專利名稱：作為pde4抑制劑的2,3-二氮雜萘酮哌啶子基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在藥物工業(yè)中用于制備藥物的新的哌啶子基-衍生物。
背景技術(shù)：
國際專利申請WO98/31674(＝USP6,103,718)、WO99/31071、WO99/31090和WO99/47505(＝USP6,255,303)公開了具有選擇性PDE4抑制活性的2，3-二氮雜萘酮(phthalazinone)衍生物。在國際專利申請WO94/12461和歐洲專利申請EP0 763 534中公開了作為選擇性PDE4抑制劑的3-芳基-噠嗪-6-酮和芳基烷基-二嗪酮衍生物。國際專利申請WO93/07146(＝USP 5,716,954)公開了具有PDEIV抑制活性的苯并和吡啶并噠嗪酮和噠嗪硫酮化合物。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在下面詳細描述的哌啶子基-衍生物具有令人驚奇和特別有利的性能。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物 其中R1和R2都是氫或一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物
其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R5是1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷基和R8是氫或1-4C-烷基，或其中R7和R8與和它們連接的兩個碳原子一起形成螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)，其任選被氧或硫原子間隔，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-(CH2)m-S(O)2-R12、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-4C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R12是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨立為氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基-、1-吡咯烷基-、1-哌啶基-、1-六氫氮雜環(huán)庚三烯基(azepino)-或式(c)的1-哌嗪基-環(huán) 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基-二甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基，N-甲基-哌啶-4-基、4-嗎啉代-乙基或四氫呋喃-2-基甲基，R18是鹵素、硝基、氰基、羧基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基1-4C-烷基羰基氨基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，R19是鹵素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基、噻唑基、咪唑基或呋喃基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18和/或R19取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1-4的整數(shù)，m是1-4的整數(shù)，和這些化合物的鹽。
1-4C-烷基是具有1-4個碳原子的直鏈的或支鏈烷基。實例是丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基是除了氧原子外含有具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。在本發(fā)明中可提及的具有1-4個碳原子的烷氧基例如是丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基和甲氧基。
1-8C-烷氧基是除了氧原子外含有具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。在本發(fā)明中可提及的具有1-8個碳原子的烷氧基例如是辛基氧基、庚基氧基、異庚基氧基(5-甲基己基氧基)、己基氧基、異己基氧基(4-甲基戊基氧基)、新己基氧基(3，3-二甲基丁氧基)、戊基氧基、異戊基氧基(3-甲基丁氧基)、新戊基氧基(2，2-二甲基丙氧基)、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基和甲氧基。
鹵素在本發(fā)明中的含義是指溴、氯或氟。
3-7C-環(huán)烷氧基表示環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基或環(huán)庚基氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基和環(huán)戊基氧基。
3-7C-環(huán)烷基甲氧基代表環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基或環(huán)庚基甲氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。
3-5C-環(huán)烷氧基代表環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基和環(huán)戊基氧基。
3-5C-環(huán)烷基甲氧基代表環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。
全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基是例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基和特別是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中優(yōu)選二氟甲氧基?！按蟛糠值亍痹诒景l(fā)明中是指1-4C-烷氧基中多于半數(shù)的氫原子被氟原子替代。
作為任選被氧或硫原子間隔的螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)可提及環(huán)五烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、四氫呋喃、四氫吡喃和四氫噻吩環(huán)。
1-4C-烷基羰基是與上述一個1-4C-烷基連接的羰基。實例是乙?；鵞CH3C(O)-]。
1-4C-烷基羰基氨基是例如丙?；被鵞C3H7C(O)NH-]和乙酰基氨基[CH3C(O)NH-]。
一-或二-1-4C-烷基氨基除了所述氮原子外，含有一或兩個上述的1-4C-烷基，優(yōu)選的是二-1-4C-烷基氨基，特別是二甲基氨基、二乙基氨基和二異丙基氨基。
一-或二-1-4C-烷基氨基羰基除了羰基外含有一個上述的一-或二-1-4C-烷基氨基?？商峒暗膶嵗荖-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N，N-二乙基-和N-異丙基氨基羰基。
合適的式I化合物的鹽是所有酸加成鹽，特別可提及常用于藥劑學(xué)的藥理可耐受的無機和有機酸。合適的是可水溶和水不溶的酸加成鹽，例如與下述酸的鹽鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、embonicacid、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，在鹽制備中所用的酸(取決于所用的是一元酸還是多元酸并取決于目的鹽是什么)是等摩爾量的或不同摩爾量的。
在按照本發(fā)明化合物的工業(yè)規(guī)模制備中作為產(chǎn)品得到的藥理不可耐受的鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化成藥理可耐受的鹽。
根據(jù)專業(yè)人員的知識，本發(fā)明的化合物及其鹽，當以結(jié)晶形式分離出來時，可含有不同量的溶劑。因此，在本發(fā)明范圍內(nèi)包括式I化合物的所有溶劑化物并且特別是所有水合物，以及式I化合物的鹽的所有溶劑化物并且特別是所有水合物。
要強調(diào)的是這樣的式I化合物，其中R1和R2都是氫或一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R7是甲基，和R8是氫，或其中R7和R8與和它們連接的兩個碳原子一起形成螺連接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，
R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨立為氫、1-4C-烷基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基環(huán)、1-哌啶基環(huán)或式(c)的1-哌嗪基環(huán) 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、二甲基氨基-1-4C-烷基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-嗎啉代-乙基或四氫呋喃-2-基甲基，R18是鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R19是鹵素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，
m是1或2，和這些化合物的鹽。
優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1和R2一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基，R7是甲基和R8是氫，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯基或被R18取代的苯基，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨立為氫、1-4C-烷基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基環(huán)或式(c)的1-哌嗪基環(huán)
其中R21是二甲基氨基-1-4C-烷基，R18是鹵素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基，R19是氨基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，m是1或2，和這些化合物的鹽。
特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1和R2一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是甲氧基或乙氧基，R5是甲氧基或乙氧基，R6是甲氧基或乙氧基，R7是甲基和R8是氫，R9是甲苯-4-磺酰基、甲烷磺?；?、乙?；?-氧代-戊酸、吡啶-4-基-羰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、5-二甲基氨基-萘-1-磺?；?、4-硝基苯基、吡啶-4-基甲基、嗎啉-4-羰基、2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-氧代-乙基、1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、2-氧代-2H-色烯-7-基甲基、異丙基、嗎啉-4-基-2-氧代-乙基、苯乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-嗎啉-4-基乙酰基、2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙?；?、異丙基氨基羰基甲基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-羰基、4-(1，2，3-噻二唑-4-基-)芐基、4-乙氧基羰基苯基氨基-2-氧代-乙基或氨基羰基甲基，和這些化合物的鹽。
所述式I化合物是手性化合物。手性中心存在于式I化合物的4a和8a位。在R3表示式(b)的苯衍生物的情況下，如果取代基-R7和-CH2R8不相同，那么在二氫呋喃環(huán)中存在另外一個手性中心。但是，優(yōu)選其中的取代基-R7和-CH2R8相同或者這兩個取代基與和它們連接的兩個碳原子一起形成螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)的化合物。編號 因此，本發(fā)明包括所有可能的式I化合物的純的非對映異構(gòu)體和純的對映異構(gòu)體，以及它們各種比例的混合物，包括外消旋體。優(yōu)選這樣的式I化合物，其中在4a和8a位氫原子是順式構(gòu)型的。特別優(yōu)選這樣的化合物，其中在4a位的絕對構(gòu)型為S構(gòu)型(按照Cahn、Ingold和Prelog的規(guī)則)并且在8a位的絕對構(gòu)型為R型。外消旋體可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法拆分成相應(yīng)的對映體。優(yōu)選地，在制備過程中，在環(huán)己烷甲酸或1，2，3，6-四氫苯甲酸(例如，起始化合物為A1、A2和A3)階段用光學(xué)活性的分離試劑將所述外消旋體混合物分離成兩個非對映體。作為分離試劑可提及，例如光學(xué)活性的胺，如(+)-和(-)-形式的1-苯基乙基胺[(R)-(+)-1-苯基乙基胺＝(R)-(+)-α-甲基芐基胺或(S)-(-)-1-苯基乙基胺＝(S)-(-)-α-甲基芐基胺)和麻黃堿、光學(xué)活性的生物堿奎寧、辛可寧、辛可尼定和番木鱉堿。
按照本發(fā)明的化合物可例如按反應(yīng)路線1的描述制備。
反應(yīng)路線1 反應(yīng)路線1表明式I化合物可例如由4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制備，在第一步反應(yīng)中，該化合物與肼基甲酸叔丁基酯反應(yīng)生成4-(叔丁氧基羰基-亞肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(起始化合物A7)。用，例如，甲硼烷四氫呋喃配合物還原A7得到4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(起始化合物A6)。用濃鹽酸處理化合物A6生成哌啶-4-基-肼二鹽酸鹽(起始化合物A5)。
哌啶-4-基-肼二鹽酸鹽與式IIIa或IIIb的環(huán)己烷甲酸或1，2，3，6-四氫苯甲酸反應(yīng)生成式II的哌啶子基衍生物。
在最后一步反應(yīng)中，這些化合物與式R9-X化合物反應(yīng)得到式I化合物，其中X表示合適的離去基團，優(yōu)選氯原子。
對于某些式I化合物，有利地是在兩個反應(yīng)步驟中引入取代基R9。作為舉例可提及這些式I化合物，其中R9代表嗎啉-4-基乙酰基。在此，在第一步中，相應(yīng)的式II化合物與氯乙酰氯反應(yīng)，然后在第二步中與嗎啉反應(yīng)。
合適地，所述轉(zhuǎn)化類似于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的方法進行，例如以下述實施例中描述的方式。
式IIIa或式IIIb的環(huán)己烷甲酸和1，3，5，6-四氫苯甲酸的制備描述于例如WO98/31674、WO99/31090和WO99/47505中。
按照本身已知的方式，例如減壓除去溶劑，得到的殘余物用合適的溶劑重結(jié)晶，或者進行常規(guī)的純化，例如在合適載體材料上的柱色譜，分離和純化按照本發(fā)明的化合物。
鹽可通過將游離的化合物溶于合適的溶劑中(例如酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮，醚，例如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，氯代烴，如二氯甲烷或氯仿，或低分子量的脂肪醇，如乙醇、異丙醇)，其中含有希望的酸，或者然后向其中加入希望的酸得到。通過過濾、再沉淀、用非溶劑對加成鹽沉淀或通過蒸發(fā)溶劑得到鹽。通過堿化可將所得到的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物，其反過來又可轉(zhuǎn)化成鹽。以這種方式可將藥理學(xué)不可耐受的鹽轉(zhuǎn)化成藥理學(xué)可耐受的鹽。
下述實施例用于進一步說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制。同樣，其制備沒有明確描述的另一些式I化合物可以類似的方式制備或者以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式應(yīng)用常規(guī)制備方法制備。
在實施例中提及的化合物及其鹽是本發(fā)明的優(yōu)選化合物。
實施例最終產(chǎn)品1.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(甲苯-4-磺?；?-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮在室溫下，攪拌1.0g起始化合物A2和1.0g對甲苯磺酰氯在50ml吡啶中的溶液18h，然后蒸發(fā)該混合物，殘余物在碳酸鈉水溶液和二氯甲烷之間分配，用硫酸鎂干燥二氯甲烷層并蒸發(fā)，用甲醇結(jié)晶該化合物。M.p.99-101℃2.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-甲烷磺?；?哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對化合物1所述，用甲烷磺酰氯和起始化合物A2制備，用甲醇/水結(jié)晶。M.p.99-102℃3.(4aS，8aR)-2-(1-乙?；?哌啶-4-基)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對化合物1所述，用乙酸酐和起始化合物A2制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.148-150℃4.5-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]哌啶-1-基}-5-氧代-戊酸如對化合物1所述，用戊二酸酐和起始化合物A2制備。蒸發(fā)吡啶后，殘余物在乙酸乙酯和1N鹽酸之間分配。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液并蒸發(fā)。用乙醚結(jié)晶。M.p.133-135℃5.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(1-吡啶-4-基-甲酰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對化合物1所述，用異煙酰氯鹽酸鹽和起始化合物A2制備。蒸發(fā)二氯甲烷溶液后，將殘余物溶解于乙醚中，加入鹽酸在乙醚中的飽和溶液后沉淀出標題化合物。M.p.66-68℃6.4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺在室溫下，攪拌1.0g起始化合物A2、0.5g叔丁基異氰酸酯和2ml三乙胺在50ml四氫呋喃中的混合物18小時。蒸發(fā)溶液后，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，用二氯甲烷和石油醚(60-80℃)的混合物結(jié)晶。M.p.145-148℃7.4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸苯基酰胺如對化合物6所述，用起始化合物A2和苯基異氰酸酯制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.109-112℃
8.4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺如對化合物6所述，用起始化合物A1和叔丁基異氰酸酯制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.164-166℃9.(順式)-4-[4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺如對化合物6所述，用起始化合物A3和叔丁基異氰酸酯制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.145-147℃10.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(5-二甲基氨基-萘-1-磺?；?-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對化合物1所述，用丹酰氯和起始化合物A1制備，用甲醇結(jié)晶。M.p.198-200℃11.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮在室溫下攪拌1.0g化合物A1、1.0g1-碘-4-硝基苯和1.0g碳酸鉀在20ml二甲基甲酰胺中的混合物18小時，然后向反應(yīng)混合物中加入100ml水，過濾出沉淀并用甲醇結(jié)晶。M.p.196-197℃12.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮按照對化合物11的描述，用起始化合物A1和4-吡啶甲基氯鹽酸鹽進行制備。加入100ml水、20ml乙醚后攪拌所得到的混合物30分鐘，過濾出沉淀并干燥。M.p.196-197℃。
13.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對化合物1所述，用4-嗎啉代羰基氯和化合物A1進行制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.184-185℃14.(4aS，8aR)-2-{1-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對化合物11所述，用(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-溴-乙酮和起始化合物A1進行制備。加入水后，用乙醚萃取該混合物，用硫酸鎂干燥醚溶液，加入飽和的鹽酸乙醚溶液沉淀出所述化合物，用四氫呋喃結(jié)晶。M.p.206℃(分解)。
15.4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-萘-1-酮如對化合物11所述，用4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和起始化合物A1進行制備，用甲醇結(jié)晶。M.p.193-194℃16.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對化合物11所述，用4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶和起始化合物A1進行制備，加入水后，用乙醚萃取該混合物，用硫酸鎂干燥醚溶液，加入飽和的鹽酸乙醚溶液沉淀出所述化合物。M.p.219-220℃。
17.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對化合物11所述，用2-氯-嘧啶和起始化合物A1進行制備，用甲醇結(jié)晶。M.p.163-166℃。
18.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基甲基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對化合物11所述，用7-氯甲基-色烯-2-酮和起始化合物A1進行制備，加入水后，用乙醚萃取該混合物，用硫酸鎂干燥醚溶液，加入飽和的鹽酸乙醚溶液沉淀出所述化合物。M.p.264-267℃。
19.4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-異丙基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對化合物18所述，用2-碘丙烷和起始化合物A1進行制備。M.p.158-159℃。
20.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對化合物18所述，用4-(2-氯乙酰基)嗎啉和起始化合物A1進行制備。M.p.159-162℃。
21.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對化合物18所述，用2-溴乙基苯和起始化合物A1進行制備。M.p.216-217℃。
22.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[9-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮如對化合物1所述，用4-嗎啉代羰基氯和起始化合物A2進行制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.139-141℃。
23.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮二鹽酸鹽如對化合物18所述，用起始化合物A1和3-吡啶甲基氯鹽酸鹽進行制備。M.p.252-254℃。
24.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮二鹽酸鹽如對化合物18所述，用化合物A1和2-吡啶甲基氯鹽酸鹽進行制備。M.p.214-216℃。
25.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙?；?-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對化合物18所述，用起始化合物A5和嗎啉進行制備。M.p.219℃(分解)。
26.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙?；鶀-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮三鹽酸鹽如對化合物18所述，用起始化合物A4和二甲基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺進行制備。M.p.195-197℃。
27.2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-2H-異丙基-乙酰胺如對化合物11所述，用起始化合物A1和N-(氯乙?；?異丙基胺進行制備，用乙醚結(jié)晶。M.p.172-173℃。
28.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-1，2，3-噻二唑-4-基-芐基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮二鹽酸鹽如對化合物18所述，用起始化合物A1和4-(4-溴甲基-苯基)-[1，2，3]噻二唑進行制備。M.p.243-245℃。
29.1-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-甲?；?-4-乙基-哌嗪-2，3-二酮如對化合物1所述，用4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-羰基氯和起始化合物A1進行制備，用乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶。M.p.226-228℃。
30.4-(2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-乙?；被?-苯甲酸乙基酯鹽酸鹽如實施例18所述，用4-(2-氯乙酰胺基)苯甲酸乙酯和起始化合物A1進行制備。M.p.153-156℃。
31.2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]哌啶-1-基}-2H-乙酰胺鹽酸鹽如對化合物16所述，用2-氯乙酰胺和起始化合物A1進行制備。M.p.241-243℃。
起始化合物A1.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-哌啶-4-基-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽將50mmol(S)-(-)-α-甲基芐基胺和(順式)-2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氫苯甲酸鹽(起始化合物A8)、55mmol哌啶-4-基-肼二鹽酸鹽和100mmol三乙胺在150ml 1-丙醇中的溶液回流18小時，冷卻至室溫后，過濾出沉淀并干燥。M.p.285-288℃。
A2.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-2-哌啶-4-基-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對化合物A1所述，用(S)-(-)-α-甲基芐基胺和(順式)-2-(3，4-二乙氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氫苯甲酸的鹽(起始化合物A9)在2-丙醇中進行制備。M.p.248-250℃A3.(順式)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-2-哌啶-4-基-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮鹽酸鹽如對化合物A1所述，用(順式)-2-(2，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羰基)-1，2，3，6-四氫苯甲酸(起始化合物A10)在1-丙醇中進行制備。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物在二氯甲烷和碳酸鈉水溶液之間分配，用硫酸鎂干燥二氯甲烷層并蒸發(fā)，將殘余物溶于二氯甲烷，加入鹽酸的乙醚溶液后沉淀出所述化合物。M.p.288-290℃。
A4.(4aS，8aR)-2-[1-(2-氯-乙酰基)-哌啶-4-基]-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮在0℃下，將15mmol氯乙?；仍?0ml二氯甲烷中的溶液加到15mmol起始化合物A2和8ml三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液中，加完后，再攪拌該混合物45分鐘，然后加入50ml水，用硫酸鎂干燥二氯甲烷溶液并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)色譜純化，用2/1的乙酸乙酯和石油醚(60-80℃)的混合物洗脫，用己烷結(jié)晶。M.p.135-136℃。
A5.哌啶-4-基-肼二鹽酸鹽在90℃下，加熱0.1摩爾4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(起始化合物A6)和150ml濃鹽酸的混合物60分鐘，然后蒸發(fā)該澄清溶液，用四氫呋喃洗滌殘余物，過濾并減壓干燥。M.p.256-259℃。
A6.4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯將150ml硼氫化物在四氫呋喃中的溶液(1.0mol/l)慢慢加到0.12摩爾4-(叔丁氧基羰基-亞肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(起始化合物A7)在100ml干燥四氫呋喃中的溶液中，加完后，繼續(xù)攪拌該混合物30分鐘，然后加入100ml水以破壞過量的硼氫化物。然后蒸發(fā)四氫呋喃，所得溶液用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥溶劑后蒸發(fā)乙醚。M.p.112-115℃。
A7.4-(叔丁氧基羰基-亞肼基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在室溫下攪拌0.15摩爾4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(商購)和0.15摩爾肼基甲酸叔丁基酯在250ml己烷中混合物18小時，過濾出沉淀并減壓干燥。M.p.172-174℃。
A8.(順式)-2-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1，2，3，6-四氫苯甲酸按照WO98/31674所述制備。
A9.(順式)-2-(3，4-二乙氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氫苯甲酸按照WO99/47505所述制備。
A10.(順式)-2-(2，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羰基)-1，2，3，6-四氫苯甲酸按照WO99/31090所述制備。
商業(yè)應(yīng)用本發(fā)明化合物具有有用的藥學(xué)性質(zhì)，這些性質(zhì)能夠使其工業(yè)化應(yīng)用。作為環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的選擇性抑制劑(特別是類型4)，這些化合物一方面適合于支氣管病的治療(由于它們的擴張作用以及它們對呼吸頻率或促進呼吸的增加作用，所以它們可以用于治療氣道阻塞)以及由于具有血管擴張作用而用于治療勃起障礙，另一方面，特別用于治療機能紊亂，尤其是一些炎癥性質(zhì)的疾病，如氣道炎癥(預(yù)防哮喘)、皮炎、腸炎、眼部炎癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和關(guān)節(jié)炎等，這些炎癥是由以下介質(zhì)介導(dǎo)的，如組胺、PAF(血小板激活因子)，象白三烯和前列腺素等的花生四烯酸的衍生物，細胞因子，白細胞介素，趨化因子，α-、β-和γ-干擾素，腫瘤壞死因子(TNF)或者氧自由基和蛋白水解酶。因此，按照本發(fā)明化合物的特點是毒性低，腸內(nèi)吸收好(生物利用度高)，治療面廣及無明顯的副作用。
由于具有抑制PDE的性質(zhì)，本發(fā)明化合物可用作治療人和獸疾病的藥物。應(yīng)用范圍如下例如可用于下列疾病的治療和預(yù)防，如各種原因(支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫和COPD)引起的急性或慢性氣道疾病(特別是炎癥或變態(tài)反應(yīng)誘發(fā)的氣道疾病)；皮膚病(特別是增生性、炎性和變應(yīng)性皮膚病)，如銀屑病(普通的)、毒性和變應(yīng)性的接觸型濕疹、特異反應(yīng)性濕疹、脂溢性濕疹、單純苔蘚性濕疹、曬斑、陰肛部的搔癢癥、斑形脫發(fā)(alopecia areata)，肥大的瘢痕，紅斑鱗屑性盤狀狼瘡、囊泡性和擴散性膿皮病、內(nèi)源性和外源性痤瘡、粉刺性酒渣鼻和其它增生性的、炎性的和變應(yīng)性的皮膚病；過度釋放TNF和白三烯引起的疾病，如關(guān)節(jié)炎類型的疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它的關(guān)節(jié)炎疾病)，免疫系統(tǒng)疾病(AIDS，多發(fā)性硬化癥)，移植物抗宿主反應(yīng)，同種移植物排斥反應(yīng)，各種休克(膿毒性的休克、內(nèi)毒素休克、革蘭陰性菌引起的膿毒性休克綜合癥以及ARDS(成人呼吸窘迫綜合征)和胃腸部位的普通炎癥(節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)；在上呼吸道(咽，鼻)和毗鄰區(qū)域(鼻旁竇，眼睛)由變應(yīng)性的和/或慢性的、錯誤的免疫反應(yīng)等引起的疾病，如變應(yīng)性鼻炎/鼻竇炎、慢性鼻炎/鼻竇炎、變應(yīng)性的結(jié)膜炎以及鼻息肉；還包括能用PDE抑制劑治療的心臟疾病，如心功能不全，或者利用PDE抑制劑的組織松弛作用治療的疾病，如勃起機能障礙或腎結(jié)石引起的腎絞痛和輸尿管絞痛。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療尿崩癥和與腦代謝抑制相關(guān)的疾病，如腦衰老、老年癡呆(阿爾茨海默氏病)、與帕金森氏病或多梗塞性癡呆相關(guān)的記憶功能缺損；同樣也可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如憂郁癥或動脈硬化造成的癡呆。
本發(fā)明還涉及治療患有上述疾病的哺乳動物，包括人的方法。本方法的特征在于給患病的哺乳動物施用本發(fā)明治療活性、藥理有效和耐受劑量的一種或多種化合物。
本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明也同樣涉及本發(fā)明化合物用于制備治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物的用途。
此外，本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物，這些藥物含有一種或多種本發(fā)明化合物。
此外，本發(fā)明涉及產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括包裝材料和在所述包裝材料中的藥劑，其中所述藥劑對以下疾病治療有效，如拮抗4型環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的效應(yīng)，改善PDE4所介導(dǎo)疾病的癥狀；并且其中的包裝材料包括標簽或包裝說明書，其指明藥劑是用于預(yù)防或治療PDE4介導(dǎo)的疾病，而且其中所述藥劑含有一種或多種本發(fā)明式I的化合物。所述包裝材料、標簽和包裝說明書在其它方面與用于具有相關(guān)用途的藥劑的一般被稱作標準包裝材料、標簽和包裝說明書相同或相似。
所述藥物用本身已知和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備。對于藥物來說，或用本發(fā)明化合物(活性化合物)本身，或者優(yōu)選與合適的藥劑輔料聯(lián)合應(yīng)用，例如以片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、貼片、乳劑、混懸劑、凝膠劑或者溶液劑的形式，活性化合物含量有利的是在0.1到95％之間。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員，根據(jù)其專業(yè)知識熟悉適合于希望藥物制劑的輔料。除了溶劑、凝膠成形器、軟膏基質(zhì)和其它活性化合物輔料之外，如抗氧劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑或滲透促進劑都可以使用。
對于治療呼吸道疾病，本發(fā)明化合物優(yōu)選以氣溶膠的形式吸入給藥；固體、液體或混合的組分的氣溶膠粒子優(yōu)選的粒徑是0.5到10μm，有利的是2到6μm。
氣溶膠的產(chǎn)生可采用下述方法，如壓力驅(qū)動的霧化噴頭或超聲霧化噴頭，當然更有利的方式是用推進劑驅(qū)動的可計量的氣溶膠，或者采用無推進劑推進，通過吸入微粉化活性化合物的微囊給藥。
根據(jù)所用吸入系統(tǒng)的不同，除活性化合物之外，給藥形式還包括以下所需的輔料，如推進劑(例如在可計量的氣溶膠中的氟利昂)、表面活性劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、填料(例如粉末吸入劑中的乳糖)或者，如果合適的話，還包括其它的活性化合物。
為了達到吸入的目的，可以采用各種的設(shè)備來產(chǎn)生最佳粒徑的氣溶膠并給藥，應(yīng)用的吸入技術(shù)要盡可能方便病人使用。除了使用接合器(墊片，膨脹器)，梨形的容器(例如Nebulator，Volumatic)以及用于計量噴霧劑的、能夠產(chǎn)生噴霧效果的自動裝置(Autohaler)，特別是對于粉末吸入器之外，還有很多技術(shù)方案可；利用(例如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或者是在歐洲專利申請EP 0 505 321中所述的吸入器)，應(yīng)用這些方案可以獲得最佳的活性化合物給藥。
對于治療皮膚病，本發(fā)明化合物特別以能夠適合于局部用藥的藥物形式給藥。對于藥物的制備，本發(fā)明化合物(＝活性化合物)優(yōu)選與合適的藥物輔料混和，然后進一步加工得到合適的藥物制劑。合適的藥物制劑形式是如下的劑型，如粉末、乳劑、混懸液、噴霧劑、油、軟膏、脂肪軟膏、霜劑、糊劑、凝膠或溶液劑。
本發(fā)明的藥物用本身已知的方法制備。根據(jù)PDE抑制劑的常規(guī)使用劑量來安排活性化合物的用藥劑量。因此對于治療皮膚病的局部用藥劑型(如軟膏)含有活性化合物的濃度例如是0.1-99％。吸入給藥的常用劑量為每天0.1到3mg。全身治療(口服或注射)的常用劑量為每天0.03到3mg/kg。
生物學(xué)研究眾所周知，第二信使環(huán)狀A(yù)MP(cAMP)能夠抑制炎癥和有免疫能力的細胞。PDE4同功酶在能夠誘發(fā)炎癥和傳播炎癥的細胞中廣泛表達(H Tenor and C Schudt，in“磷酸二酯酶抑制劑”，21-40，“TheHandbook of Immunopharmacology”，Academic Press，1996)，它的抑制會導(dǎo)致細胞內(nèi)cAMP的濃度增加，并因此抑制了細胞的激活(JESouness等，Immunopharmacology 47127-162，2000)。
已經(jīng)有文獻闡述了PDE4抑制劑在各種動物模型體內(nèi)的潛在抗炎能力(MM Teixeira，TIPS 18164-170，1997)。在細胞水平的PDE4抑制作用的(體外)研究中，測量了大量的致炎反應(yīng)。舉例是嗜中性粒細胞(C Schudt等.，Arch Pharmacol 344682-690，1991)或嗜酸性粒細胞(A Hatzelmann等，Brit J Pharmacol 114821-831，1995)的超氧化物的產(chǎn)生，其可通過魯米諾增強的化學(xué)發(fā)光測定，或者通過在單核細胞、巨噬細胞或樹枝狀細胞內(nèi)腫瘤壞死因子-α的合成測定(Gantner等，Brit J Pharmacol 121221-231，1997，和Pulmonary Pharmacol Therap 12377-386，1999)。此外，從類似細胞因子的合成或增殖的T細胞反應(yīng)的抑制作用，可以明顯看出PDE4抑制劑的潛在免疫調(diào)節(jié)能力(DM Essayan，Biochem Pharmacol 57965-973，1999)。能夠抑制上述促炎介質(zhì)分泌的物質(zhì)是那些能夠抑制PDE4的物質(zhì)。因此本發(fā)明化合物對PDE4的抑制作用是對炎癥過程抑制的主要指示劑。
抑制PDE4活性的測定方法按Thompson等(Adv Cycl Nucl Res 1069-92，1979)所述的方法作部分改良(Bauer and Schwabe，Naunyn-Schmiedeberg’sArch Pharmacol 311193-198，1980)來測定PDE4活性。最終的測定體積為200μl(96孔微量滴定板)，其中含有20mM的Tris(pH＝7.4)，5mM的MgCl2，0.5μM的cAMP，[3H]cAMP(大約30，000cpm/assay)，待測化合物和可等分的主要含有PDE4活性的人嗜中性粒細胞的胞液，上述內(nèi)容描述于Schudt等人的文獻(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 344682-690，1991)中；也包含PDE3的特異性抑制劑Motapizone(1μM)以抑制污染血小板產(chǎn)生的PDE3的活性。用DMSO制備所述化合物的系列稀釋液，然后在測試中進一步稀釋至1∶100(V/V)，得到抑制劑的希望的最終濃度，此時DMSO濃度為1％(V/V)，其本身對PDE4的活性影響甚微。
在37℃預(yù)孵育5min后，加入底物(cAMP)開始反應(yīng)，然后將測試液在37℃進一步孵育15min。加入50μl 0.2N的HCl終止反應(yīng)，然后將測試液在冰上放置約10min，隨后與25μg的5’-核苷酸酶(響尾蛇毒液)在37℃孵育10min，然后將測試液加到QAE Sephadex A-25柱上(柱床體積為1ml)。然后用2ml濃度為30mM的甲酸銨(pH＝6.0)進行洗脫，同時計數(shù)洗脫液的放射活性。用空白液的測得值(在有變性蛋白存在時進行測定)對結(jié)果進行校正，空白液的測得值要低于總放射活性值的5％。水解的環(huán)核苷酸的量不超過最初底物濃度的30％。用非線性回歸法從濃度-抑制率曲線得到本發(fā)明化合物對PDE4活性抑制的IC50-值。
按照本發(fā)明的化合物的抑制活性數(shù)據(jù)列于下表A中，其中化合物的編號相應(yīng)于實施例的編號。
表APDE4活性的抑制[測量-log IC50(mol/l)]

權(quán)利要求
1.式1的化合物和這些化合物的鹽 其中R1和R2都是氫或一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R5是1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷基，和R8是氫或1-4C-烷基，或其中R7和R8與和它們連接的兩個碳原子一起形成螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)，其任選被氧或硫原子間隔，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-(CH2)m-S(O)2-R12、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-4C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R12是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨立為氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基-、1-吡咯烷基-、1-哌啶基-、1-六氫氮雜環(huán)庚三烯基-或式(c)的1-哌嗪基-環(huán) 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基-二甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-嗎啉代-乙基或四氫呋喃-2-基甲基，R18是鹵素、硝基、氰基、羧基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基1-4C-烷基羰基氨基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，R19是鹵素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基、噻唑基、咪唑基或呋喃基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18和/或R19取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1-4的整數(shù)，m是1-4的整數(shù)。
2.按照權(quán)利要求1的式I化合物和這些化合物的鹽，其中R1和R2都是氫或一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R5是1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基、或全部或大部分地被氟取代的1-4C-烷氧基，R7是1-4C-烷基，和R8是氫或1-4C-烷基，或其中R7和R8與和它們連接的兩個碳原子一起形成螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)，其任選被氧或硫原子間隔，R9是-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-(CH2)m-S(O)2-R12、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-4C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R12是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨立為氫、1-7C-烷基、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基或苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基-、1-吡咯烷基-、1-哌啶基-、1-六氫氮雜環(huán)庚三烯基-或式(c)的1-哌嗪基-環(huán) 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基-二甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-嗎啉代-乙基或四氫呋喃-2-基甲基，R18是鹵素、硝基、氰基、羧基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、氨基、一-或二-1-4C-烷基氨基、氨基羰基1-4C-烷基羰基氨基或一-或二-1-4C-烷基氨基羰基，R19是鹵素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基、噻唑基、咪唑基或呋喃基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18和/或R19取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18和/或R19取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1-4的整數(shù)，m是1-4的整數(shù)。
3.按照權(quán)利要求1的式I化合物和這些化合物的鹽，其中R1和R2都是氫或一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R7是甲基，和R8是氫，或其中R7和R8與和它們連接的兩個碳原子一起形成螺連接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨立為氫、1-4C-烷基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基環(huán)、1-哌啶基環(huán)或式(c)的1-哌嗪基環(huán) 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、二甲基氨基-1-4C-烷基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-嗎啉代-乙基或四氫呋喃-2-基甲基，R18是鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基，R19是鹵素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，m是1或2。
4.按照權(quán)利要求1的式I化合物和這些化合物的鹽，其中R1和R2都是氫或一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-2C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基或全部或大部分地被氟取代的1-2C-烷氧基，R7是甲基，和R8是氫，或其中R7和R8與和它們連接的兩個碳原子一起形成螺連接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，R9是-S(O)2-R10、-S(O)2-(CH2)n-R11、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基或被R18取代的苯基，R11是-N(R16)R17，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、苯基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基、被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨立為氫、1-4C-烷基或苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基-、1-哌啶基或式(c)的1-哌嗪基環(huán) 其中R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C-烷基-二甲基氨基、二甲基氨基羰基甲基、N-甲基-哌啶-4-基、4-嗎啉代-乙基或四氫呋喃-2-基甲基，R18是鹵素、硝基、1-4C-烷基、三氟甲基或1-4C-烷氧基，R19是鹵素、氨基、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是吡啶基、苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、被R18取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，m是1或2。
5.按照權(quán)利要求1的式I化合物和這些化合物的鹽，其中R1和R2一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是1-4C-烷氧基，R5是1-4C-烷氧基，R6是1-2C-烷氧基，R7是甲基和R8是氫，R9是1-4C-烷基、-S(O)2-R10、-C(O)R13、-C(O)-(CH2)n-R14、-(CH2)m-C(O)-R15、雜芳基、芳基1或1-2C-烷基-芳基2，R10是1-4C-烷基、5-二甲基氨基萘-1-基、苯基或被R18取代的苯基，R13是1-4C-烷基、羥基羰基-1-4C-烷基、吡啶基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，R14是-N(R16)R17，R15是-N(R16)R17、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，R16和R17各自獨立為氫、1-4C-烷基、苯基或被R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或R16和R17與和它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基環(huán)或式(c)的1-哌嗪基環(huán) 其中R21是二甲基氨基-1-4C-烷基，R18是鹵素、硝基、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基羰基，R19是氨基，R20是鹵素，雜芳基是嘧啶-2-基、噻吩并-[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并-[3，4-d]嘧啶-4-基，芳基1是苯基或被R18取代的苯基，芳基2是吡啶基、苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，n是1或2，m是1或2。
6.按照權(quán)利要求1的式I化合物和這些化合物的鹽，其中R1和R2一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是甲氧基或乙氧基，R5是甲氧基或乙氧基，R6是甲氧基或乙氧基，R7是甲基和R8是氫，R9是甲苯-4-磺?；?、甲烷磺?；?、乙酰基、5-氧代-戊酸、吡啶-4-基-羰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、5-二甲基氨基-萘-1-磺?；?-硝基苯基、吡啶-4-基甲基、嗎啉-4-羰基、2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-氧代-乙基、1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、2-氧代-2H-色烯-7-基甲基、異丙基、嗎啉-4-基-2-氧代-乙基、苯乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-嗎啉-4-基乙?；?、2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙?；惐被驶谆?、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-羰基、4-(1，2，3-噻二唑-4-基-)芐基、4-乙氧基羰基苯基氨基-2-氧代-乙基或氨基羰基甲基。
7.按照權(quán)利要求1的式I化合物和這些化合物的鹽，其中R1和R2一起形成一條附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4是甲氧基或乙氧基，R5是甲氧基或乙氧基，R6是甲氧基或乙氧基，R7是甲基和R8是氫，或者其中R7和R8與和它們連接的兩個碳原子一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)，R9是甲苯-4-磺?；⒓淄榛酋；⒁阴；?、5-氧代-戊酸、吡啶-4-基-羰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、5-二甲基氨基-萘-1-磺酰基、4-硝基苯基、吡啶-4-基甲基、嗎啉-4-羰基、2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-氧代-乙基、1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、2-氧代-2H-色烯-7-基甲基、異丙基、嗎啉-4-基-2-氧代-乙基、苯乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-嗎啉-4-基乙?；?、2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰基、異丙基氨基羰基甲基、4-乙基-哌嗪-2，3-二酮-1-羰基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基-)芐基。
8.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7任一項的式I化合物，其中在4a和8a位的氫原子是順式構(gòu)型的。
9.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7任一項的式I化合物，其中在4a位的絕對構(gòu)型(按照Cahn、Ingold和Prelog規(guī)則)為S型和在8a位的絕對構(gòu)型為R型。
10.按照權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7任一項的式I化合物，其中R3表示式(a)的苯衍生物。
11.按照權(quán)利要求1的式I化合物，選自(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-甲烷磺?；?哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、5-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基)-5-氧代-戊酸、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(1-吡啶-4-基-甲?；?-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、4-[(4aS，8R)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸苯基酰胺、4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、(順式)-4-[4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(5-二甲基氨基-萘-1-磺?；?-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-2-(1-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-基}-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基甲基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙?；?-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙?；鶀-哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-2H-異丙基-乙酰胺、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-1，2，3-噻二唑-4-基-芐基)-哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮、1-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-甲酰基)-4-乙基-哌嗪-2，3-二酮、4-(2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰基氨基)-苯甲酸乙基酯、2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-2，3-二氮雜萘-2-基]-哌啶-1-基}-2H-乙酰胺和這些化合物的鹽。
12.用于治療疾病的按照權(quán)利要求1的式I化合物。
13.一種藥物，其中含有一種或多種按照權(quán)利要求1的式I化合物和常用的藥物賦型劑和/或載體材料。
14.按照權(quán)利要求1的式I化合物用于制備治療呼吸道疾病的藥物的用途。
全文摘要
式I化合物，其中的取代基具有說明書中給出的含義，是新的有效的PDE4抑制劑。
文檔編號A61P17/14GK1524080SQ02805038
公開日2004年8月25日 申請日期2002年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月15日
發(fā)明者A·哈策爾曼, D·邦舒, H·-P·克利, H·蒂默曼, J·A·M·克里斯蒂安斯, G·格倫勒, B·施密德特, G·J·斯特克, A 哈策爾曼, M 克里斯蒂安斯, た死, 斯特克, 桌, 艿綠 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司