專利名稱：不飽和14,15－環(huán)丙烷并－雄烷,其制備方法以及包含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的不飽和14，15-環(huán)丙烷并-雄烷(Cyclopropano-Androstane)、其制備方法以及包含該化合物的藥物組合物。
EP 0 768 316A1公開了具有14，15-亞甲基的甾體，其具有孕酮作用，而且與至少一種合適的雌激素組合使用可用于激素避孕、更年期激素替代療法(HRT)、以及治療子宮內(nèi)膜異位或者孕激素依賴性腫瘤。
與現(xiàn)有技術(shù)相反，本發(fā)明的目的是提供一種新的不飽和14，15-環(huán)丙烷并-雄烷。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，其提供通式(I)的不飽和14，15-環(huán)丙烷并-雄烷及其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫原子、羥基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-15?；趸4-15芳基氧基、C7-15芳烷基氧基或者C7-15烷基芳基氧基，R2代表氫原子、羥基、C1-10烷基、C1-10?；?、C1-10酰基氧基、C6-15芳基、C7-15芳烷基或者C7-15烷基芳基，基團(tuán)-(CH2)nCH2Y，其中n＝0、1或2，而Y代表鹵原子，特別是氟、氯、溴、或者碘原子；假鹵素，特別是氰基、疊氮基、或者硫氰酸酯基，基團(tuán)-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R6，其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，而R6代表氫原子、C1-10烷基、C6-15芳基、C7-15芳烷基或者C7-15烷基芳基或者羥基、C1-10烷氧基或C1-10酰基氧基，基團(tuán)-(CH2)oC≡CR7，其中o＝0、1或2，R7代表氫原子，鹵原子，特別是氟、氯、溴或碘原子，C1-10烷基、C6-15芳基、C7-15芳烷基、C7-15烷基芳基或者C1-10?；?；R1和R2可一起形成酮基、亞甲基、二氟亞甲基，或者與C-17一起形成螺環(huán)氧乙烷或者2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)，C-1和C-2之間可存在雙鍵，C-14和C-15之間存在α-或β-環(huán)丙烷基，R3代表氫原子或者α-或β-固定的C1-10烷基，R4代表鹵原子，特別是氟、氯或溴原子；假鹵素，特別是疊氮基或硫氰酸酯基，或者羥基或全氟代烷基，以及R5代表C1-4烷基，其條件是當(dāng)在1，2-位存在雙鍵時(shí)，R4除以上定義為還可以是氫原子。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明通式(I)的不飽和14，15-環(huán)丙烷并-雄烷是具有孕激素和/或雄激素作用的化合物。
在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)“C1-4或者C1-10烷基”是指具有1-4個(gè)或者1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、或者2，3-二甲基丁基。
在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)“C1-10烷氧基”是指其中烷基具有1-10個(gè)碳原子的環(huán)狀或者非環(huán)狀基團(tuán)，在此“環(huán)狀基團(tuán)”也包括在環(huán)中具有1或2個(gè)選自于氮、氧和硫原子的雜原子的雜環(huán)基團(tuán)。例如是甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基、(1′-甲氧基)環(huán)戊氧基或者四氫吡喃氧基。
在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)“C1-10或者C1-15?；蝓；趸笔侵钢辨溁蛘咧ф溚樗嶂哂?-10個(gè)或者1-15個(gè)碳原子的殘基，所述烷酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、庚酸或十一烷酸。
在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)“C6-15芳基”是指具有6-15個(gè)碳原子的取代或未取代芳基，例如苯基、取代苯基如鹵代苯基或硝基苯基、或者萘基。
在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)“C4-15芳氧基”是指具有4-15個(gè)碳原子的碳環(huán)或者雜環(huán)基團(tuán)，例如苯甲?；趸?-或2-萘氧基、2-或3-呋喃基氧基、2-或3-噻吩基氧基、2-、3-或4-吡啶基氧基。
在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)“C7-15烷基芳基”是指總共具有7-15個(gè)碳原子并被烷基取代的芳基，其中芳基還可被取代，例如被鹵素取代。該基團(tuán)的例子是甲苯基(甲基苯基)、鹵代甲苯基、乙基苯基、二甲基苯基或者三甲基苯基。
在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)“C7-15烷基芳基氧基”是指連接在氧原子上的C7-15芳烷基，例如3-或4-甲基苯氧基。
在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)“C7-15芳烷基”是指總共具有7-15個(gè)碳原子并被芳基取代的烷基，其中芳基可另外被取代，例如被鹵原子取代。該基團(tuán)的例子是無(wú)取代或者芳香取代的芐基，如芐基或鹵代芐基。
在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)“C7-15芳烷基氧基”是指連接在氧原子上的C7-15芳烷基，例如芐氧基。
在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。
在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)“假鹵素”是指氰酸酯基、硫氰酸酯基、氰基或者疊氮基。
在本發(fā)明的范圍中，術(shù)語(yǔ)“全氟代烷基”是指具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈氟代烷基，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟正丙基、或者七氟異丙基。
R1優(yōu)選為羥基或?；趸?，特別是羥基、甲?；趸?、乙?；趸?、丙酰基氧基、正丁?；趸?、異丁?；趸⒏；趸?、或者十一烷?；趸?。
R2代表基團(tuán)-(CH2)nCH2Y，其中n優(yōu)選等于1，Y優(yōu)選代表氟原子、氰基或者硫氰酸酯基。R2還可代表基團(tuán)-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R6，其中m優(yōu)選等于1，R6優(yōu)選代表甲基、乙基、甲氧基或者乙氧基。R2還可代表基團(tuán)-(CH2)oC≡CR7，其中o優(yōu)選等于1，R7優(yōu)選代表氟原子、甲基或乙基。R2特別優(yōu)選代表氫原子或者C1-6烷基，尤其是甲基或乙基。
R3優(yōu)選代表C1-4烷基，特別優(yōu)選是甲基。
R4優(yōu)選代表氟、氯或溴原子或者三氟甲基或羥基。
R5優(yōu)選代表甲基或乙基。
特別優(yōu)選的是以下化合物1)4-氯-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，2)4-氯-17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，3)4-氯-17β-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，4)4-氯-17α-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，5)4-溴-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，6)4-溴-17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，7)4-溴-17β-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，8)4-溴-17α-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，9)4-氟-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，10)4-氟-17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，11)4-氟-17β-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，12)4-氟-17α-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，13)4，17β-二羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，14)4，17α-二羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，15)4，17β-二羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，16)4，17α-二羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，
17)4-三氟甲基-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，18)4-三氟甲基-17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，19)4-三氟甲基-17β-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，20)4-三氟甲基-17α-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，21)17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，22)17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，23)17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，24)17β-羥基-14β，15β-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，25)17α-羥基-14β，15β-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，26)4-氯-17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，27)4-氯-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，28)4-氯-17β-羥基-14β，15β-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，以及29)4-氯-17α-羥基-14β，15β-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮。
根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽可如下制備在通式II的化合物中， 其中R1、R2、R3和R5與以上定義相同，C-14和C-15之間形成α-或β-環(huán)丙烷基，4，5-雙鍵在堿性條件下用過氧化氫進(jìn)行環(huán)氧化，所得的環(huán)氧化物混合物在合適的溶劑中用通式HR8的酸處理，其中R8可以是鹵素原子或者假鹵素。
其他相應(yīng)的4-溴化合物可借助于溴、N-溴代琥珀酰亞胺或者N-溴代乙酰胺在通式(II)的化合物上加成溴來(lái)制備，反應(yīng)是在質(zhì)子接受體如高嶺土存在下于乙酸/乙醚中進(jìn)行的(X.S.Fei等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1998，1139-1142)。
4-羥基化合物可通過以上環(huán)氧化物混合物與催化量的礦物酸如硫酸的反應(yīng)來(lái)制備(P.S.Furth等人，J.Enzyme Inhibition，1990，第4卷，131-135)。
在1，2-位具有額外雙鍵的通式(I)化合物可容易地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備，例如在合適的溶劑如二氧六環(huán)、甲苯或者叔丁醇中，用2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌使4-烯-3-酮體系脫氫。
通式(I)的4-三氟甲基化合物可通過已知的根據(jù)通式(I)的4-溴化合物與2，2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸甲酯的反應(yīng)來(lái)制備，該反應(yīng)在二甲基甲酰胺中于CuI存在下進(jìn)行(X.S.Fei等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1998，1139-1142)。
通式(II)的起始物可根據(jù)已知的方法或者根據(jù)第19827523.4(PCT/DE99.01794)號(hào)德國(guó)專利申請(qǐng)中描述的方法來(lái)制備。在其保護(hù)范圍中，也描述了與在此要求的基團(tuán)R1、R2、R3和R5類似的基團(tuán)。
本發(fā)明的目的還在于提供用于口服、直腸、皮下、靜脈內(nèi)或者肌肉內(nèi)給藥的藥物組合物，其包含至少-種通式(I)的化合物和/或酸加成鹽作為活性成分以及常規(guī)的載體和稀釋劑。
本發(fā)明的藥物制劑可用常規(guī)的固體或者液體載體和/或稀釋劑以及相應(yīng)于所希望的應(yīng)用通常使用的輔劑，按照合適的劑量和已知的方法來(lái)制備。優(yōu)選的口服劑型是片劑、薄膜片、糖衣片、膠囊、丸劑、粉末、溶液或者混懸劑，還優(yōu)選緩釋制劑。除此之外，非胃腸道劑型如注射液或栓劑也可考慮。
片劑形式的藥物劑型可例如通過混合活性成分和如下的已知物質(zhì)來(lái)制備輔劑，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，如淀粉或明膠；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂或滑石；和/或具有緩釋作用的試劑，如羧基聚亞甲基、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素或者聚乙酸乙烯酯。片劑還可有多個(gè)層。
類似地，糖衣片可通過用糖衣包衣中通常使用的試劑如聚乙烯吡咯烷酮或紫膠、阿拉伯樹膠、滑石、二氧化鈦或蔗糖包衣類似于片劑制得的芯來(lái)制備。糖衣包衣還可由多個(gè)層組成，其中例如可使用以上所述的輔劑。
為改善口味，含有本發(fā)明之活性成分的溶液或者混懸劑可添加諸如糖精、Cyclamat或者蔗糖的物質(zhì)，和/或芳香劑如香草或橙提取物。另外，還可混入懸浮助劑如羧甲基纖維素鈉，防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸。
膠囊劑可如下制備使藥物成分與載體如乳糖或山梨醇混合，然后放入膠囊中。
栓劑的制備優(yōu)選通過混合活性成分以及合適的載體物質(zhì)如天然油脂或者聚乙二醇或它們的衍生物來(lái)完成。
藥物劑型還可包括經(jīng)皮制劑如透皮治療系統(tǒng)(TTS)或者凝膠劑、噴霧劑或軟膏劑或鼻內(nèi)給藥制劑如鼻腔噴霧劑或者鼻腔滴劑。
根據(jù)本發(fā)明的通式(I)不飽和14，15-環(huán)丙烷并-雄烷是激素性(孕激素和/或雄激素作用)化合物。因此，通式(I)的化合物例如是其中R1為羥基、R2和R3為氫原子、R5為甲基、而X為CH2-基團(tuán)的化合物，其14，15-環(huán)丙烷環(huán)是α-固定的，即、4-氯-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮。
雖然該物質(zhì)4-氯-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮與鼠前列腺的結(jié)合率為42±3％(參比物質(zhì)17β-羥基-17α-甲基-雌-4，9，11-三烯-3-酮；R1881)，但實(shí)際上不結(jié)合家兔子宮的孕酮受體(參比物質(zhì)孕酮)。在Hershbeger測(cè)試中，證實(shí)有明顯的雄激素活性，與此相反，在妊娠終止測(cè)試中幾乎不存在孕激素作用。
這些測(cè)試結(jié)果表明，根據(jù)本發(fā)明的通式(I)化合物對(duì)于男性生育力控制、男性和女性的激素替代治療(HRT)、或者治療男性和女性的激素依賴性疾病具有多方面的可能性，所述激素依賴性疾病例如是子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌或者性腺機(jī)能減退。
以下將根據(jù)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但它們絕不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例117β-羥基-4，5-環(huán)氧-14α，15α-亞甲基-雄烷-3-酮制備4，5-環(huán)氧化物將2g的17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮溶解在80ml的甲醇中，然后在0℃下與26ml的過氧化氫溶液(35％)反應(yīng)。在攪拌下，加入5.2ml的10％氫氧化鈉溶液，然后在0℃下攪拌30小時(shí)。反應(yīng)溶液與50ml的二氯甲烷和25ml的水混合，分離出有機(jī)相。用半濃縮的硫代硫酸鹽溶液洗滌，然后蒸發(fā)至干。所得的殘留物由4α，5α-和4β，5β-環(huán)氧化物的混合物組成，其未經(jīng)純制即用于以下步驟中。
實(shí)施例217α-羥基-4，5-環(huán)氧-14α，15α-亞甲基-雄烷-3-酮按照與實(shí)施例1類似的方法由17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮制得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例34-氯-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮將1.5g的17β-羥基-4，5-環(huán)氧-14α，15α-亞甲基-雄烷-3-酮溶解在150ml的丙酮中，然后在0℃下與5.5ml的濃鹽酸混合。在0℃下24小時(shí)后，用蘇打溶液中和，然后蒸發(fā)除去丙酮。殘留物用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。用乙醇結(jié)晶后，得到4-氯-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮。
1H-NMR0.12(1H，dd，J＝5.5，3.3 Hz，CH2-橋)，0.22(1H，dd，J＝8.2，5.5Hz，CH2-橋)，0.99(3H，s，H-18)，1.30(3H，s，H-19)，3.49(1H，dd，J＝9.3，7.1Hz，H-17)實(shí)施例44-氯-17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮按照類似于實(shí)施例3的方法制備標(biāo)題化合物，但用17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮。
1H-NMR0.32(1H，dd，J＝7.7，4.9Hz，CH2-橋)，0.72(1H，dd，J＝4.4，3.3Hz，CH2-橋)，0.99(3H，s，H-18)，1.29(3H，s，H-19)，3.80(1H，d，J＝6.0Hz，H-17)
實(shí)施例54，17β-二羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮將3.5g環(huán)氧化物混合物17β-羥基-4，5-環(huán)氧-14α，15α-亞甲基-雄烷-3-酮(步驟1)溶解在50ml包含2vol％濃硫酸的乙酸中。該溶液在10℃下放置3天。之后，與200ml的乙酸乙酯混合，并用蘇打溶液中和。有機(jī)相干燥并濃縮。殘留物溶解在100ml的甲醇中，用4g氫氧化鉀處理，并回流加熱1小時(shí)。反應(yīng)物冷卻并用50％乙酸中和，然后放入1L的水中，并抽濾結(jié)晶，得到4，17β-二羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮1H-NMR0.13(1H，dd，J＝5.6，3.2Hz，CH2-橋)，0.24(1H，dd，J＝8.3，5.6Hz，CH2-橋)，0.99(3H，s，H-18)，1.30(3H，s，H-19)，3.50(1H，dd，J＝9.4，6.8Hz，H-17)，6.10(1H，s，4-OH)實(shí)施例64-溴-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮按照與4-氯-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮類似的方法制備標(biāo)題化合物，其中用48％的氫溴酸替代鹽酸。
1H-NMR0.12(1H，dd，J＝5.5，3.3Hz，CH2-橋)，0.21(1H，dd，J＝8.4，5.4Hz，CH2-橋)，1.00(3H，s，H-18)，1.33(3H，s，H-19)，3.49(1H，dd，J＝9.3，7.1Hz，H-17)實(shí)施例74-三氟甲基-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮將1.5g的4-溴-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮溶解在180ml的二甲基甲酰胺中，然后在75℃下與1g的CuI和2.8ml的2，2-二氟-2-(氟磺?；?-乙酸甲酯一起攪拌12小時(shí)。在處理并通過色譜純制后，得到4-三氟甲基-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮。
1H-NMR0.14(1H，dd，J＝5.5，3.0 Hz，CH2-橋)，0.25(1H，dd，J＝8.2，5.8Hz，CH2-橋)，1.00(3H，s，H-18)，1.32(3H，s，H-19)，3.51(1H，m，H-17)19F-NMR-55.3(3F，s，4-F3C)實(shí)施例817β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮使4g的17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮在160ml含有3.2g 2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌的甲苯中于85℃下攪拌6天。抽濾沉淀物，用少量甲苯洗滌，然后蒸發(fā)干燥濾液。殘留物通過色譜純制，得到17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮。
1H-NMR0.13(1H，dd，J＝5.6，3.2 Hz，CH2-橋)，0.24(1H，dd，J＝8.3，5.6Hz，CH2-橋)，0.98(3H，s，H-18)，1.35(3H，s，H-19)，3.50(1H，m，H-17)，6.06(1H，m，H-4)，6.22(1H，dd，J＝12.09，1.65Hz，H{2})，7.04(1H，d，J＝9.9Hz，H-1)實(shí)施例94-氯-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮按照類似于實(shí)施例6的方法由4-氯-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR0.13(1H，dd，J＝5.6，3.2Hz，CH2-橋)，0.24(1H，dd，J＝8.3，5.6Hz，CH2-橋)，0.98(3H，s，H-18)，1.35(3H，s，H-19)，3.50(1H，m，H-17)，6.22(1H，dd，J＝12.09，1.65Hz，H{2})，7.04(1H，d，J＝9.9Hz，H-1)
權(quán)利要求
1.通式(I)的不飽和14，15-環(huán)丙烷并-雄烷及其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫原子、羥基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-15?；趸4-15芳基氧基、C7-15芳烷基氧基或者C7-15烷基芳基氧基，R2代表氫原子、羥基、C1-10烷基、C1-10酰基、C1-10酰基氧基、C6-15芳基、C7-15芳烷基或者C7-15烷基芳基，基團(tuán)-(CH2)nCH2Y，其中n＝0、1或2，而Y代表鹵原子，特別是氟、氯、溴、或者碘原子；假鹵素，特別是氰基、疊氮基、或者硫氰酸酯基，基團(tuán)-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R6，其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，而R6代表氫原子、C1-10烷基、C6-15芳基、C7-15芳烷基或者C7-15烷基芳基或者羥基、C1-10烷氧基或C1-10?；趸?，基團(tuán)-(CH2)oC≡CR7，其中o＝0、1或2，R7代表氫原子，鹵原子，特別是氟、氯、溴或碘原子，C1-10烷基、C6-15芳基、C7-15芳烷基、C7-15烷基芳基或者C1-10?；籖1和R2可一起形成酮基、亞甲基、二氟亞甲基，或者與C-17一起形成螺環(huán)氧乙烷或者2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)，C-1和C-2之間可存在雙鍵，C-14和C-15之間形成α-或β-環(huán)丙烷基，R3代表氫原子或者α-或β-固定的C1-10烷基，R4代表鹵原子，特別是氟、氯或溴原子；假鹵素，特別是疊氮基或硫氰酸酯基，或者羥基或全氟代烷基，以及R5代表C1-4烷基，其條件是當(dāng)在1，2-位形成雙鍵時(shí)，R4除以上定義為還可以是氫原子。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為羥基或?；趸貏e是甲?；趸?、乙酰基氧基、丙?；趸⒄□；趸?、異丁酰基氧基、庚酰基氧基、或者十一烷?；趸?。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2代表氫原子或者烷基，尤其是甲基或乙基。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的化合物，其中R3是甲基。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的化合物，其中R4是氟、氯或溴原子或者三氟甲基或羥基。
6.如權(quán)利要求1-5之一所述的化合物，其中R5代表甲基或乙基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是1)4-氯-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，2)4-氯-17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，3)4-氯-17β-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，4)4-氯-17α-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，5)4-溴-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，6)4-溴-17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，7)4-溴-17β-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，8)4-溴-17α-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，9)4-氟-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，10)4-氟-17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，11)4-氟-17β-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，12)4-氟-17α-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，13)4，17β-二羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，14)4，17α-二羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，15)4，17β-二羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，16)4，17α-二羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，17)4-三氟甲基-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，18)4-三氟甲基-17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，19)4-三氟甲基-17β-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，20)4-三氟甲基-17α-羥基-14β，15β-亞甲基-雄-4-烯-3-酮，21)17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，22)17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，23)17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，24)17β-羥基-14β，15β-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，25)17α-羥基-14β，15β-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，26)4-氯-17α-羥基-14α，15α-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，27)4-氯-17β-羥基-14α，15α-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，28)4-氯-17β-羥基-14β，15β-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮，以及29)4-氯-17α-羥基-14β，15β-亞甲基-雄烷-1，4-二烯-3-酮。
8.如權(quán)利要求1-7之-所述的化合物的制備方法，其特征在于在通式(II)的化合物中， 其中R1、R2、R3和R5與權(quán)利要求1中的定義相同，C-14和C-15之間形成α-或β-環(huán)丙烷基，4，5-雙鍵在堿性條件下用過氧化氫進(jìn)行環(huán)氧化，所得的環(huán)氧化物混合物在合適的溶劑中用通式HR8的酸處理，其中R8可以是鹵素原子(特別是氟、氯、或溴原子)或者假鹵素(特別是硫氰酸酯或疊氮基)，或者與催化量的礦物酸反應(yīng)，所形成的通式(I)溴化合物任選地在CuI存在下與2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯在二甲基甲酰胺中反應(yīng)。
9.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1-7之一所述的通式(I)化合物、以及任選的藥物學(xué)上可接受的輔劑和載體。
10.如權(quán)利要求1-7之一所述的通式(I)化合物在男性生育力控制、男性和女性的激素替代治療或者治療男性和女性的激素依賴性疾病如子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌或者性腺機(jī)能減退中的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求1-7之一所述的通式(I)化合物作為治療活性成分的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的通式(I)不飽和14，15－環(huán)丙烷并－雄烷、其制備方法以及包含該化合物的藥物組合物。式(I)的化合物是具有孕激素和/或雄激素作用的化合物。
文檔編號(hào)A61P5/00GK1433425SQ00818855
公開日2003年7月30日 申請(qǐng)日期2000年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月8日
發(fā)明者斯文·林, 瓦爾特·埃爾格, 京特·考夫曼 申請(qǐng)人:舍林股份公司