專利名稱：Trpa1受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及離子通道的瞬時受體電位(TRP)家族的拮抗劑。本發(fā)明還提供了包含瞬時拮抗劑的組合物以及其治療離子通道瞬時受體電位(TRP)家族介導(dǎo)的疾病的方法。具體地，本發(fā)明涉及用于治療疼痛和其它特異性病癥的非選擇性陽離子通道TRPAl拮抗劑化合物。
背景技術(shù)：
離子通道的瞬時受體電位(TRP)家族通常作為多重化學(xué)和物理刺激(溫度、氣味、味道和有毒化學(xué)品)的感受器。具體地，所述非選擇性陽離子通道TRPAl(瞬時受體電位錨蛋白重復(fù)序列1)，最初克隆為錨蛋白樣蛋白(Jaquemar et al 1999，JBiol Chem274:7325-7333),其被多種刺激性和促疼痛化合物激活(Bandell et al2004，Neuron41:849-857)。對于TRPAl作為藥物靶標的最新評論已經(jīng)由Rech etal.(Future Med.Chem.2010:843-838)和 Baraldi et al (J.Med.Chem.2010，5085-2107)公開。TRPAl在外周神經(jīng)系統(tǒng)中的C纖維傷害性感受器的亞群中高度表達(Kobayashiet al 2005, J Comp Neurol 493 (4):596-606)。當激活的 TRPAl 容許陽離子(主要是Ca2+和Na+)由特別的細胞環(huán)境傳導(dǎo)至細胞中，由此將膜電位去極化且影響初級傳入中的鈣穩(wěn)態(tài)。去極化初級神經(jīng)末梢導(dǎo)致動作電位開通以及由此在男性和嚙齒動物試驗?zāi)Ｐ椭械脑鰪姷耐从X和痛覺過敏(Jiang and Gebhart 1998, Pain 77 (3): 305-13; Cervero andLaird 1996, Pain 68(1):13-23)。在芥子油中的刺激性成分異硫氰酸丙烯酯(AITC)濃度依賴性地激活在鈉電流和鈣內(nèi)流的體外測量的TRPA1。此外，AITC也刺激了小直徑傳入神經(jīng)纖維(Reeh 1986, Brain Res 384:42-50)且AITC的實際局部應(yīng)用在男性中誘導(dǎo)疼痛和痛覺過敏(Namer et al 2005，Neuroreportl6 (9):955-959)。最近，將 TRPAl 敲除(KO)小鼠描述為具有喪失的AITC敏感性且展現(xiàn)出嚴重損傷的緩激肽疼痛響應(yīng)信號傳導(dǎo)(Kwan 2006, Neuron50 (2): 277-289; Bautista2006, Cell 124 (6): 1269-1282)。福爾馬林，其為甲醇、水和甲醛的混合物，其為廣泛使用的用于評價體內(nèi)止痛化合物的嚙齒動物模型。TRPAl被甲醛體外激活且最近顯示了 TRPA1K0小鼠幾乎具有了它們對于取消的福爾馬林/甲醛的響應(yīng)(McNamara et al 2007, Proc Natl Acad Sci USA 104 (33): 13525-13530)。Hydra Biosciences專有的化合物(HC030031)為體外TRPAl拮抗劑且已經(jīng)顯示了以劑量依賴性方式減輕福爾馬林誘導(dǎo)的疼痛行為(McNamara2007，Proc Natl Acad Sci USA104(33): 13525-13530 和 W02007/073505A2)。具有對 TRPAl 的體外作用的 Abbott 專有的化合物(US2009/0176883 和 McGaraughty et al., Molecular Pain 20106:14)顯示出在大鼠骨關(guān)節(jié)炎疼痛模型中的體內(nèi)作用，且眾多Glenmark專有的化合物(US2009/0325987)顯示出在若干體內(nèi)疼痛模型中的體內(nèi)作用。還顯示出TRPAl突變引起FEPS( “FamilialEpisodic Pain Syndrome”，Kremeyer et al, Neuron2010, 66:671-680)。因此表明 TRPAl鈣和鈉內(nèi)流的體外抑制將確定化合物用作為體內(nèi)鎮(zhèn)痛藥的傾向。因此本發(fā)明的目標是提供新的、改善的且有效的鎮(zhèn)痛藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明描述了非選擇性陽離子通道TRPAl拮抗劑。所述的拮抗劑可用于治療疼痛和其它病癥。由TRPAl拮抗劑介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病癥包括哮喘、百日咳和尼古丁上癮。


圖1顯示了實施例6的化合物的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。圖2顯示了化合物的V⑶光譜。
具體實施例方式因此本發(fā)明提供了非選擇性陽離子通道TRPAl的新的拮抗劑。所述新的拮抗劑可用于治療疼痛等。由TRPAl拮抗劑介導(dǎo)的其它醫(yī)學(xué)病癥包括哮喘、百日咳和尼古丁上癮。在第一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物、其藥用鹽、對映異構(gòu)體或者它們的混合物:
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物N-(1-(4-氰基苯基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺或者其藥用鹽、對映異構(gòu)體或者它們的混合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其為具有下式的(R)-N-(1-(4-氰基苯基)-3，3-二甲基-1-氧代丁 -2-基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺或者其藥用鹽:
3.權(quán)利要求2的化合物或者其藥用鹽，用作療法中的藥物。
4.權(quán)利要求2的化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途:哮喘、百日咳、尼古丁上癮、各種疼痛病癥諸如急性和慢性疼痛障礙包括但不限于廣泛疼痛、局部疼痛、傷害性疼痛、炎性疼痛、中樞性疼痛、中樞和外周神經(jīng)性疼痛、中樞和外周神經(jīng)源性疼痛、中樞和外周神經(jīng)痛、慢性腱炎、腰背痛、術(shù)后痛、外周神經(jīng)病、內(nèi)臟痛、骨盆痛、異常性疼痛、痛性感覺缺失、灼性神經(jīng)痛、感覺遲鈍、纖維肌痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、局部缺血性疼痛、坐骨疼痛、與膀胱炎相關(guān)的疼痛包括但不限于間質(zhì)性膀胱炎、與多發(fā)性硬化相關(guān)的疼痛、與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、與類風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和與癌癥相關(guān)的疼痛。
5.權(quán)利要求2的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
6.藥物組合物，包含權(quán)利要求2的化合物以及藥用載體。
7.治療需要所述療法的受試者中的哮喘、百日咳、尼古丁上癮、各種疼痛病癥諸如急性和慢性疼痛障礙包括但不限于廣泛疼痛、局部疼痛、傷害性疼痛、炎性疼痛、中樞性疼痛、中樞和外周神經(jīng)性疼痛、中樞和外周神經(jīng)源性疼痛、中樞和外周神經(jīng)痛、慢性腱炎、腰背痛、術(shù)后痛、外周神經(jīng)病、內(nèi)臟痛、骨盆痛、異常性疼痛、痛性感覺缺失、灼性神經(jīng)痛、感覺遲鈍、纖維肌痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、局部缺血性疼痛、坐骨疼痛、與膀胱炎相關(guān)的疼痛包括但不限于間質(zhì)性膀胱炎、與多發(fā)性硬化相關(guān)的疼痛、與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、與類風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和與癌癥相關(guān)的疼痛的方法，包括向所述受試者給予治療有效量的權(quán)利要求2的化合物的步驟。
8.治療需要所述療法的受試者中的疼痛的方法，包括向所述受試者給予治療有效量的權(quán)利要求2的化合物的步驟。
9.權(quán)利要求2的化合物在用于眼部治療或者用作為“控暴劑”諸如CS或者CR的拮抗劑中的用途。
10.抵消“控暴劑”諸如CS或者CR的效應(yīng)的方法，包括向患有所述效應(yīng)的受試者給予治療有效量的 權(quán)利要求2的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽、對映異構(gòu)體或者它們的混合物，含有所述化合物、對映異構(gòu)體或者其混合物的藥物組合物，制備所述化合物、對映異構(gòu)體或者其混合物的方法，所述化合物、對映異構(gòu)體或者其混合物的用途，用于治療疼痛和其它病癥的含有所述化合物、對映異構(gòu)體或者其混合物的藥物，以及使用所述化合物、對映異構(gòu)體或者其混合物治療疼痛和其它病癥的方法。
文檔編號A61P25/18GK103153308SQ201180049452
公開日2013年6月12日 申請日期2011年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月12日
發(fā)明者M.斯文森, D.威格爾特 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司