專利名稱：含氮苯氧茚酮類衍生物及制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化合物結(jié)構(gòu)改造，主要涉及苯氧茚酮類衍生物及制備方法和在制備抑制膽堿酯酶活性藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
早老性癡呆(Alzheimer’s disease，AD)作為一種神經(jīng)退行性疾病，已經(jīng)成為當(dāng)今社會(huì)中嚴(yán)重威脅老年人健康的重大疾病之一，因此AD治療藥物的研究也是目前新藥研究的熱點(diǎn)之一。
目前，乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)在治療AD的臨床用藥中療效最為確切、應(yīng)用范圍最廣，此類藥物已上市的有他克林(Tacrine)、多奈哌齊(Donepezil)、加蘭他敏(Galanthamine)、利伐司替明(Rivastigmine)和石杉?jí)A甲(Huprine)等，而且尚有幾十種藥物處于臨床前或正在作臨床研究。
中國(guó)專利《苯氧基茚酮類化合物及其制備方法和用途》，申請(qǐng)?zhí)?00410016180.9，描述了該類化合物的基本合成方法，并且對(duì)得到的化合物進(jìn)行了初步的藥理學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果表明該類化合物都具有明顯的抑制乙酰膽堿酯酶活性，是有前景的乙酰膽堿酯酶抑制劑，為AD治療藥物的研究提供了新的思路。

發(fā)明內(nèi)容
在上述中國(guó)專利《苯氧基茚酮類化合物及其制備方法和用途》的基礎(chǔ)上，本專利對(duì)其中的取代雜環(huán)進(jìn)行進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，分別用吡咯烷、二甲基胺、二乙基胺、甲基乙基胺等替代原先的飽和雜環(huán)胺，并對(duì)合成的化合物進(jìn)行抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BChE)活性測(cè)試，結(jié)果顯示，與原先的苯氧茚酮類化合物相比，經(jīng)過改造后的苯氧茚酮類衍生物不僅抑制AChE活性明顯強(qiáng)于前者，多個(gè)化合物IC50達(dá)到0.1μmol/L，而且對(duì)AChE具有優(yōu)良的選擇性，IC50BChE:IC50AChE都在1000以上，因此可以顯著減少該類化合物的外周毒副作用，使它更適合于臨床研究。
本發(fā)明目的是改造苯氧基茚酮類化合物，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到活性更佳，毒副作用更低的侯選化合物，為該類化合物進(jìn)入臨床研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)，為早老性癡呆的治療藥物研究提供物質(zhì)條件。
本發(fā)明提供的含氮苯氧茚酮類衍生物具有如下結(jié)構(gòu)通式 上述目標(biāo)化合物V可通過以下步驟制得 上面反應(yīng)式是用于制備化合物Va的反應(yīng)式。其中化合物II(2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮)可按中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00410016180.9公開的方法由5，6-二甲氧基-1-茚酮(I)獲得；化合物III(間羥基苯甲醛或?qū)αu基苯甲醛)可直接購(gòu)買，化合物IVa[間(或?qū)?胺甲基苯酚]可按文獻(xiàn)方法(Dino Nisato，US4514408)制得。
根據(jù)上述反應(yīng)式，化合物III先與吡咯烷、二甲基胺、二乙基胺、甲基乙基胺等在質(zhì)子性溶劑中縮合生成相應(yīng)的亞胺，然后用金屬氫化物還原制得化合物VIa，質(zhì)子性溶劑主要選用甲醇、乙醇、異丙醇等；金屬氫化物還原劑主要選用硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅等。反應(yīng)溫度可以在0-30℃之間進(jìn)行，通常在室溫下進(jìn)行。得到產(chǎn)品通過重結(jié)晶可得純品。最后，在惰性溶劑中，堿的存在下，化合物IVa與化合物II反應(yīng)生成目標(biāo)化合物Va，所用的惰性溶劑主要選用四氫呋喃(THF)、乙醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二甲亞砜(DMSO)等，所用的堿包括有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿主要選用吡啶、三乙胺、哌啶等，無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等。反應(yīng)通常在40-100℃之間進(jìn)行。所得目標(biāo)化合物Va經(jīng)過柱層析可得純產(chǎn)物。
上面反應(yīng)式為制備目標(biāo)化合物Vb的反應(yīng)式，化合物VIb[3-(1-氯乙基)苯甲醚或4-(1-氯乙基)苯甲醚]可根據(jù)文獻(xiàn)方法(Helmut Schonenberger，US4094994)制得。根據(jù)反應(yīng)式所示，在惰性溶劑中，在堿的存在下，化合物VIb與吡咯烷、二甲基胺、二乙基胺、甲基乙基胺等反應(yīng)生成相應(yīng)的中間體VIIb，所用的惰性溶劑主要選用苯、甲苯、THF、乙醚、乙腈、DMF、二氧六環(huán)、二氯甲烷、DMSO等，所用的堿可以為有機(jī)堿，如吡啶、三乙胺、哌啶等，反應(yīng)溫度可以在40-100℃之間，通常在70-80℃之間。所得產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶可得純品。然后中間體VIIb脫去甲基制得化合物IVb，脫甲基試劑可以是40％氫溴酸、濃鹽酸、三溴化硼、吡啶鹽酸鹽等。反應(yīng)溫度在40-180℃之間，通常在100℃。得到產(chǎn)品通過重結(jié)晶可得純品。最后，所得的IVb在惰性溶劑中，在堿的存在下與中間體II反應(yīng)生成目標(biāo)化合物Vb，所用的惰性溶劑為THF、乙醚、乙腈、DMF、二氧六環(huán)、二氯甲烷、DMSO等，所用的堿可以是有機(jī)堿如吡啶、三乙胺、哌啶等，無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等。反應(yīng)溫度可以在40-100℃之間，通常在60-80℃進(jìn)行。所得產(chǎn)物經(jīng)過柱層析可得純產(chǎn)物。
具體實(shí)施例方式
下面將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
實(shí)施例13-二甲基胺甲基-苯酚2.44g(0.02mol)3-羥基苯甲醛溶于20ml甲醇中，在冰浴下滴加2.65ml(0.04mol)二甲胺和5ml甲醇的混合溶液，滴加完畢后繼續(xù)室溫反應(yīng)30分鐘；然后在1小時(shí)內(nèi)分批次加入0.53g KBH4，加完后繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。冰浴冷卻，用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，回收溶劑，殘留物中加入30ml 2N鹽酸和15ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，棄去；水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑得到粗品，用乙醇-水重結(jié)晶，得到白色顆粒狀結(jié)晶1.98g，收率65.6％，熔點(diǎn)104-106℃。
實(shí)施例23-二乙基胺甲基-苯酚2.44g(0.02mol)3-羥基苯甲醛溶于20ml乙醇中，在冰浴下滴加4.13ml(0.04mol)二乙胺和5ml乙醇的混合溶液，滴加完畢后繼續(xù)室溫反應(yīng)30分鐘；然后在1小時(shí)內(nèi)分批次加入0.53g KBH4，加完后繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。冰浴冷卻，用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，回收溶劑，殘留物中加入30ml 2N鹽酸和15ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，棄去；水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑，柱層析后得到油狀物2.91g，收率81.3％。
實(shí)施例33-吡咯烷-1-基甲基-苯酚2.44g(0.02mol)3-羥基苯甲醛溶于20ml甲醇中，在冰浴下滴加3.33ml(0.04mol)吡咯烷和5ml甲醇的混合溶液，滴加完畢后繼續(xù)室溫反應(yīng)30分鐘；然后在1小時(shí)內(nèi)分批次加入0.53g KBH4，加完后繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。冰浴冷卻，用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，回收溶劑，殘留物中加入30ml 2N鹽酸和15ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，棄去；水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑得到粗品，用乙醇-水重結(jié)晶，得到白色顆粒狀結(jié)晶2.72g，收率76.9％，熔點(diǎn)101-103℃。
實(shí)施例44-二甲基胺甲基-苯酚操作過程同實(shí)施例1，只是用4-羥基苯甲醛代替3-羥基苯甲醛，得到白色結(jié)晶。熔點(diǎn)105-107℃。
實(shí)施例54-二乙胺基甲基-苯酚操作過程同實(shí)施例2，只是用4-羥基苯甲醛代替3-羥基苯甲醛，得到白色結(jié)晶。熔點(diǎn)93-94℃。
實(shí)施例64-吡咯烷-1-基甲基-苯酚操作過程同實(shí)施例3，只是用4-羥基苯甲醛代替3-羥基苯甲醛，得到白色結(jié)晶。熔點(diǎn)111-112℃。
實(shí)施例72-(3-二甲基胺甲基-苯氧基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Va-1)將0.76g(50mmol)3-二甲基胺甲基-苯酚、10ml乙腈和0.83g(60mmol)無(wú)水碳酸鉀放入干燥反應(yīng)瓶中，升溫至回流，2小時(shí)內(nèi)分批次加入1.62g(60mmol)2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮，加完后繼續(xù)反回流3小時(shí)。減壓回收溶劑，殘留物中加入20ml 2N鹽酸和15ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，棄去；水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑，得到粗品，再經(jīng)硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶5∶1，得白色固體0.78g，收率45.7％，熔點(diǎn)96-98℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.24-7.28(m，2H)，7.05(s，1H)，6.95-6.97(dd，2H)，6.86(s，1H)，5.06-5.08(m，1H)，3.98(s，3H)，3.93(s，3H)，3.61-3.67(dd，1H)，3.43(m，2H)，3.03-3.09(dd，1H)，2.26(s，6H).
實(shí)施例82-(3-二乙基胺甲基-苯氧基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Va-2)將0.90g(50mmol)3-二乙基胺甲基-苯酚、5ml DMF和0.25g(60mmol)氫化鈉(60％)放入干燥反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)分批次加入1.62g(60mmol)2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮，加完后升溫至60℃繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。減壓回收溶劑，殘留物用少量冰水破壞，然后加入30ml 2N鹽酸和20ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，棄去；水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑，殘留物用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶5∶1，得到目標(biāo)化合物1.15g，收率62.5％，熔點(diǎn)98-100℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.23-7.28(m，2H)，7.12(s，1H)，6.92-6.99(m，2H)，6.87(s，1H)，5.06-5.09(m，1H)，3.94(s，3H)，3.99(s，3H)，3.62-3.68(dd，1H)，3.59(s，2H)，3.05-3.10(dd，1H)，2.54-2.59(q，4H)，1.05-1.09(t，6H).
實(shí)施例92-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Va-3)將0.88g(50mmol)3-吡咯烷-1-基甲基-苯酚、20ml二氯甲烷、5mg四丁基溴化銨和0.24g(60mmol) 氫氧化鈉放入干燥反應(yīng)瓶中，室溫下攪拌，2小時(shí)內(nèi)分批次加入1.62g(0.012mol)2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮，加完后升溫至40℃，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。減壓回收溶劑，殘留物中加入20ml 2N鹽酸和20ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，棄去；水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝25∶10∶1.5，得白色固體1.07g，收率58.5％，熔點(diǎn)99-101℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.25-7.28(m，2H)，7.10(s，1H)，6.95-7.00(dd，2H)，6.88(s，1H)，5.07-5.10(m，1H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，3.62-3.68(m，3H)，3.05-3.11(dd，1H)，2.56(s，4H)，1.81(s，4H).
實(shí)施例102-(4-二甲基胺甲基-苯氧基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Va-4)將0.76g(50mmol)4-二甲基胺甲基-苯酚、5ml DMSO和0.25g(60mmol)氫化鈉(60％)放入干燥反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在2小時(shí)內(nèi)分批次加入1.62g(60mmol)2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮，加完后升溫至80℃繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。減壓回收溶劑，殘留物用少量冰水破壞，然后加入30ml 2N鹽酸和20ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，棄去；水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝25∶10∶1.5，得到白色結(jié)晶1.16g，收率68.3％。熔點(diǎn)112-114℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.24-7.27(m，3H)，6.99-7.01(d，2H)，6.85(s，1H)，5.01-5.04(m，1H)，3.91(s，3H)，3.98(s，3H)，3.58-3.64(dd，1H)，3.44(s，1H)，3.04-3.09(dd，1H)，2.22(s，6H).
實(shí)施例112-(4-二乙基胺甲基-苯氧基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Va-5)操作過程同實(shí)施例8，只是用4-二乙胺基甲基-苯酚代替3-二乙胺基甲基-苯酚，得到白色結(jié)晶，熔點(diǎn)123-124℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.25-7.29(m，3H)，6.99-7.01(d，2H)，6.86(s，1H)，5.01-5.04(m，1H)，3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，3.56-3.64(m，3H)，3.05-3.10(dd，1H)，2.53(q，4H)，1.05-1.09(t，6H).
實(shí)施例122-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Va-6)操作過程同實(shí)施例10，只是用4-吡咯烷-1-基甲基-苯酚代替3-吡咯烷-1-基甲基-苯酚，得到白色結(jié)晶，熔點(diǎn)116-118℃。
1HNMR(δ，CDCl3)δ 7.28-7.30(d，2H)，6.98-7.00(d，2H)，6.85(s，1H)，5.00-5.02(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)，3.57-3.68(m，3H)，3.02-3.07(dd，1H)，2.59(s，4H)，1.81(s，4H).
實(shí)施例133-(1-二甲基胺-乙基)-苯酚將3.41g(0.02mol)3-(1-氯乙基)苯甲醚、2.0ml(0.03mol)二甲胺、10ml乙腈、2.5ml三乙胺加入干燥反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)3小時(shí)。減壓回收溶劑，殘留物中加入30ml 2N鹽酸和20ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，棄去；水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10，乙酸乙酯30ml×3提取，合并有機(jī)層，飽和NaCl洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑得到中間產(chǎn)物2.62g油狀物。將該產(chǎn)物和26ml 45％HBr混合，升溫至回流，反應(yīng)5小時(shí)，冷卻至室溫，加入20ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，棄去；用濃氨水調(diào)節(jié)水層pH至10，乙酸乙酯30ml×3提取，有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑得到粗品，乙醇-水重結(jié)晶得到白色顆粒狀結(jié)晶1.61g，收率48.7％，熔點(diǎn)92-93℃。
實(shí)施例143-(1-二乙基胺-乙基)-苯酚將3.41g(0.02mol)3-(1-氯乙基)苯甲醚、3.1ml(0.03mol)二乙胺、20ml THF、3.5ml吡啶加入干燥反應(yīng)瓶中，升溫至回流，反應(yīng)4小時(shí)。減壓回收溶劑，殘留物中加入30ml 2N鹽酸和20ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，棄去；水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10，乙酸乙酯40ml×3提取，合并有機(jī)層，飽和NaCl洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑得到中間產(chǎn)物，2.86g油狀物；然后將此產(chǎn)物與29ml 45％HBr混合，升溫至回流，反應(yīng)5小時(shí)，冷卻，加入乙酸乙酯20ml×2，分去有機(jī)層，水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10后，乙酸乙酯30ml×3提取，有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑得到粗品，丙酮重結(jié)晶得到白色結(jié)晶1.64g，收率42.5％，熔點(diǎn)73-75℃。
實(shí)施例153-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯酚的制備將3.41g(0.02mol)3-(1-氯乙基)苯甲醚、2.5ml(0.03mol)吡咯烷、20ml二氧六環(huán)和2.5ml三乙胺加入干燥反應(yīng)瓶中，升溫至回流，反應(yīng)4小時(shí)。減壓回收溶劑，殘留物中加入30ml 2N鹽酸和20ml乙酸乙酯，分出有機(jī)層，棄去；水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10，乙酸乙酯40ml×3提取，合并有機(jī)層，飽和NaCl洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑得到中間產(chǎn)物，2.76g油狀物；然后將此產(chǎn)物與28ml 45％HBr混合，升溫至回流，反應(yīng)5小時(shí)，冷卻，加入乙酸乙酯20ml×2，分去有機(jī)層，水層用濃氨水調(diào)節(jié)pH至10后，乙酸乙酯30ml×3提取，有機(jī)層用飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，回收溶劑得到1.91g無(wú)色油狀物，收率50.2％。
實(shí)施例164-(1-二甲基胺-乙基)-苯酚操作過程同實(shí)施例13，只是用4-(1-氯乙基)苯甲醚代替3-(1-氯乙基)苯甲醚，得到白色結(jié)晶。熔點(diǎn)106-108℃。
實(shí)施例174-(1-二乙基胺-乙基)-苯酚操作過程同實(shí)施例14，只是用4-(1-氯乙基)苯甲醚代替3-(1-氯乙基)苯甲醚。得到無(wú)色油狀物。
實(shí)施例184-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯酚操作過程同實(shí)施例15，只是用4-(1-氯乙基)苯甲醚代替3-(1-氯乙基)苯甲醚。得到白色結(jié)晶。，熔點(diǎn)95-97℃。
實(shí)施例192-[3-(1-二甲基胺-乙基)-苯氧基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Vb-1)操作過程同實(shí)施例7，只是用3-(1-二甲基胺-乙基)-苯酚代替3-二甲基胺甲基-苯酚，得到白色結(jié)晶，熔點(diǎn)92-94℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.22-7.26(m，2H)，7.02(s，1H)，6.91-6.94(m，2H)，6.85(s，1H)，5.04-5.07(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，3.59-3.65(dd，1H)，3.21-3.24(m，1H)，3.03-3.08(dd，1H)，2.20(s，6H)，1.34-1.37(m，3H).
實(shí)施例202-[3-(1-二乙基胺-乙基)-苯氧基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Vb-2)操作過程同實(shí)施例8，只是用3-(1-二乙基胺-乙基)-苯酚代替3-二乙基胺甲基-苯酚，得到白色結(jié)晶，熔點(diǎn)94-96℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.21-7.26(m，2H)，7.10(s，1H)，6.98-7.00(d，1H)，6.88-6.91(dd，1H)，6.86(s，1H)，5.04-5.07(dd，1H)，3.98(s，3H)，3.92(s，3H)，3.74-3.79(m，1H)，3.59-3.65(dd，1H)，3.04-3.09(dd，1H)，2.47-2.60(m，4H)，1.31-1.33(m，3H)，0.97-1.01(t，6H).
實(shí)施例212-[3-(1-吡咯烷-1基-乙基)-苯氧基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Vb-3)操作過程同實(shí)施例9，只是用3-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯酚代替3-吡咯烷-1-基甲基-苯酚，得到白色結(jié)晶，熔點(diǎn)105-107℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.20-7.26(m，2H)，7.06(s，1H)，6.96-6.98(d，1H)，6.89-6.91(dd，1H)，6.85(s，1H)，5.04-5.07(m，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，3.59-3.65(m，1H)，3.15-3.18(m，1H)，3.04-3.07(dd，1H)，2.54-2.55(m，2H)，2.38-2.40(m，2H)，1.75(m，4H)，1.37-1.40(m，3H).
實(shí)施例222-[4-(1-二甲基胺-乙基)-苯氧基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Vb-4)操作過程同實(shí)施例7，只是用4-(1-二甲基胺-乙基)-苯酚代替3-二甲基胺甲基-苯酚，得到白色結(jié)晶，熔點(diǎn)107-109℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.25-7.28(m，3H)，7.01-7.03(d，2H)，6.88(s，1H)，5.03-5.06(dd，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，3.60-3.66(dd，1H)，3.31-3.33(m，1H)，3.08-3.13(dd，1H)，2.23(s，6H)，1.40(d，3H).
實(shí)施例232-[4-(1-二乙基胺-乙基)-苯氧基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Vb-5)操作過程同實(shí)施例8，只是用4-(1-二乙基胺-乙基)-苯酚代替3-二乙基胺甲基-苯酚，得到白色結(jié)晶，熔點(diǎn)100-102℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.25-7.32(m，3H)，6.98-7.01(d，2H)，6.86(s，1H)，5.01-5.04(m，1H)，3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，3.58-3.64(dd，1H)，3.30-3.32(m，1H)，3.06-3.11(dd，1H)，2.52-2.65(m，4H)，1.37-1.39(d，3H)，1.01-1.04(t，6H).
實(shí)施例242-[4-(1-吡咯烷-1基-乙基)-苯氧基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Vb-6)操作過程同實(shí)施例9，只是用4-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯酚代替3-吡咯烷-1-基甲基-苯酚，得到白色結(jié)晶，熔點(diǎn)106-108℃。
1HNMR(δ，CDCl3)δ7.24-7.27(d，2H)，6.97-6.99(d，2H)，6.85(s，1H)，5.00-5.02(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)，3.57-3.63(m，3H)，3.16-3.17(m，1H)，3.04-3.09(dd，1H)，2.53-2.56(m，2H)，2.35-2.37(m，2H)，1.74-1.77(m，4H)，1.38-1.40(m，3H).
實(shí)施例25藥理活性試驗(yàn)體外抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶活性的測(cè)定乙酰膽堿酯酶酶源采用小鼠皮層，丁酰膽堿酯酶酶源采用大鼠血清，以石杉?jí)A甲為陽(yáng)性對(duì)照。實(shí)驗(yàn)方法采用Ellman方法(Ellman，G.L.Courtney，K.D.Andres，V.Featherstone，R.M.A new and rapid colormetric determination ofacetylcholinesterase activity.Biochem Pharmacol.1961，7，88-95.)結(jié)果參見表1。
表1 苯氧茚酮類化合物的抑制膽堿酯酶活性數(shù)據(jù)

<p>表1，續(xù)

權(quán)利要求
1.含氮苯氧茚酮類衍生物，其特征是經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造的含氮苯氧基茚酮類衍生物V結(jié)構(gòu)通式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氮苯氧茚酮類衍生物，其特征是當(dāng)R3＝H，芐基碳在氧原子的間位取代時(shí)，N(R1R2)為二甲胺基，二乙胺基，吡咯烷基和甲乙胺基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氮苯氧茚酮類衍生物，其特征是當(dāng)R3＝H，芐基碳在氧原子的對(duì)位取代時(shí)，N(R1R2)為二甲胺基，二乙胺基，吡咯烷基和甲乙胺基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氮苯氧茚酮類衍生物，其特征是當(dāng)R3＝CH3，芐基碳在氧原子的間位取代時(shí)，N(R1R2)為二甲胺基，二乙胺基，吡咯烷基和甲乙胺基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氮苯氧茚酮類衍生物，其特征是當(dāng)R3＝CH3，芐基碳在氧原子的對(duì)位取代時(shí)，N(R1R2)為二甲胺基，二乙胺基，吡咯烷基和甲乙胺基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含氮苯氧茚酮類衍生物的制備方法，其特征是(1)化合物I(5，6-二甲氧基-1-茚酮)進(jìn)行溴代反應(yīng)制得化合物II(2-溴代-5，6-二甲氧基-1-茚酮)；(2)化合物IIIa(間羥基苯甲醛或?qū)αu基苯甲醛)與吡咯烷、二甲基胺、二乙基胺、甲基乙基胺在質(zhì)子性溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，然后用金屬氫化物還原制得中間體IVa；(3)化合物VIb[3-(1-氯乙基)苯甲醚或4-(1-氯乙基)苯甲醚]在堿的存在下與與二甲胺、二乙胺、吡咯烷、甲基乙基胺發(fā)生取代反應(yīng)，得到中間體VIIb，然后在酸性條件下脫去甲基，得到相應(yīng)的中間體IVb；(4)在堿性試劑的作用下，將中間體IVa和IVb分別與化合物II(2-溴代-5，6-二甲氧基-1-茚酮)反應(yīng)制得含氮苯氧茚酮類目標(biāo)化合物Va和Vb。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述任一含氮苯氧茚酮類衍生物，在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述任一含氮苯氧茚酮類衍生物，其特征是其生理可接受的鹽在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供含氮苯氧茚酮類衍生物，是對(duì)苯氧茚酮類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，優(yōu)化后的苯氧茚酮類衍生物經(jīng)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶活性測(cè)試表明，不僅抑制乙酰膽堿酯酶活性明顯增強(qiáng)，而且對(duì)乙酰膽堿酯酶具有優(yōu)良的選擇性，更加適合于早老性癡呆疾病治療，本發(fā)明提供含氮苯氧茚酮類衍生物及其生理可接受的鹽可在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的含氮苯氧基茚酮類化合物具有如上結(jié)構(gòu)通式。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1680279SQ20051004927
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月28日
發(fā)明者盛榮, 胡永洲, 李靜雅, 林肖 申請(qǐng)人:浙江大學(xué), 國(guó)家新藥篩選中心