專利名稱：使用瓜氨酸的治療的制作方法
使用瓜氨酸的治療本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年4月2日、發(fā)明名稱為“使用瓜氨酸的治療”的中國(guó)專利申請(qǐng)200780012356. 5 (國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2007/008143)的分案申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
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背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及病癥的治療或維持，其將受益于血液中精氨酸水平的增加或維持，并具有優(yōu)于目前精氨酸補(bǔ)充給藥(supplementation)的改善的味覺特征。此外本發(fā)明通常涉及早飽的治療，并且更具體而言，涉及L-瓜氨酸的施用以促進(jìn)胃平滑肌的松弛。此外，本發(fā)明通常在透析開始前或接受透析或在這兩個(gè)過程中施用所述瓜氨酸時(shí)將使用瓜氨酸與腎損傷患者中增強(qiáng)的創(chuàng)傷愈合和改善的微循環(huán)的益處聯(lián)系起來。2.背景知識(shí)早飽是在消耗足夠卡路里和/或液體之前的發(fā)脹感。消化不良是特征為慢性或復(fù)發(fā)性上腹癥狀的消化系統(tǒng)紊亂，包括攝取食物后早飽、不舒適、胃灼熱和/或惡心。急性或長(zhǎng)時(shí)間的早飽或消化不良可能導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良和/或脫水。某些個(gè)體，如癌癥患者、患有慢性病如人免疫缺陷病毒(HIV)的那些個(gè)體和老年人經(jīng)常經(jīng)受早飽和/或消化不良。因此這些個(gè)體更可能會(huì)經(jīng)受卡路里或液體攝入量不足，其可能使目前的健康問題進(jìn)一步復(fù)雜化。治療早飽和消化不良的已知方法通常集中在刺激個(gè)體食欲或施用低量、富含營(yíng)養(yǎng)和卡路里的膳食補(bǔ)充物上。兩種方法均不能令人滿意。增加經(jīng)受早飽或營(yíng)養(yǎng)不良的個(gè)體的食欲只增加了所述個(gè)體在感覺到飽或消化不良癥狀發(fā)作后將繼續(xù)進(jìn)食的可能性，經(jīng)常引起強(qiáng)烈不適。富含營(yíng)養(yǎng)和卡路里的膳食補(bǔ)充物通常不如個(gè)體的正常飲食可口，并因此更不可能以緩和早飽或消化不良引起的營(yíng)養(yǎng)不良和/或脫水效應(yīng)所必需的量進(jìn)行消耗。胃部肌肉通過刺激牽張和營(yíng)養(yǎng)物感受器提供反饋給大腦。當(dāng)胃因攝入食物而膨脹時(shí)，牽張感受器在胃部肌肉中被激活，觸發(fā)迷走神經(jīng)中的抑制信號(hào)，導(dǎo)致停止進(jìn)食的要求。此類膨脹在胃底的調(diào)節(jié)反射中特別明顯。如果胃部肌肉舒張，特別是胃底的那些肌肉，飽食感會(huì)減少，其允許個(gè)體在達(dá)到飽食前消耗更多食物。因此，胃部平滑肌的舒張預(yù)防早飽，在牽張感受器激活前增加胃中存在的食物量。治療早飽的其它方法因此已集中在平滑肌的舒張上。胃部平滑肌舒張的生化機(jī)制是已知的。一氧化氮(NO)通過與蛋白質(zhì)中的金屬離子或半胱氨酸中的硫原子相互作用結(jié)合到細(xì)胞蛋白質(zhì)受體(例如鳥苷酸環(huán)化酶)上。NO的結(jié)合引起蛋白質(zhì)的改變，其依次引起第二信使環(huán)鳥苷酸(cGMP)濃度的升高。cGMP引起平滑肌舒張，如食道下端括約肌、胃底、幽門、奧狄括約肌、腸和肛門的舒張。因此，NO的增加將導(dǎo)致平滑肌的增強(qiáng)舒張，包括胃部平滑肌，特別是胃底的平滑肌。NO的原始來源是氨基酸精氨酸。通過酶一氧化氮合酶(NOS)使精氨酸代謝成為瓜氨酸和NO。因此，通過胃部肌肉舒張治療早飽的方法可能包括精氨酸的增加消耗。然而，該方法的困難是僅部分的個(gè)體消耗的精氨酸保留可用于代謝成為NO。高達(dá)60%的攝入精氨酸進(jìn)入循環(huán)前在肝臟中通過精氨酸酶代被謝掉，在所述循環(huán)中任何剩余的精氨酸可以代謝成為瓜氨酸和NO。因此，此方法將需要攝取大量富含精氨酸的膳食補(bǔ)充物來誘導(dǎo)胃部肌肉的舒張。如此大量的膳食補(bǔ)充物自身將引起飽食效應(yīng)，抵消由后續(xù)NO產(chǎn)生所造成的任何舒張效應(yīng)。精氨酸的備選來源是從氨基酸瓜氨酸內(nèi)源產(chǎn)生精氨酸。該途徑貢獻(xiàn)了約20%的整體精氨酸產(chǎn)量。瓜氨酸在腸中產(chǎn)生且不經(jīng)肝臟代謝進(jìn)入循環(huán)，在腎中幾乎完全轉(zhuǎn)化成精氨酸。在此程度上，存在對(duì)于治療早飽方法的需要，其不用遭受以上缺陷。此外，在口服營(yíng)養(yǎng)組合物中使用某些食用氨基酸，包括L-精氨酸，在堿性pH值時(shí)具有令人不快的味道。在L-精氨酸的情況下這是其堿性側(cè)鏈的直接結(jié)果。美國(guó)專利申請(qǐng)20020193342Hamman&Calton (2002) “Modifying undesirable tastes” 描述了使用三氯鹿糖來掩蓋游離氨基酸味道。美國(guó)專利5780039Greenberg等人(1998)描述了口服營(yíng)養(yǎng)組合物精氨酸的改善味道和脂肪酸的膠囊化。美國(guó)專利申請(qǐng)20020068365 Kuhrts (2002)使用具有80% L-精氨酸和20%包衣的小包被顆粒劑。包衣提供了對(duì)苦味L-精氨酸的味道掩蓋并產(chǎn)生了緩釋的粉狀飲料混合物。前述方法，雖然在掩蓋味道上有些效果，但是仍然存在L-精氨酸味道的潛在問題。發(fā)明概述本發(fā)明提供在個(gè)體中治療至少一種飽食和消化不良的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括向個(gè)體施用有效量的L-瓜氨酸。本發(fā)明的第一個(gè)方面提供在個(gè)體中治療至少一種飽食和消化不良的方法，所述方法包括增加個(gè)體細(xì)胞中的一氧化氮(NO)的濃度，其中NO濃度增加導(dǎo)致胃部平滑肌的舒張。本發(fā)明的第二個(gè)方面提供經(jīng)口施用的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物，其包含有效引起個(gè)體細(xì)胞中一氧化氮(NO)濃度增加的L-瓜氨酸的量。本發(fā)明的第三方面是改善含有堿性氨基酸L-精氨酸苦味的組合物的味道。通常通過加入酸如磷酸來平衡溶液的PH，但是該額外的酸可能增加飲料穩(wěn)定性的問題。然而，用L-瓜氨酸完全或部分替換L-精氨酸導(dǎo)致更中性pH的飲料，其不需要補(bǔ)充酸(例如，磷酸)來平衡pH。本發(fā)明的第四方面是使用L-瓜氨酸或L-鳥氨酸的口服補(bǔ)充來增加或維持血液中精氨酸水平的有效機(jī)制。精氨酸在體內(nèi)具有許多功效，其包括免疫功能、創(chuàng)傷愈合、激素分泌、血管緊張度、胰島素敏感性和內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)。使用瓜氨酸維持精氨酸水平將導(dǎo)致類似的益處涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的第五個(gè)方面是在哺乳動(dòng)物，尤其是在人類中治療或預(yù)防急性或慢性疾病的有效機(jī)制，所述疾病的特征在于比正常瓜氨酸到精氨酸的轉(zhuǎn)化率低，所述有效機(jī)制包含至少一種瓜氨酸或瓜氨酸的前體，其用于所述哺乳動(dòng)物的每日劑量至少是瓜氨酸到精氨酸轉(zhuǎn)化率降低的量。本發(fā)明的第六個(gè)方面是瓜氨酸對(duì)于在透析開始前或接受透析時(shí)或在兩個(gè)過程中施用時(shí)在腎臟損傷患者中增加的創(chuàng)傷愈合和改善的微循環(huán)的益處的用途。這至少部分通過哺乳動(dòng)物減少的尿素和/或氨產(chǎn)生來實(shí)現(xiàn)。設(shè)計(jì)本發(fā)明的說明性方面來解決此處描述的問題和未討論的其它問題，其為技術(shù)人員可發(fā)現(xiàn)的。
詳細(xì)描述如上指出，本發(fā)明提供在個(gè)體中治療早飽和/或消化不良的方法。本發(fā)明還提供用于此類治療的產(chǎn)品。如此處所用，術(shù)語(yǔ)“治療”的各種詞性形式(“treatment”、“treating”和“treat，，)指預(yù)防性或防止性治療和治愈或疾病緩和治療，包括治療處于正在感染有疾病或疑似已感染有疾病風(fēng)險(xiǎn)中的患者，及生病或已診斷為患有疾病或醫(yī)學(xué)狀況(medical condition)的患者。術(shù)語(yǔ)“治療”的各種詞性形式也指維持和/或促進(jìn)未患病但可能對(duì)不健康狀態(tài)如早飽或消化不良的發(fā)展敏感的個(gè)體健康。因此，“有效量”是這樣的量，其在個(gè)體中治療疾病或醫(yī)學(xué)狀況，或更普遍地向個(gè)體提供營(yíng)養(yǎng)、生理學(xué)或醫(yī)學(xué)益處。如此處所用，哺乳動(dòng)物包括但不局限于嚙齒類動(dòng)物、水生哺乳動(dòng)物、家畜如犬和貓、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物如綿羊、豬、牛和馬，以及人類。其中使用術(shù)語(yǔ)哺乳動(dòng)物，考慮它也應(yīng)用于其它動(dòng)物，所述動(dòng)物能夠產(chǎn)生哺乳動(dòng)物展現(xiàn)出的或旨在展現(xiàn)出的效應(yīng)。如上描述，精氨酸像大多數(shù)氨基酸一樣在進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)前主要在肝臟中進(jìn)行代謝。這限制了精氨酸作為一氧化氮(NO)的來源用于平滑肌舒張的用途。然而，少數(shù)氨基酸經(jīng)過肝臟時(shí)很少或沒有代謝。一種此類氨基酸是L-瓜氨酸，精氨酸的前體。正如精氨酸可以轉(zhuǎn)化為瓜氨酸和NO，L-瓜氨酸在線粒體中可以轉(zhuǎn)化為精氨酸。大多數(shù)循環(huán)的L-瓜氨酸在包含高度代謝活性組織的腎臟中進(jìn)行轉(zhuǎn)化。如此，血流中循環(huán)的L-瓜氨酸首先轉(zhuǎn)化為精氨酸，然后在細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為瓜氨酸和NO。值得注意的是，L-瓜氨酸到精氨酸的轉(zhuǎn)化持續(xù)發(fā)生，只要L-瓜氨酸在血流中循環(huán)。因此，循環(huán)的L-瓜氨酸使在一段時(shí)間內(nèi)維持精氨酸的升高濃度成為可能，其依次使得維持細(xì)胞中NO的穩(wěn)定釋放成為可能，這引起胃部肌肉的舒張和早飽的減緩或避免。至少某些情況的消化不良與消化系統(tǒng)平滑肌，尤其是胃部平滑肌的收縮相關(guān)。因此，L-瓜氨酸的施用也可用于治療消化不良。根據(jù)本發(fā)明，可以通過本領(lǐng)域具有普通技能的技術(shù)人員了解的任何方法向個(gè)體施用有效量的L-瓜氨酸。在一個(gè)實(shí)施方案中,在經(jīng)口施用的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物中向個(gè)體施用有效量的L-瓜氨酸。根據(jù)本發(fā)明的補(bǔ)充物可以進(jìn)一步包含對(duì)個(gè)體提供營(yíng)養(yǎng)、生理學(xué)或醫(yī)學(xué)益處的任何數(shù)量的成分。此類成分包括，例如蛋白質(zhì)、可溶和/或不可溶的纖維、脂肪酸、維生素、礦物質(zhì)、糖類和/或其它碳水化合物、調(diào)味劑，以及藥物或其它治療劑。在口服營(yíng)養(yǎng)組合物中使用某些膳食氨基酸，包括L-精氨酸在堿性pH時(shí)具有令人不快的味道。在L-精氨酸的情況下是其堿性側(cè)鏈的直接結(jié)果。為了改善口服組合物的味道，通過加入酸(低pH)中和組合物的高/堿性pH。較高的酸度通過減少與堿性氨基酸(例如，L-精氨酸)相關(guān)的苦味也改善這些組合物的味道。當(dāng)在營(yíng)養(yǎng)組合物中使用酸時(shí)會(huì)產(chǎn)生額外的問題。例如，經(jīng)常使用磷酸，但導(dǎo)致組合物的磷含量升高。氨基酸L-瓜氨酸是L-精氨酸的前體。結(jié)果，我們提出在營(yíng)養(yǎng)組合物中L-瓜氨酸可以代替L-精氨酸。不像精氨酸，瓜氨酸通過從飲食中吸收或從頭在腸中產(chǎn)生進(jìn)入血流后不經(jīng)肝臟進(jìn)行代謝。瓜氨酸經(jīng)尿素循環(huán)的部分通過線粒體酶促轉(zhuǎn)化為精氨酸。因?yàn)楣习彼岬氖褂孟藢?duì)使用酸中和pH并且抵消由堿性氨基酸L-精氨酸引起的苦味的需要，因此將膳食脂肪包括進(jìn)營(yíng)養(yǎng)組合物中變得更容易。將膳食脂肪加入到具有非常高或低PH的組合物中是個(gè)重大挑戰(zhàn)。結(jié)果，提出瓜氨酸是膳食組合物中對(duì)精氨酸的可行的備選，因?yàn)樗黾恿酥苿┲械倪x擇。結(jié)果，使用瓜氨酸的益處包括酸的減少和將膳食脂類摻進(jìn)組合物中改善組合物營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的能力。向具有非常高或低pH的組合物中加入膳食脂肪是個(gè)重大挑戰(zhàn)。含L-精氨酸的液體營(yíng)養(yǎng)組合物需要包含酸來抵消由L-精氨酸的堿性pH產(chǎn)生的苦味。用L-瓜氨酸完全或部分地代替L-精氨酸分別消除或減少了組合物中對(duì)大量酸的需要。本發(fā)明的另一方面是適合于在哺乳動(dòng)物，尤其是在人類中治療或預(yù)防急性或慢性疾病的組合物，所述疾病的特征在于比正常瓜氨酸到精氨酸的轉(zhuǎn)化率低，所述組合物其包含至少一種瓜氨酸或瓜氨酸的前體，其用于所述哺乳動(dòng)物的每日劑量至少是瓜氨酸向精氨酸轉(zhuǎn)化率降低的量。精氨酸缺乏可以在外科手術(shù)或其它創(chuàng)傷的數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，作為對(duì)施加在身體上的創(chuàng)傷的生理改變的結(jié)果。缺乏也可以在膿毒癥過程中發(fā)生。精氨酸缺乏至少部分是由精氨酸酶酶活性增加從而精氨酸活性增加引起。瓜氨酸可以以口服和腸內(nèi)產(chǎn)品經(jīng)胃腸道給出。瓜氨酸內(nèi)源是腸內(nèi)谷氨酰胺的代謝產(chǎn)物，作為尿素循環(huán)的部分從鳥氨酸產(chǎn)生，并通過體內(nèi)分布的一氧化氮合酶形成。精氨酸主要在腎臟中經(jīng)由通過精氨琥珀酸合酶(EC6. 3. 4. 5)和精氨琥珀酸裂合酶(EC4. 3. 2. I)的瓜氨酸代謝，從瓜氨酸產(chǎn)生。已認(rèn)為膿毒癥患者精氨酸缺乏(從瓜氨酸產(chǎn)生精氨酸減少的結(jié)果)并且還飲食攝取也不足。這已經(jīng)導(dǎo)致使用富含精氨酸的腸配方。精氨酸是已知血管舒張劑一氧化氮的前體。因?yàn)轭A(yù)期的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性及蛋白質(zhì)的亞硝基化，已經(jīng)認(rèn)為由于輸注精氨酸而增強(qiáng)的一氧化氮產(chǎn)生是有害的。因此，在嚴(yán)重膿毒癥患者中長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)靜脈精氨酸的補(bǔ)充(作為單一組分)過程中研究這些效應(yīng)。實(shí)施例I :方法按照安慰劑對(duì)照的雙盲研究設(shè)計(jì)，將嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克(〈48小時(shí)；APACHE II分值介于18-41)的I⑶患者隨機(jī)分至經(jīng)靜脈72小時(shí)L-精氨酸_HC1( I. 2 μ mol/kg. min,n=9)或等能的L-丙氨酸(安慰劑；n=9)處理組中。研究起始在O. 08-0. 9g/kg. min范圍內(nèi)用去甲腎上腺素處理所有患者。整個(gè)方案中以2小時(shí)間隔記錄血液動(dòng)力學(xué)。在基線并以24小時(shí)間隔對(duì)血液取樣并分析血漿硝化酪氨酸水平。使用重復(fù)測(cè)量ANOVA ;數(shù)據(jù)為平均值土 SEM。結(jié)果用精氨酸或安慰劑處理的患者之間血漿硝化酪氨酸無差別(對(duì)于比較，正常值為約InM)。兩組間未觀測(cè)到全身血壓和去甲腎上腺素劑量的顯著差異。
權(quán)利要求
1.包含L-瓜氨酸或L-鳥氨酸、L-瓜氨酸或L-鳥氨酸的前體或鹽，或其組合的組合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中的免疫功能、創(chuàng)傷愈合、激素分泌、血管緊張度、胰島素敏感性和內(nèi)皮功能。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的用途，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的用途，其中所述L-瓜氨酸或L-鳥氨酸、L-瓜氨酸或L-鳥氨酸的前體或鹽，或其組合調(diào)節(jié)胰島素敏感性。
4.權(quán)利要求I的用途，其中至少部分量的L-瓜氨酸或L-鳥氨酸、L-瓜氨酸或L-鳥氨酸的前體或鹽，或其組合被代謝形成精氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的用途，其中所述哺乳動(dòng)物是腎臟損傷的。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中在透析開始前或接受透析時(shí)，或透析開始前和接受透析時(shí)向哺乳動(dòng)物施用所述藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中由所述哺乳動(dòng)物產(chǎn)生的氨或尿素或者氨和尿素的量減少。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中對(duì)腎臟的壓力降低。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的用途，其中所述藥物為經(jīng)口施用的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物的形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述組合物還包括以下中的至少一種蛋白質(zhì)、可溶纖維、不可溶纖維、脂肪酸、維生素、礦物質(zhì)、碳水化合物、調(diào)味劑、藥物和治療劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述碳水化合物包含至少一種糖。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療或維持狀況的方法和制劑，所述狀況將受益于在血液中增加或維持精氨酸的水平，并具有優(yōu)于目前精氨酸補(bǔ)充(supplementation)的改善的味道特征。此外，血液中精氨酸水平的這種維持在精氨酸到瓜氨酸產(chǎn)生速率受損的急性和慢性疾病中將是有益的。此外本發(fā)明提供在個(gè)體中治療飽食和消化不良至少一種的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本方法包括向個(gè)體施用有效量的L-瓜氨酸。
文檔編號(hào)A61K31/198GK102935231SQ20121033248
公開日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2007年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月4日
發(fā)明者N·E·多伊茨, N·A·格林博格, K·M·卡斯帕, C·夸默, Y·C·路伊金 申請(qǐng)人:雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司