專利名稱：作用于多種前列腺素受體從而得到一般性抗炎反應(yīng)的化合物的制作方法
作用于多種前列腺素受體從而得到一般性抗炎反應(yīng)的化合物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求美國臨時專利申請?zhí)?1/360，755的權(quán)益，所述申請是于2010年7月I日提交并且以引用的方式整體并入本文。
背景技術(shù)：
1. 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及化合物，用于制備它們的方法，包含它們的藥物組合物和它們在醫(yī)學(xué)中的用途，特別是它們在治療由DPpFP'TP'EPi以及EP4前列腺素(PG)受體的配體的作用介導(dǎo)的病狀中的用途。本發(fā)明化合物具有以下所示的一般結(jié)構(gòu)并且作用于不同前列腺素受體，由此提供一般抗炎反應(yīng)。2相關(guān)技術(shù)的概述EP1受體是7次跨膜受體并且它的天然配體是前列腺素PGE2。PGE2對于其它EP受體(EP2、EP3以及EP4類型)也具有親和力。EP1受體與平滑肌收縮、疼痛(特別是炎癥性、神經(jīng)性以及內(nèi)臟性疼痛)、炎癥、過敏活性、腎調(diào)節(jié)以及胃或腸黏液分泌有關(guān)。前列腺素E2(PGE2)在小鼠脊髓中通過EP1受體亞型產(chǎn)生異常性疼痛并且通過EP2和EP3受體產(chǎn)生痛覺過敏。此外，已經(jīng)證明在EP1敲除小鼠中疼痛敏感性反應(yīng)減少了大約50%。EP1受體拮抗劑(0N0-8711)在慢性壓迫性損傷的大鼠模型中減少痛覺過敏和異常性疼痛并且在術(shù)后疼痛的嚙齒動物模型中抑制機械性痛覺過敏。已經(jīng)證實了 EP1受體拮抗劑在治療超敏性的人模型中的內(nèi)臟疼痛中具有功效。因此，選擇性前列腺素配體、激動劑或拮抗劑(取決于考慮何種前列腺素E受體亞型)具有類似于常規(guī)非固醇類抗炎藥物的抗炎、解熱以及鎮(zhèn)痛特性，并且此外，抑制激素引起的子宮收縮并且具有抗癌作用。這些化合物誘發(fā)NSAID的一些基于機理的副作用的能力減弱，所述NSAID是無選擇性的環(huán)氧合酶抑制劑。具體地說，所述化合物的胃腸毒性的可能性降低、腎副作用的可能性降低、對出血時間的影響降低以及在阿司匹林敏感性哮喘受試者中誘發(fā)哮喘發(fā)作的能力減弱。此外，由于避開潛在有益的前列腺素途徑，這些試劑可以具有比NSAIDS和/或C0X-2抑制劑強的功效。(關(guān)于可以由EP4受體拮抗劑治療的其它疾病，參見公布號US2005/0065200。)TP (又被稱為TxA2)受體是由內(nèi)源性介體血栓素刺激的類前列腺素受體亞型。這種受體的活化導(dǎo)致主要由它的血小板聚集和平滑肌收縮作用引發(fā)的各種生理作用，因此與前列腺環(huán)素受體活化的作用相反。已經(jīng)在人腎中的腎小球和腎小球外血管組織中鑒定出TP受體。活化TP受體使腎小球毛細血管收縮并且抑制腎小球濾過率，從而表明TP受體拮抗劑對于腎小球腎炎、糖尿病以及膿毒癥中的腎功能障礙可能是有用的。活化TP受體引起支氣管收縮、微血管通透性增加、形成粘膜水腫和粘液分泌，這些是支氣管哮喘的典型特有特征。已經(jīng)研究TP拮抗劑作為潛在哮喘治療劑，從而產(chǎn)生(例如)口服活性塞曲司特(Seratrodast) (AA-2414)。雷馬曲班(Ramatroban)是目前正在作為抗哮喘化合物進行III期臨床試驗的另一種TP受體拮抗劑。
由于DP1受體可以在某些個體中弓丨發(fā)哮喘反應(yīng)，因此具有DP1拮抗劑特性的化合物可以用作抗哮喘藥物。(關(guān)于可以用DP拮抗劑治療的其它疾病和病狀的公開，參見公開號2004/0162323。)最后，F(xiàn)P受體調(diào)節(jié)眼內(nèi)壓并且介導(dǎo)胃腸道和子宮中的括約肌的平滑肌收縮。因此，F(xiàn)P受體的拮抗劑適用于治療生殖病癥。(關(guān)于可以用FP受體拮抗劑治療的其它疾病和病狀，參見美國專利號6，511，999。)作為本發(fā)明的進一步背景，參見美國公布專利申請2007/0060596。發(fā)明簡述本發(fā)明提供化合物，所述化合物是1-[(2_{[(烷基或芳基)甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基取代的苯基)烷基]-5-烴基或5-取代的烴基-1H-吡唑羧酸或亞烷基羧酸或所述羧酸或所述亞烷基羧酸的烴基磺酰胺或取代的烴基磺酰胺，但條件是所述化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亞甲基羧酸。所述亞烷基可以是亞乙基。使用以下術(shù)語來定義本公開的發(fā)明?！盁N基”是指僅具有碳原子和氫原子的烴基基團。優(yōu)選地，烴基基團具有I至20個碳原子，更優(yōu)選地I至12個碳原子并且最優(yōu)選地I至7個碳原子?！叭〈臒N基”是指以下烴基基團，即其中氫原子和/或碳原子中的一個或多個(但不是全部)被 置換為鹵素、氮、氧、硫或磷原子或包括鹵素、氮、氧、硫或磷原子的基團(例如，氟代、氯代、氰基、硝基、羥基、磷酸酯基、硫醇基等)。“亞甲基”是指-CH2-連接基團?！皝喴一笔侵?CH2CH2-連接基團?！皝啛笔侵竉■價燒基連接基團?！巴榛笔侵钢辨湣⒅ф溁颦h(huán)飽和脂肪族烴。優(yōu)選地，烷基具有I至12個碳。更優(yōu)選地，它是4至10個碳，最優(yōu)選地4至8個碳的烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自由羥基、氰基、烷氧基、=O、= S、NO2,鹵素、二甲基氨基以及SH組成的組?！碍h(huán)烷基”是指環(huán)狀飽和脂肪族烴基。優(yōu)選地，環(huán)烷基具有3至12個碳。更優(yōu)選地，它具有4至7個碳，最優(yōu)選地5或6個碳。“芳基”是指具有至少一個具有共軛π電子系統(tǒng)的環(huán)的芳香族基團并且包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基以及聯(lián)芳基。芳基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自由烷基、羥基、齒素、COOR6、NO2、CF3、N (R6) 2、CON (R6) 2、SR6、硫氧基、砜、CN以及OR6組成的組，其中R6是烷基。“碳環(huán)芳基”是指其中環(huán)原子是碳的芳基。“雜芳基”是指具有I至3個雜原子作為環(huán)原子、剩余的環(huán)原子是碳的芳基。雜原子包括氧、硫以及氮。因此，雜環(huán)芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低級烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑等。優(yōu)選地，雜芳基具有2至10個碳。更優(yōu)選地，它具有3至10個碳，最優(yōu)選地3個碳。所述5-烴基可以是5-甲基并且所述(鹵代或鹵代烷基取代的苯基)烷基可以是(齒代或齒代燒基取代的苯基)甲基。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以是1-[(2-{[(烷基)甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-亞乙基羧酸或1-[(2-{[(芳基)甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸氟代取代的烷基磺酰胺或亞烷基羧酸氟代取代的烷基磺酰胺，其中所述鹵代選自由氟代、氯代以及溴代組成的組。所述鹵代或鹵代烷基取代的苯基可以選自由三氟代甲基苯基、氯苯基以及溴苯基組成的組。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物可以是三氟代甲基磺酰胺，其中所述芳基是氯苯基。最優(yōu)選地構(gòu)成所述-{[(烷基)甲基]氧基}的所述烷基是3-戊基或環(huán)戊基。本發(fā)明進一步涉及含有上述化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑的結(jié)合的藥物組合物并且涉及它們在醫(yī)學(xué)中的用途，特別是它們在治療由DPpFPjP1以及EP4前列腺素(PG)受體的配體的作用介導(dǎo)的病狀中的用途。本發(fā)明的化合物還可用于治療由血栓素(TP)受體的配體的作用介導(dǎo)的病狀。本發(fā)明的一些實施方案包括 1. 一種化合物，其為1-[(2_{[(烷基或芳基)甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基取代的苯基)烷基]-5-烴基或取代的烴基-1H-吡唑羧酸或亞烷基羧酸或所述羧酸或所述亞烷基羧酸的烴基或取代的烴基磺酰胺，但條件是所述化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亞甲
基羧酸。2.根據(jù)第I段所述的化合物，其中所述5-烴基是5-甲基。3.根據(jù)第2段所述的化合物，其中所述鹵代或鹵代烷基取代的苯基烷基是鹵代或齒代燒基取代的苯基)甲基。4.根據(jù)第3段所述的化合物，其為1-[(2_{[(烷基)甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-亞乙基羧酸，其中所述鹵代選自由氟代、氯代以及溴代組成的組。5.根據(jù)第3段所述的化合物，其為1-[(2_{[(芳基)甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸氟代取代的烷基磺酰胺或亞烷基羧酸氟代取代的烷基磺酰胺，其中所述齒代選自由氟代、氯代以及溴代組成的組。6.如第4段所述的化合物，其中所述鹵代或鹵代烷基取代的苯基選自由三氟代甲
基苯基、氯苯基以及溴苯基組成的組。7.如第3段所述的化合物，其中所述鹵代或鹵代烷基取代的苯基選自由三氟代甲
基苯基、氯苯基以及溴苯基組成的組。8.如第I段所述的化合物，其中所述化合物是三氟代甲基磺酰胺并且所述芳基是
氯苯基。9.如第6段所述的化合物，其中所述烷基是3-戊基。10.如第6段所述的化合物，其中所述烷基是環(huán)戊基。11. 一種化合物，其具有下式
權(quán)利要求
1.一種化合物，其為1-[(2_{[(烷基或芳基)甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基取代的苯基)烷基]-5-烴基或取代的烴基-1H-吡唑羧酸或亞烷基羧酸或所述羧酸或所述亞烷基羧酸的烴基或取代的烴基磺酰胺，但條件是所述化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亞甲基羧酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述5-烴基是5-甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述鹵代或鹵代烷基取代的苯基烷基是鹵代或齒代燒基取代的苯基)甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其為1-[(2-{[(烷基)甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-亞乙基羧酸，其中所述鹵代選自由氟代、氯代以及溴代組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其為1-[(2-{[(芳基)甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基取代的苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸氟代取代的烷基磺酰胺或亞烷基羧酸氟代取代的烷基磺酰胺，其中所述齒代選自由氟代、氯代以及溴代組成的組。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述鹵代或鹵代烷基取代的苯基選自由三氟代甲基苯基、氯苯基以及溴苯基組成的組。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述鹵代或鹵代烷基取代的苯基選自由三氟代甲基苯基、氯苯基以及溴苯基組成的組。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是三氟代甲基磺酰胺并且所述芳基是氯苯基。
9.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述烷基是3-戊基。
10.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述烷基是環(huán)戊基。
11.一種化合物，其具有下式
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1選自由OH和NHSO2CF3組成的組。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R2和R3是H。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R4是烷基。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R4是甲基。
16.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R5選自由H、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、齒素、硝基、氣基、氛基以及輕基、齒素、硝基、氣基和氛基取代的燒基、芳基、燒氧基、芳氧基組成的組并且R6是H。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5選自由H、烷基、烷氧基、鹵素以及氟化的烷基和燒氧基組成的組。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R5選自由氯代、溴代以及三氟代甲基組成的組。
19.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中Z是(CH2)。
20.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中Y是O。
21.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中W選自由烷基、芐基以及鹵素取代的芐基組成的組。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中W選自由具有4至7個碳原子的烷基組成的組。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中W是環(huán)戊基。
24.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組N- (3- {1-[5-氯代-2- (4-氯代-芐氧基)-芐基]-5-甲基-1H-吡唑_3_基}-丙酰基)-C，C，C-三氟代甲烷磺酰胺、3- {1- [5-氯代-2- (2-乙基-丁氧基)-芐基]-5-甲基-1H-吡唑_3_基}-丙酸、3- {1-[5-溴代-2- (2-乙基-丁氧基)-芐基]-5-甲基-1H-吡唑_3_基}-丙酸、3-[1-(5-溴代-2-環(huán)戊基甲氧基芐基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-丙酸、以及，3-[1-(2-環(huán)戊基甲氧基-5-三氟代甲基芐基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-丙酸。
25.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組
26. 一種用于減少巨噬細胞的細胞因子分泌的方法，所述方法包括施用具有下式的化合物
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中施用所述化合物以治療DP1、FP、EPU TP和/或EP4受體介導(dǎo)的疾病或病狀。
28.一種用于減少有需要的患者的細胞因子分泌的方法，所述細胞因子選自由VEGF、IL-8、MCP-1、TNFa、IL_1 a、MDC以及RANTES組成的組，所述方法包括向患者施用有效量的根據(jù)下式的化合物
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述細胞因子是IL-8并且施用所述化合物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述細胞因子是MCP-1并且施用所述化合物用于治療以單核細胞浸潤為特征的炎癥性疾病，如RA風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬以及動脈粥樣硬化；特應(yīng)性皮炎、腎??；胸膜炎；過敏癥和哮喘；結(jié)腸炎；子宮內(nèi)膜異位；多肌炎和皮肌炎；葡萄膜炎；再狹窄；腦炎和肥胖癥；糖尿病和糖尿病誘發(fā)的動脈粥樣硬化以及MCP-1/CCR2介導(dǎo)的多種炎癥性疾病。
31.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述細胞因子是MDC并且施用所述化合物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、血栓癥以及動脈粥樣硬化、慢性腎衰竭、慢性肝病、阿爾茨海默病以及系統(tǒng)性硬化癥。
32.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述細胞因子是RANTES并且施用所述化合物用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥、血栓癥以及動脈粥樣硬化、哮喘，包括過敏性肺炎、肺白細胞浸潤、支氣管高反應(yīng)性和哮喘的發(fā)病機理中嗜酸性粒細胞的聚集，以及過敏性鼻炎、多發(fā)性硬化癥、CNS病癥、寄生蟲病、癌癥、自身免疫性疾病以及心臟疾病。
33.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述細胞因子是TNFa并且施用所述化合物用于治療由以下引起的疾病刺激促炎性細胞因子/趨化因子、膠原酶、金屬蛋白酶以及其它炎癥性介體的產(chǎn)生；內(nèi)皮細胞和中性粒細胞的活化；促進T細胞和B細胞生長以及刺激骨再吸收、局部和全身促炎性細胞因子/趨化因子和血清MMP-3的產(chǎn)生、一氧化氮合酶活性、VEGF釋放以及發(fā)炎關(guān)節(jié)中的血管生成。
34.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述巨噬細胞是人巨噬細胞。
35.一種用于治療人患者的炎癥的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的選自由以下組成的組的化合物以及
36.一種用于治療人患者的葡萄膜炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的選自由以下組成的組的化合物以及
37.一種用于治療人患者的過敏性結(jié)膜炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的選自由以下組成的組的化合物以及
全文摘要
本發(fā)明提供一種化合物，其為1-[(2-{[(烷基或芳基)甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基取代的苯基)烷基]-5-烴基或取代的烴基-1H-吡唑羧酸或亞烷基羧酸或所述羧酸或所述亞烷基羧酸的烴基磺酰胺或取代的烴基磺酰胺，但條件是所述化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亞甲基羧酸。所述化合物可由下式表示。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、W、X以及Y如本說明書中所定義?？梢允┯盟龌衔飦碇委烡P1、FP、EP1、TP和/或EP4受體介導(dǎo)的疾病或病狀。
文檔編號A61P29/00GK103038219SQ201180038338
公開日2013年4月10日 申請日期2011年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月1日
發(fā)明者D·F·伍德沃, J·L·馬爾托斯, J·W·王, H·J·坎加斯米特薩, W·C·卡林 申請人:阿勒根公司