(xù)疾病的進(jìn)程，但不是令人滿意的。也可采用腎臟移植物來(lái)治療該疾??；然而，預(yù)后是很差的。
B.急性腎小球性腎炎(AGN)AGN的特點(diǎn)是速發(fā)蛋白尿、血尿、氮血(腎小球?yàn)V過率機(jī)能不全)及鹽和水潴留。因AGN誘導(dǎo)的主要病態(tài)后遺癥是水腫、循環(huán)系統(tǒng)充血和動(dòng)脈擴(kuò)張型高血壓。這些病變能導(dǎo)致肺和心血管系統(tǒng)的衰竭。作為這種名稱意味著，實(shí)際上這種病癥是急性的而且常常無(wú)需廣泛干涉就會(huì)很快消退；然而，它可能是最嚴(yán)重的并引起NS或慢性腎炎。AGN的原因可以是感染性疾病-感染鏈球菌后的腎小球性腎炎、心內(nèi)膜炎、膿毒癥、肺炎雙球菌型肺炎、傷寒發(fā)燒、二期梅毒、腦膜炎球菌血癥、B型肝炎、單核細(xì)胞增多癥、流行性腮腺炎、麻疹、牛痘、ECHO病毒和柯薩奇病毒；多系統(tǒng)疾病-SLE、脈管炎、舍恩萊因-亨諾赫紫癜病、古德帕斯徹綜合癥；原腎小球疾??；和其它病源如血清疾病。
AGN的發(fā)病機(jī)理稍不同于NS且很少了解；然而，它常有損害和類似性，這表明有如NS中所見的對(duì)損害產(chǎn)生有缺陷的應(yīng)答。目前，用糖皮質(zhì)激素類來(lái)治療AGN的好處是可疑的。將NS療法用于某些方面的AGN似乎是合理的。
C.速發(fā)性腎小球性腎炎(RPGN)除了RPGN可在數(shù)周或數(shù)月時(shí)間內(nèi)快速引起腎衰退外，RPGN類似于AGN。所產(chǎn)生的后遺癥類似于AGN中產(chǎn)生的。發(fā)病機(jī)理清楚地表明增生毛細(xì)管細(xì)胞的廣泛外延和“月牙”形結(jié)構(gòu)的破壞。另外，在腎小球基底膜中有纖維蛋白聚合和局部的不連續(xù)性。治療是維持性的和不適當(dāng)?shù)?。使上皮增生和基質(zhì)產(chǎn)生正?；乃巹?duì)這種病癥會(huì)是有用的。
D.慢性腎小球性腎炎(CGN)如該名稱所暗示的那樣，該病癥以持續(xù)異常和緩慢喪失腎功能為特征。CGN最令人煩惱的后遺癥是高血壓和心血管萎陷。該疾病的起因通常是NS的長(zhǎng)期存在。它的發(fā)病機(jī)理以細(xì)胞增生、硬化和膜和基質(zhì)異常為標(biāo)志。治療是維持性的且效果也是不能令人滿意的。使細(xì)胞增生和膜基質(zhì)功能正?；脑噭?duì)治療CGN會(huì)是有用的。
Ⅱ.肝的病理學(xué)肝硬變是一種涉及肝組織試圖修復(fù)其所遭受的損害的嚴(yán)重病理學(xué)。肝硬變常常是許多作用于肝的疾病的最后階段并導(dǎo)致肝機(jī)能不足和衰竭。硬變(如同腎病綜合征)顯示涉及基質(zhì)、增生細(xì)胞和結(jié)構(gòu)過失的有缺陷修復(fù)過程的特點(diǎn)。在許多情況中，修復(fù)部位也可見不恰當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)，這可導(dǎo)致進(jìn)一步的損害。
肝硬變(常用術(shù)語(yǔ))包括所有形式的慢性彌漫性肝疾病，其特征在于在纖維性基質(zhì)中失去肝細(xì)胞、網(wǎng)硬蛋白(retculin)網(wǎng)結(jié)構(gòu)破壞和纖維化、血管床結(jié)構(gòu)破壞和再生肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞為小結(jié)。肝硬變加速活動(dòng)(損害)通常因下列一些原因而使細(xì)胞死亡擴(kuò)散。因修復(fù)這種損害而誘導(dǎo)的形態(tài)學(xué)的改變廣泛傳播并產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。例如，功能性肝細(xì)胞的失去導(dǎo)致肝機(jī)能不足綜合征-黃疸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙(肝腦病、昏迷)、水腫和腹水，和惡病質(zhì)。血管和淋巴床的結(jié)構(gòu)破壞和變形可引起肝門高血壓和脾腫大。
認(rèn)識(shí)到有四種主要的病癥加速引起肝硬變的損害1)乙醇肝病和肝硬變乙醇肝病是指肝的損傷范圍，而且可能與急性、反復(fù)急性、慢性醇中毒有關(guān)。該病有三種主要的類型脂肪肝、醇性肝炎和醇性肝硬變。所有三種類型可在同一患者身上發(fā)現(xiàn)，而且可以是相互獨(dú)立的。醇性肝硬化的特征在于傷痕、失去肝細(xì)胞和小結(jié)再生。在損害部位，可發(fā)現(xiàn)纖維細(xì)胞(結(jié)締組織細(xì)胞)和膠原蛋白基質(zhì)。醇性肝硬變也已被稱為拉埃奈克的、小結(jié)的、門靜脈的或脂肪性肝硬變。
醇性肝硬變的治療對(duì)所誘導(dǎo)后遺癥是維持性的。治療機(jī)能障礙的肝是不適當(dāng)?shù)?，但包括戒酒和避開糖皮質(zhì)激素類。
2)壞死后肝硬變壞死后肝硬變是最普通類型的肝硬變，其標(biāo)志是廣泛失去肝細(xì)胞、基底基質(zhì)萎陷和產(chǎn)生大量帶狀結(jié)締組織的纖維化、和再生細(xì)胞的不規(guī)則小結(jié)，即，一種通過細(xì)胞死亡并通過破壞功能基質(zhì)和破壞結(jié)構(gòu)的修復(fù)過程而加速損害的病癥。加上肝損傷的有缺陷修復(fù)，常常見到一種可進(jìn)一步引起損害的炎性單核細(xì)胞不恰當(dāng)?shù)耐高^。本領(lǐng)域中也將壞死后肝硬變稱作毒性肝硬變、粗結(jié)肝硬變、肝后的肝硬變、隱原性肝硬變和多小葉肝硬變。
壞死后肝硬變的病因?qū)W還不十分了解；然而，血清學(xué)證明病毒性肝炎可以是共同的先兆，特別是B型肝炎和非A-非B型肝炎。其它引起壞死后肝硬變的病理學(xué)是化學(xué)毒素，如亞磷毒素；毒素，如Amantiaphalloides；傳染病，如布魯桿菌?。患纳x傳染病，如肝吸蟲?。缓屯砥诖夹愿尾?。另外，慢性活性肝炎病人(起因于病毒感染)可發(fā)展為壞死后肝硬變。
壞死后肝硬變的主要后遺癥與其它類型的肝硬變相類似，特別是黃疸、腹水、腹部疼痛、肝腦病和門靜脈高血壓。治療是維持性的，且對(duì)潛在的損害修復(fù)病變的治療是無(wú)效的。
3.膽汁性肝硬變發(fā)病機(jī)理和形態(tài)學(xué)類似于壞死后肝硬變，僅僅是主要損害更大程度地作用于膽管上。該病癥的病因?qū)W是未知的；然而，盡管它是一種中年婦女病，但它有內(nèi)分泌成分的強(qiáng)大可能性。
由于膽管的阻滯和隨后的膽產(chǎn)物的積累，主要的后遺癥顯然不同于其它形式的肝硬變。常見的有深色尿、皮膚瘙癢、關(guān)節(jié)和皮膚黃斑瘤、色素沉著過多、血脂過多和脂溶性維生素吸收障礙。維生素A、K和D的吸收障礙引起骨軟化、腹瀉和紫癜。常由靜脈曲張出血、肝機(jī)能不足、感染和切開膽管的外科手術(shù)而引起死亡。
治療或者是維持性的或者采用外科手術(shù)的方法，無(wú)法治療潛在性的肝病變。
4)心性肝硬變(CardiacCirrhosis)心性肝硬變是由慢性的、嚴(yán)重的右側(cè)充血性心衰引起的。這種循環(huán)系統(tǒng)的衰退促進(jìn)肝細(xì)胞壞死并觸發(fā)硬變的串聯(lián)。如果可能，修正心衰是對(duì)心性肝硬變僅有的有用的治療方法。
Ⅲ.心血管系統(tǒng)的病理學(xué)動(dòng)脈硬化是動(dòng)脈壁增厚和硬化的總術(shù)語(yǔ)。動(dòng)脈粥樣硬化是一種斑狀小結(jié)型小動(dòng)脈硬化。動(dòng)脈壁通過動(dòng)脈粥樣硬化斑的發(fā)展而增厚并開始限制血流。這種斑塊開裂引起血栓或血塊的發(fā)展，這導(dǎo)致組織局部缺血。假如不進(jìn)行治療，血栓可引起組織和器官衰竭并可能導(dǎo)致死亡。動(dòng)脈血栓疾病的例子包括中風(fēng)、心肌梗死和外周血管疾病。在美國(guó)，動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的潛在基礎(chǔ)是引起死亡和發(fā)病的最主要的原因。
在動(dòng)脈中發(fā)現(xiàn)了三種類型的與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的損害脂肪條紋、纖維斑和并發(fā)斑。脂肪條紋產(chǎn)生于生命的早期并由填充在巨噬細(xì)胞(泡沫細(xì)胞)并積累于內(nèi)膜纖維組織上的類脂的累積所組成。通常，這些脂肪條紋本身不顯示特別的危險(xiǎn)性；然而，它們有助于形成纖維斑。纖維斑增強(qiáng)了內(nèi)膜上的損害。這些斑由細(xì)胞外類脂的中心核和壞死的細(xì)胞碎片所組成并在其上包覆有平滑肌細(xì)胞和膠原豐富的細(xì)胞外基質(zhì)。這使纖維斑病灶成為動(dòng)脈中的限制血流的部位。該纖維斑的特點(diǎn)在于引起動(dòng)脈粥樣硬化疾病。并發(fā)斑是一種鈣化的纖維斑并是血栓、壞死和潰瘍的區(qū)域。這種斑塊可位于限制血流并引起狹窄和器官機(jī)能不全的所有血栓的位置。并發(fā)斑的位置也可在缺乏引起動(dòng)脈瘤或出血的薄動(dòng)脈壁的區(qū)域。
動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展方面的一個(gè)理論被稱為“損傷應(yīng)答”假說。按照這種假說，排列于動(dòng)脈上的血管上皮內(nèi)細(xì)胞被暴露于急性的、反復(fù)急性的或慢性的損傷之中，這導(dǎo)致上皮內(nèi)細(xì)胞機(jī)能障礙和在某些情況下細(xì)胞死亡，使?jié)撛谥袑雍徒Y(jié)締組織床暴露。內(nèi)皮的連續(xù)系統(tǒng)的破壞可引起血小板粘結(jié)和凝聚形成小血栓。這些過程可引起刺激細(xì)胞增生、細(xì)胞遷移因子的釋放并產(chǎn)生所有可引起異常修復(fù)過程的細(xì)胞外基質(zhì)化合物。盡管這種修復(fù)修正了所述系統(tǒng)的立即破壞，但長(zhǎng)期的反復(fù)損傷可導(dǎo)致該部位動(dòng)脈粥樣硬化斑的發(fā)展，這提供了一個(gè)在對(duì)原損傷應(yīng)答中的有缺陷的、無(wú)用的或不恰當(dāng)?shù)慕M織修復(fù)的實(shí)例。
有許多引起這種致動(dòng)脈粥樣化應(yīng)答的危險(xiǎn)因素，包括高脂血癥(血膽固醇過多和血甘油三酯癥(triglyceridemia)、高血壓、吸煙、血糖過多和糖尿病、肥胖、慣于久坐的生活方式、緊張和心血管疾病的家族史。動(dòng)脈粥樣硬化疾病的現(xiàn)行治療方法局限于用膽固醇和甘油三酯降低藥物來(lái)調(diào)節(jié)高脂血癥以及許多治療致力于與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的血栓的療法(即，阿斯匹林)。也建議改變生活方式來(lái)消除引起心血管損害的危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)行的治療方法沒有致力于有缺陷的修復(fù)過程。
Ⅳ.肺病理學(xué)一般術(shù)語(yǔ)“浸潤(rùn)的”是指那些物質(zhì)擴(kuò)散入并積累在組織中，這些物質(zhì)或者是對(duì)其為外來(lái)的或者是抑制正常功能的內(nèi)源性物質(zhì)。例如，感染(細(xì)菌性肺炎)引起免疫或炎性細(xì)胞進(jìn)入小泡間的空間或瘤形成細(xì)胞侵入性擴(kuò)散進(jìn)入肺，它們對(duì)正常肺結(jié)構(gòu)來(lái)說是外源細(xì)胞。在其它情況下，內(nèi)源性物質(zhì)如透明膜、纖維性基質(zhì)和正常小泡及支氣管上皮細(xì)胞的增生積累在小泡間的空間中，這在肺中導(dǎo)致機(jī)能障礙的病灶。
在大多數(shù)情況下，肺能夠自行修復(fù)而沒有引起持久有害的后遺癥；然而，如果實(shí)際上損害是反復(fù)急性的或慢性的，則逐步增加的非功能性損傷(有缺陷的、無(wú)用的或不恰當(dāng)?shù)男迯?fù))開始使肺功能機(jī)能不全。這種疾病的發(fā)病機(jī)理非常類似于對(duì)肝、腎和血管壁中描述的發(fā)病機(jī)理。正如在肝和腎的情況下，對(duì)損傷產(chǎn)生應(yīng)答的首要組織是上皮。上皮的應(yīng)答是用纖維性基質(zhì)(膠原和透明膜)的產(chǎn)生和增生性細(xì)胞擴(kuò)張來(lái)快速修復(fù)小泡-毛細(xì)管界面的傷害。雖然恢復(fù)了空氣(小泡)和循環(huán)(毛細(xì)管)空間間的屏障，但這種新的結(jié)構(gòu)不能象正常組織那樣同樣有效地選擇性地調(diào)解氣體的交換。
肺累積性喪失和機(jī)能不全的主要后遺癥是關(guān)鍵器官的缺氧及其衰竭。
彌漫浸潤(rùn)性肺疾病的引起或先行性病理學(xué)是多種多樣的并以縮寫形式(abrieviatedform)感染如病毒性感染(流感、CMV等)細(xì)菌感染(支原體、鏈球菌、葡萄球菌等的感染)寄生物感染(血吸蟲病、Pneumocstiscarinii、絲蟲病等)真菌感染(組織胞漿菌病、念珠菌病(candidis)等)；職業(yè)性病因，如礦物粉塵和化學(xué)煙塵；腫瘤；先天性的和家族性的藥理學(xué)如囊性纖維化；代謝疾病如尿毒癥性肺炎和高鈣血；體外傷；循環(huán)疾病如血栓栓塞水腫和肺水腫；免疫疾病如過敏性肺炎；和膠原疾病如硬皮病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE等。
彌漫浸潤(rùn)性肺疾病的治療是維持性地治療誘導(dǎo)的缺氧并發(fā)癥和治療起始疾病。錯(cuò)誤修復(fù)過程本身的治療絕大多數(shù)局限于使用皮質(zhì)類固醇類，在許多情況下這種藥物僅部分有效而且必須注意以下不誘導(dǎo)類固醇類的有害作用。
V.因炎性損傷的修復(fù)反應(yīng)而引起的病理學(xué)炎癥是身體襲擊侵入的病原體(通過免疫系統(tǒng))并從體內(nèi)清除死的或沒有功能的組織或碎片的一個(gè)重要的和有利的反應(yīng)。然而，在某些情況下，該系統(tǒng)變得無(wú)法控制且該炎性過程損傷正常組織。這種損傷可引起有缺陷的修復(fù)反應(yīng)。這種錯(cuò)誤的修復(fù)反應(yīng)常常會(huì)進(jìn)一步引起炎癥并建立了一種惡性循環(huán)從而引起越來(lái)越強(qiáng)的機(jī)能障礙。以上已經(jīng)描述了這種慢性的破壞性循環(huán)的一些實(shí)例。進(jìn)一步炎性誘發(fā)的疾病引起有缺陷修復(fù)反應(yīng)的事例的實(shí)例是肌營(yíng)養(yǎng)不良、硬皮病和結(jié)腸的節(jié)段性回腸炎。
雷洛昔芬和所選擇的類似物可用于治療因炎癥損害而引起的組織和器官的有缺陷的修復(fù)，而且這種應(yīng)用也是本發(fā)明的一個(gè)目的。
測(cè)定測(cè)定Ⅰ選擇3到20名患有正引起腎病綜合癥狀增加的病人來(lái)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。選擇這些病人的標(biāo)準(zhǔn)是1)優(yōu)選絕經(jīng)后的女性，2)患有常包括腎病綜合癥的誘導(dǎo)作為部分疾病病理學(xué)的疾病的病人，如，糖尿病、B型肝炎、服金治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的斯耶格倫病人(Sjogren’spatientstakinggoldforrheumatoidarthritis)等，3)病人顯示逐步增加的蛋白尿、血白蛋白減少、高脂血和水腫。對(duì)這些病人以每日一次或分次劑量口服給予50-600mg的式I化合物進(jìn)行治療(protocol)。這些病人連續(xù)進(jìn)行這種治療最多至12個(gè)月并在適當(dāng)間隔，評(píng)價(jià)其蛋白尿、血白蛋白減少、高脂血或水腫的進(jìn)展情況。在該測(cè)定中，陽(yáng)性結(jié)果是減慢或逆轉(zhuǎn)這些參數(shù)的進(jìn)展。
測(cè)定Ⅱ選擇3到50名患有已知可誘導(dǎo)腎病綜合癥的疾病的或服用已知可產(chǎn)生腎病綜合癥的藥物的病人。這些病人的選擇標(biāo)準(zhǔn)是1)優(yōu)選絕經(jīng)后的女性，和2)在進(jìn)入臨床試驗(yàn)時(shí)，仍未表明腎病綜合癥跡象的病人。這類病人可以是45-55歲的患有糖尿病但仍未顯示涉及腎功能的糖尿病并發(fā)癥跡象的女性。這些病人的一半給予安慰劑。將其余的一半進(jìn)行每日按一次或分次劑量口服給予50-600mg的式I化合物的治療方案。該治療繼續(xù)1-5年。在該測(cè)定中，陽(yáng)性結(jié)果是，試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)，藥物治療組有更少的與腎病綜合征，例如高脂血、蛋白尿、血白蛋白減少或水腫相關(guān)的病理學(xué)病例。
測(cè)定Ⅲ大鼠中的嘌呤霉素氨基核苷(Puromycinaminonucleoside)(PA)腎病是一個(gè)腎損傷/修復(fù)的意義明確的模型(“ToxicologyoftheKidney”，由J.B.Hook和R.S.Goldstein編輯，RavenPressLtd.,NewYork,1993)。PA誘導(dǎo)一種具有選擇性蛋白尿、血白蛋白減少和高血漿膽固醇的腎病綜合征。在疾病的早期，腎小球的過濾速率也被降低。該模型具有人類腎小球病變初期和病灶性部分腎小球硬化癥的許多臨床和形態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)。在這個(gè)損害/修復(fù)模型中，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成，沉積和機(jī)化是重要的，并且進(jìn)行研究探索了這個(gè)模型對(duì)于可對(duì)組織修復(fù)起積極作用的鑒別試劑(identifyingagents)的可能的效用。
PA(6-二甲氨基嘌呤，3-氨基-d-核糖)是一種具有抗菌活性的嘌呤拮抗藥。該藥物通過在核糖體水平上作用于RNA合成來(lái)抑制蛋白質(zhì)的合成。在該模型中，在一次靜脈注射50到100mgPA/kg體重后的5到7天時(shí)開始出現(xiàn)蛋白尿。8到12天后蛋白尿達(dá)到峰值，平均300-900mg/24小時(shí)，并在3周內(nèi)消失。組織學(xué)檢查能發(fā)現(xiàn)適度腫脹的腎小球內(nèi)臟上皮細(xì)胞。當(dāng)?shù)鞍啄蚶^續(xù)產(chǎn)生時(shí)，這些改變伴隨有覆蓋腎小球基底膜外的上皮的病灶丟失。
一些研究者(Diamond等，KidneyIntl.,33917(1988))已經(jīng)推測(cè)病灶性的和部分的腎小球性腎病(FSGS)的特定組織學(xué)特征也類似于動(dòng)脈粥樣硬化的損傷而且可表現(xiàn)出類似的發(fā)病機(jī)理。在動(dòng)脈粥樣化形成中，動(dòng)脈內(nèi)膜組織增厚并由血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)、彈性的膠原纖維和位于內(nèi)皮下方的葡萄氨基聚糖(glycosaminoglycans)組成。這些增厚的內(nèi)膜區(qū)域含有分離的巨噬泡沫細(xì)胞(macrophagefoamcells)，并且最后含有類脂填充的VSMC，并最終出現(xiàn)壞死的病灶。FSCG的類似物包括具有腎小球膜細(xì)胞(MC)增生的腎小球膜擴(kuò)張、腎小球膜泡沫細(xì)胞積累、無(wú)定形碎片的沉積、組織壞死和最后的硬化。腎小球MC和VSMC在起因、顯微解剖學(xué)、組織化學(xué)和收縮力方面密切相關(guān)。
急性14天腎損傷模型使用200到250克的卵巢切除了的雌性SpragueDawley大鼠。實(shí)驗(yàn)期間將動(dòng)物飼養(yǎng)在代謝籠中，每24小時(shí)收集尿液以測(cè)量總尿蛋白質(zhì)濃度和腎排泄體積。
開始，將大鼠用氯胺酮/Rompun[賽拉嗪](0.2ml12混合物，肌內(nèi)注射)麻醉并靜脈注射嘌呤霉素氨基核苷(PA)[75mg/kg，Sigmalot#90H4034]的2.9ml生理鹽水液，采用裝有5ml注射器的HARVARD致密輸入泵在泵位置為9處(約2.9ml/5分鐘)從尾靜脈注入，在5分鐘內(nèi)注完。動(dòng)物從0天開始到13天口服式I化合物或17α-乙炔基雌二醇(Sigma，E-4876，lot#112HO765)的20%環(huán)糊精溶液。
尿蛋白測(cè)定每日記錄每只大鼠的尿液體積并收集1ml樣品且冷凍。選擇PierceBCA蛋白質(zhì)測(cè)定法來(lái)測(cè)定尿液中蛋白質(zhì)的濃度。這種方法對(duì)于分光光度測(cè)定蛋白質(zhì)濃度來(lái)說具有高的靈敏度。通過用Dulbecco磷酸鹽緩沖的鹽水(D-PBS)(Gibco)稀釋的BSA標(biāo)準(zhǔn)溶液(1mg/ml，Pierce)來(lái)制備標(biāo)準(zhǔn)曲線。采用多道吸量管，將標(biāo)準(zhǔn)液一式兩份地按12漸進(jìn)地稀釋到Falcon3911MicroTestⅢ柔韌的96孔測(cè)定板中，使最終濃度為7.81μg/ml。
將尿液樣品融化并在Falcon板中用D-PBS制備15的起始稀釋液。一式兩份地放入樣品并以12漸進(jìn)地再懸浮于板中。7個(gè)稀釋液制成1320的最終稀釋度。用多道吸量管從Falcon微滴定板中取出10μl的各個(gè)稀釋樣品并為展開和讀出的目的而加到Immulon2平底板中。
通過混合50份的BCA試劑A與1份的BCA試劑B(PierceAssayKit中提供)來(lái)制備蛋白質(zhì)操作試劑。將200μl的操作試劑加到Immulon板的各孔中。將該板蓋上并用鋁箔包好，再在60℃溫度下保溫培養(yǎng)30分鐘。
將該板在與MacintoshSE/30個(gè)人計(jì)算機(jī)相連的Bio-Tek微板自動(dòng)讀數(shù)器上讀出在570nm處的吸收度。用Bio-TekInstruments提供的DeltaSoftElisaAnalysis型2.9B軟件獲得并計(jì)算數(shù)據(jù)。
組織學(xué)-GN分?jǐn)?shù)在14天時(shí)，將動(dòng)物從眶竇中取血，通過給予CO2處死并取出腎臟，并進(jìn)行組織學(xué)分析。固定24小時(shí)后，將腎加工并包埋在石蠟中。切出各個(gè)腎的橫截面(約3μ)、用蘇木精和四溴熒光素染色并將30個(gè)腎小球/大鼠按如下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分(1+)受影響的腎小球＜25%；最小損傷；很少或沒有基質(zhì)擴(kuò)張。(2+)受影響的腎小球?yàn)?5-50%；中等損傷細(xì)胞構(gòu)成有實(shí)質(zhì)性的增加或減少；可存在囊/叢粘連；一些毛細(xì)腔萎陷；基底膜增厚；在囊中可發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)小滴。(3+)受影響的腎小球?yàn)?1-75%；實(shí)質(zhì)性損傷；腎小球膜基質(zhì)進(jìn)一步增加；硬化；捕獲無(wú)定形材料的毛細(xì)腔的廣泛萎陷.(4+)受影響的腎小球?yàn)?6-100%；嚴(yán)重破壞；在大多數(shù)情況下腎小球表現(xiàn)出沒有功能或壞死；廣泛硬化或溶解。
半月體形成(定義為腎小球囊的4或多個(gè)鄰近的上皮細(xì)胞)加1分。每個(gè)腎的總分?jǐn)?shù)是通過將損傷度(1+到4+)乘以具有相同損傷度的腎小球的百分?jǐn)?shù)，然后將這些分?jǐn)?shù)加在一起而確定的。最終GN分?jǐn)?shù)是通過兩個(gè)腎的分?jǐn)?shù)相加獲得的。
PCNA免疫組織化學(xué)和增生細(xì)胞指數(shù)(PCI)采用單克隆的小鼠抗-PCNA抗體(Chemicon，#MAB424)和具有二氨基聯(lián)苯胺作為色原的生物素-抗生蛋白鏈菌素-辣根過氧化酶標(biāo)記體系(KPL#710018)來(lái)鑒定增生細(xì)胞核抗原(PCNA)陽(yáng)性增生細(xì)胞。通過記錄在每個(gè)腎的30個(gè)腎小球的每個(gè)腎小球中陽(yáng)性細(xì)胞/腎小球的數(shù)目，然后計(jì)算平均PCI/鼠來(lái)確定PCI。在腎小球膜、內(nèi)皮或上皮增生細(xì)胞類型間沒有區(qū)別。
通過以上所述的腎損害或其適應(yīng)證的改善說明了式I化合物的活性。
權(quán)利要求
1.一種適于抑制有缺陷的組織修復(fù)的藥用組合物，它包含作為活性成分的一種式Ⅰ化合物或其可藥用鹽或溶劑化物， 其中R1和R3各自獨(dú)立地為氫、 這里Ar為任選取代的苯基；R2選自吡咯烷子基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基；R2選自吡咯烷子基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述化合物為以下式化合物或其鹽酸鹽。
3.一種適于抑制與有缺陷的組織修復(fù)相關(guān)的生理病癥的藥用組合物，它包含作為活性成分的一種式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物， 其中R1和R3獨(dú)立地為氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，這里Ar為任選取代的苯基；R2選自吡咯烷子基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
4.權(quán)利要求3的藥用組合物，其中所述化合物為下式化合物或其鹽酸鹽。
5.一種適于治療已知可引起各種組織和器官的有缺陷的修復(fù)的疾病或病癥的病理學(xué)后遺癥(并發(fā)癥)或綜合征的藥用組合物，其中所述疾病或病癥選自感染、化學(xué)或環(huán)境毒物損傷、腫瘤、代謝疾病、家族遺傳性疾病、多系統(tǒng)疾病、心血管損傷，所述組合物包含作為活性成分的一種式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物， 其中R1和R3獨(dú)立地為氫、-CH3、 (C1-C6烷基)、或 ，這里Ar為任選取代的苯基；R2選自吡咯烷子基、六亞甲基亞氨基和哌啶子基。
6.權(quán)利要求5的藥用組合物，其中所說化合物為下式化合物或其鹽酸鹽。
全文摘要
一種抑制有缺陷的組織修復(fù)或至少部分是由其引起的生理病癥的方法，該方法包含給予需要治療的人有效量的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/40GK1109330SQ9411927
公開日1995年10月4日 申請(qǐng)日期1994年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月21日
發(fā)明者T·F·布莫爾, G·J·庫(kù)里南 申請(qǐng)人:伊萊利利公司