專利名稱：具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血壓性能的噻唑烷二酮化合物,其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的抗糖尿病化合物，其互變異構(gòu)體，其衍生物，其立體異構(gòu)體，其多晶型物，其可藥用鹽，其可藥用溶劑化物及含它們的藥用組合物。本發(fā)明尤其涉及通式(Ⅰ)的新的噻唑烷二酮衍生物，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其多晶型物，其可藥用鹽，可藥用溶劑化物及含它們的藥物組合物。
本發(fā)明也涉及制備上述新的噻唑烷二酮衍生物，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其多晶型物，其可藥用鹽，可藥用溶劑化物，新的中間體及含它們的藥物組合物的方法。
本發(fā)明上面定義的通式(Ⅰ)的噻唑烷二酮衍生物用于預(yù)防和/或治療其中胰島素耐藥為基礎(chǔ)的病生理機(jī)制的疾病或癥狀。這些疾病或癥狀的例子是Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病及包括動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的其它心血管疾病。式(Ⅰ)的噻唑烷二酮衍生物用于治療與肥胖和牛皮癬有關(guān)的胰島素耐藥性。式(Ⅰ)的噻唑烷二酮衍生物也可用于治療糖尿病并發(fā)癥且可用于預(yù)防和/或治療其它疾病如多囊卵巢綜合癥(PCOS)，某些腎病包括糖尿病型腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化癥，腎綜合癥、高血壓型腎硬化癥、晚期腎病和微蛋白尿癥，以及某些飲食障礙，作為醛糖還原酶抑制劑，以及用于改善癡呆癥的識(shí)別功能。本發(fā)明背景胰島素耐藥性是胰島素在廣泛濃度范圍內(nèi)發(fā)揮生理作用的能力降低。對(duì)胰島素耐藥性而言，身體異常分泌大量胰島素以彌補(bǔ)這種缺陷；否則血糖濃度不可避免升高以致發(fā)展成糖尿病。在發(fā)達(dá)國家，糖尿病是普遍問題，且它與包括肥胖、高血壓、高血脂(臨床研究雜志(J.Clin.Invest.),(1985)75:809-817,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)(1987)317:350-357；臨床內(nèi)分泌代謝雜志(J.Clin.Endocrinol.Metab.),(1988)66:580-583；J.Clin.Invest.,(1975)68:957-969)及其它腎并發(fā)癥(見專利申請(qǐng)WO95/21608)在內(nèi)的各種異常有關(guān)。目前，越來越多的人相信胰島素耐藥性及其相關(guān)的高胰島素血癥促成了肥胖，高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化和2型糖尿病。胰島素耐藥性與肥胖，高血壓和絞痛的結(jié)合已被描述成具有胰島素耐藥性的綜合癥，即中樞病因的Link-Syndrome-X。另外，多囊卵巢綜合癥(專利申請(qǐng)WO95/07697)，牛皮癬(專利申請(qǐng)WO95/35108)，癡呆(腦行為研究(1996)75:1-11)等也可能由于中樞病因特征而具有胰島素耐藥性。
大量分子缺陷與胰島素耐藥性有關(guān)。這些包括胰島素應(yīng)答細(xì)胞血漿膜上胰島素受體表達(dá)下降及胰島素結(jié)合到受體后激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(包括葡萄糖轉(zhuǎn)移和糖原合成)的改變。
由于缺損的胰島素作用被認(rèn)為比胰島素分泌減少在非胰島素依賴型糖尿病及其它相關(guān)并發(fā)癥發(fā)展過程中更為重要，所以完全建立在刺激胰島素釋放基礎(chǔ)上的抗糖尿治療的內(nèi)在適應(yīng)性受到懷凝。最近，Takeda開發(fā)了一類新的化合物，其為式(Ⅱ)5-(4-烷氧基芐基)-2,4-噻唑烷二酮衍生物(參見化學(xué)藥物公報(bào)(Chem.Phar.Bull),1982,30,3580-3600)。在式(Ⅱ)中，Ⅴ表示取代的或未取代的二價(jià)芳香基，U表示已在各種專利文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的各種基團(tuán)。借助實(shí)施例，U可以表示下面基因(ⅰ)式(Ⅱa)的基團(tuán)，其中R1為氫，或可被取代的烴殘基或雜環(huán)殘基，
R2為氫或可被羥基取代的低級(jí)烷基，X為氧或硫原子，Z為羥基化亞甲基或羰基，m為0或1,n為1-3的整數(shù)。這些化合物公開于歐洲專利申請(qǐng)0177353中。
這些化合物的一個(gè)實(shí)例示于式(Ⅱb)
(ⅱ)式(Ⅱc)的基團(tuán)，其中R1和R2相同或不同，每個(gè)表示氫或C1-C5烷基，R3表示氫，?；?C1-C6)烷氧基羰基，或芳烷氧羰基，R4與R5相同或不同，各自表示氫，C1-C5烷基或C1-C5烷氧基或R4,R5一起表示C1-C4亞烷基二氧基，n為1,2或3,W表示CH2,CO,CHOR6基，其中R6表示這些項(xiàng)目中的任一個(gè)或定義R3的基團(tuán)，且可與R3相同或不同。這些化合物公開于歐洲專利申請(qǐng)0139421中。
這些化合物一個(gè)實(shí)例示于(Ⅱd)中
(ⅲ)式(Ⅱe)的基團(tuán)，其中A1表示取代或未取代的芳香雜環(huán)基，R1表示氫原子，烷基，?；纪榛?，其中芳基部分可以是取代的或未取代的，或取代或未取代的芳基，n表示2-6的整數(shù)，這些化合物公開于歐洲專利0306228中
該化合物的實(shí)例示于式(Ⅱf)中
ⅳ)式(Ⅱg)基團(tuán)，其中Y表示N或CR5,R1、R2、R3、R4和R5表示氫、鹵素、烷基等，R6表示氫、烷基、芳基等，n表示0-3的整數(shù)。這些化合物公開于歐洲專利申請(qǐng)0604983中
這些化合物的一個(gè)實(shí)例示于式(Ⅱh)中
ⅴ)式(Ⅱia-d)的基團(tuán)，其中R1表示氫原子，鹵素，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基或氰基，X表示S,O或NR，其中R=H或(C1-C6)烷基。這些化合物公開于歐洲專利申請(qǐng)0528734
這類化合物的實(shí)例示于式(Ⅱj)中
上述至今已知的某些抗糖尿化合物似乎具有骨髓抑制作用，心和肝毒性或效價(jià)低，因此，其治療與控制糖尿病的常規(guī)應(yīng)用不斷受到限制。本發(fā)明概述本著開發(fā)治療Ⅱ型糖尿病[非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)]的新化合物(它們?cè)谳^低劑量具有更高強(qiáng)度且高效低毒)的目的，我們的研究集中在安全和更優(yōu)效能方面，結(jié)果開發(fā)出了上面定義的通式(Ⅰ)的新的噻唑烷二酮衍生物。
因此，本發(fā)明的主要目的是提供新的噻唑烷二酮衍生物，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其多晶型物，其可藥用鹽，其可藥用溶劑化物，及含它們或它們的混合物的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供新的噻唑烷二酮衍生物，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其多晶型物，其可藥用鹽，其可藥用溶劑化物，及含它們或它們的混合物的藥物組合物，其活性提高，無毒副作用或毒副作用降低。
本發(fā)明另一目的是提供一種制備上述式(Ⅰ)新的噻唑烷二酮衍生物，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其多晶型物，其可藥用鹽及其可藥用溶劑化物的方法。
本發(fā)明另一目的是提供含通式(Ⅰ)化合物，其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體，其多晶型物，其鹽、溶劑化物或其混合物和適當(dāng)載體溶劑，稀釋劑或在制備這類組合物中通常使用的其它媒介的藥物組合物。本發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明噻唑烷二酮衍生物具有通式(Ⅰ)
在上面式(Ⅰ)中，A表示取代或未取代的芳香基，或取代或未取代、單獨(dú)或稠合的含一個(gè)選自氫、氧和硫的雜原子的5元雜環(huán)基；或含一個(gè)或多個(gè)氮原子的取代或未取代的六元單獨(dú)或稠合雜環(huán)基，環(huán)上可含可不含一個(gè)或多個(gè)氧代基；B和D各表示取代或未取代的N和X之間的烴連接基團(tuán)，其可含可不含一個(gè)或多個(gè)雙鍵；X表示CH2基或選自氮、氧和硫的一種雜原子；Ar表示取代或未取代的二價(jià)芳香基或雜環(huán)基；R1和R2相同或不同，表示氫，低級(jí)烷基，鹵素，烷氧基或羥基或R1和R2一起表示鍵，p為0-4的整數(shù)。
A可為含1-3個(gè)氮原子的六元雜環(huán)基，A可為取代或未取代的可含至多3個(gè)氧代基的單獨(dú)或稠合環(huán)。
A表示的適當(dāng)芳香基包括苯基，萘基，菲基，優(yōu)選苯基和萘基。A表示的適當(dāng)雜環(huán)基包括呋喃基，噻吩塞，吡咯基，喹啉基，4-吡啶酮-2-基，嘧啶基，4-嘧啶酮-2-基，噠嗪基和3-噠嗪酮-2-基，酞嗪基、酞嗪酮基，喹喔啉基，喹喔啉酮基，喹唑啉基，喹唑啉酮基，氮雜吲哚基，萘胺基(naphtharidinyl)，咔唑基，吲哚基，苯并呋喃基，嘧啶酮基等。
A表示的優(yōu)選基團(tuán)包括吡啶基，喹啉基，吲哚基，苯并呋喃基，嘧啶酮基，喹唑啉酮基。
A表示的更優(yōu)選基團(tuán)包括吡啶基和喹啉基。
A表示的芳香或雜環(huán)基上一種或多種適當(dāng)?shù)娜〈u基；氨基；鹵原子如氯，氟，溴，碘；取代或未取代的(C1-C12)烷基，尤其是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基等；環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等；環(huán)烷氧基如環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基等；芳基如苯基，萘基，芳基可以是取代的；芳烷基如苯甲基或苯乙基，芳烷基可為取代的；雜芳基如吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，噁二唑基，四唑基，苯并吡喃基，苯并呋喃基等，雜芳基可為取代的；雜環(huán)基如吖丙啶基，吡咯烷基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基等，雜環(huán)基可為取代的；芳氧基如苯氧基，萘氧基，芳氧基可為取代的；烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基；芳氧羰基如選擇性取代的苯氧基羰基；芳基氨基如HNC6H5；氨基(C1-C6)烷基；羥基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；硫基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基硫基；?；缫阴；；虮郊柞；?，?；蔀槿〈?；酰氨基如NHCOCH3,NHCOC2H5,NHCOC3H7,NHCOC6H5；芳烷氧羰基氨基如NHCOOCH2C6H5，烷氧羰基氨基如NHCOOC2H5,NHCOOCH3等；羧酸及其衍生物，如酰胺，象CONH2,CONHMe,CONMe2,CONHEt,CONEt2,CONHPh等，羧酸衍生物可為取代的；酰氧基如OOCMe,OOCEt,OOCPh等，其可選擇性被取代；磺酸或其衍生物如SO2NH2,SO2NHMe,SO2NMe2,SO2NHCF3,SO2NHPh等；磺酸衍生物可為取代的。
基團(tuán)A上所有適當(dāng)取代基可為取代或未取代的。
當(dāng)取代基再被取代時(shí)，所選取代基選自取代A的那些取代基，可以選自鹵素，羥基，或硝基，或選自下列選擇性取代的基團(tuán)烷基，環(huán)烷基，烷氧基，環(huán)烷氧基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜芳基，雜芳烷基，?；Ｑ趸?，羥烷基，氨基，酰氨基，芳氨基，氨基烷基，芳氧基，烷氧羰基，烷基氨基，烷氧基烷基，烷硫基，硫烷基，羧酸或其衍生物，或磺酸或其衍生物。
A表示的基團(tuán)上相鄰碳原子上的取代基和與其相連的碳原子也可形成取代或未取代的、芳香的，飽和或不飽和5-7元環(huán)結(jié)構(gòu)，其可為碳環(huán)或雜環(huán)，雜環(huán)中一個(gè)或多個(gè)雜原子選自N、O和S，例如苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，呋喃基，咪唑基，氮雜環(huán)丁基，異噁唑基，吖庚因基等，優(yōu)選苯基，呋喃基和咪唑基。環(huán)結(jié)構(gòu)上的取代基可選自可取代由A表示的芳香和雜環(huán)基的相同的取代基。
B表示的N和X之間的適當(dāng)連接基團(tuán)烴可含1-4個(gè)碳原子，優(yōu)選1-2個(gè)，D表示的N和X之間的適當(dāng)連接基可表示鍵或1-4個(gè)碳原子，優(yōu)選1-2個(gè)。式(Ⅰ)化合物總具有連接基B和連接基D。無碳原子的連接基D意謂著連接基D表示鍵。B和D可不含雙鍵或含1-2個(gè)雙鍵，無雙鍵或一個(gè)雙鍵是優(yōu)選的。B和D上取代基包括羥基；氨基；鹵素如氯，溴或碘；選擇性取代的直鏈或支鏈(C1-C12)烷基，特別是(C1-C6)烷基如甲基，羥甲基，氨甲基，甲氧甲基，三氟甲基，乙基，異丙基，己基等，(C3-C6)環(huán)烷基如環(huán)丙基，氟代環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，氟代環(huán)戊基，環(huán)己基，氟代環(huán)己基等；(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)環(huán)烷氧基；芳基如苯基；雜環(huán)基如呋喃基，噻吩基等；(C2-C6)?；?；(C2-C6)酰氧基；羥基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；單或二(C1-C6)烷基氨基；環(huán)(C3-C5)烷基氨基；兩個(gè)取代基和連接它們的相鄰碳原子可形成取代或未取代的5-7元環(huán)，其可含或不含一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S的雜原子；這種環(huán)可含可不合一個(gè)或多個(gè)雙鍵。優(yōu)選的環(huán)包括苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，噁唑基，噻唑基，呋喃基，異噁唑基，吖庚因基等。這種環(huán)上的取代基可選自可取代由A表示的芳香或雜環(huán)基的相同取代基。
適當(dāng)?shù)腦包括CH2,O,N或S基，優(yōu)選CH2,N或O，優(yōu)選的環(huán)結(jié)構(gòu)含有氮原子，B和D表示的連接基和X，其為吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吖丙啶基和嗎啉基。
更優(yōu)選環(huán)結(jié)構(gòu)包括氮原子，B和D表示的連接基和X，其為吡咯烷基，嗎啉基或吖丙啶基。
Ar表示的基團(tuán)包括二價(jià)亞苯基，亞萘基，吡啶基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲哚基，二氫吲哚基，氮雜吲哚基，氮雜二氫吲哚基，茚基，吡唑基等。Ar表示的基團(tuán)上的取代基包括直鏈或支鏈選擇性鹵化的(C1-C6)烷基和選擇性鹵代的(C1-C3)烷氧基，鹵素，?；被?，酰基氨基，硫基，羧酸和磺酸以及它們的衍生物。
更優(yōu)選Ar表示取代或未取代二價(jià)亞苯基，亞萘基，苯并呋喃基，吲哚基，二氫吲哚基，喹啉基，氮雜吲哚基，氮雜二氫吲哚基，苯并噻唑基或苯并噁唑基。
更優(yōu)選Ar由二價(jià)亞苯基或亞萘基表示，它們可選擇性被甲基、鹵代甲基、甲氧基或鹵代甲氧基取代。
適當(dāng)?shù)腞1和R2包括氫；低級(jí)烷基如甲基，乙基或丙基；羥基，(C1-C3)烷氧基；鹵原子如氟，氯，溴或碘，或R1和R2一起表示鍵。
優(yōu)選R1和R2都表示氫原子或R1和R2一起表示鍵。
適當(dāng)?shù)膒為0-4的整數(shù)。優(yōu)選p為0-2，當(dāng)p為0時(shí)，(CH2)P表示鍵；含N、X和連接基B和D的環(huán)結(jié)構(gòu)直接連到氧原子上。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的可藥用鹽包括噻唑烷二酮部分的鹽如Li,Na，和K鹽等堿金屬鹽，Ca和Mg鹽等堿土金屬鹽，有機(jī)堿如賴氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺，膽堿等的鹽，銨鹽或取代銨鹽，適當(dāng)?shù)聂人猁}，例如鋁鹽，堿金屬鹽，堿土金屬鹽，銨鹽或取代銨鹽。鹽可以為酸加成鹽，其為硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，高氯酸鹽，硼酸鹽，氫鹵酸鹽，乙酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，棕櫚酸鹽，甲磺酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，羥基萘甲酸鹽，苯磺酸鹽，抗壞血酸鹽，甘油磷酸鹽，氧代戊二酸鹽等?？伤幱萌軇┗锟蔀樗衔锘虬ㄆ渌Y(jié)晶溶劑如醇類。
本發(fā)明特別有用的化合物包括5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-哌啶-4-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3R)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮和5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮。
本發(fā)明的一個(gè)特征是提供了制備式(Ⅰ)的新的噻唑烷二酮衍生物，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其多晶型物，其可藥用鹽，其可藥用溶劑化物的方法，其包括
a)式(Ⅲ)化合物A-L1(Ⅲ)其中A如上定義，L1為鹵原子如氯，溴或碘，硫烷基如硫甲基，或能與胺氮原子偶合的基團(tuán)，與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)
其中B,D,X和p如前定義，Ra為羥基，或能用常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成羥基的基團(tuán)或離去基團(tuán)如OMs,OTs,Cl,Br或I，產(chǎn)生式(Ⅴ)的化合物(Ⅴ)
其中A,B,D,Ra,X和p如前定義。
用以生產(chǎn)式(Ⅴ)化合物的式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物的反應(yīng)可在無溶劑或溶劑如DMF,DMSO，丙酮，CH3CN,THF，吡啶或乙醇存在下進(jìn)行?？墒褂萌軇┗旌衔??？稍诙栊詺夥障路磻?yīng)?？捎枚栊詺馊鏝2,Ar或He保持惰性氣氛。可在堿如K2CO3,Na2CO3,KOH,NaOH,NaH等或其混合物存在下完成反應(yīng)。堿量為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-10當(dāng)量。反應(yīng)溫度可在20℃-180℃之間，優(yōu)選在50℃-150℃之間。反應(yīng)時(shí)間可為1-48小時(shí)，優(yōu)選1-12小時(shí)。在反應(yīng)中式(Ⅲ)與式(Ⅳ)化合物的比率可為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。
b)Ra為羥基的通式(Ⅴ)化合物與通式(Ⅵ)化合物反應(yīng)Rb-Ar-CHO(Ⅵ)其中Ar如前定義，且Rb為羥基或鹵原子如氯或溴，產(chǎn)生式(Ⅶ)化合物
其中A,B,D,X,Ar和p如上定義；為生產(chǎn)式(Ⅶ)化合物，Ra為羥基的式(Ⅳ)化合物與Rb為鹵原子的式(Ⅴ)化合物的反應(yīng)可在溶劑如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進(jìn)行?？稍诙栊詺夥罩羞M(jìn)行反應(yīng)，并可用惰性氣如N2,Ar或He保持惰性氣氛?？稍趬A如K2CO3,Na2CO3,NaH，或其混合物存在下完成反應(yīng)。反應(yīng)溫度可在20℃-120℃之間，優(yōu)選在30℃-80℃之間。反應(yīng)時(shí)間可為1-24小時(shí)，優(yōu)選2-12小時(shí)。
可用適當(dāng)?shù)呐己蟿┤缍h(huán)己基脲，三芳基膦/氮雜二羧酸二烷基酯如PPh3/DEAD等進(jìn)行Ra為羥基的通式(Ⅴ)化合物與Rb為羥基的通式(Ⅵ)化合物反應(yīng)?？稍谌軇┤鏣HF,DME,CH2Cl2,CHCl3，甲苯，乙腈，四氯化碳等或其混合物存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在惰性氣氛下進(jìn)行，可用惰性氣體如N2,Ar或He保持惰性氣氛?？稍贒MAP,HOBT存在下完成反應(yīng)，它們的使用范圍可為0.05-2當(dāng)量，優(yōu)選0.25-1當(dāng)量。反應(yīng)溫度為0℃-100℃，優(yōu)選20℃-50℃。反應(yīng)時(shí)間為0.5-24小時(shí)，優(yōu)選6-12小時(shí)。
c)式(Ⅶ)化合物與2,4-噻唑烷二酮反應(yīng)，生成式(Ⅷ)化合物
其中A,B,D,X,Ar,P如前定義，用常規(guī)方法除去反應(yīng)中產(chǎn)生的水。
為得到步驟(c)中式(Ⅷ)化合物，式(Ⅶ)化合物與2,4-噻唑烷二酮的反應(yīng)可在乙酸鈉存在下無溶劑或在溶劑如苯，甲苯，甲氧基乙醇或其混合物存在下進(jìn)行。依據(jù)所用溶劑，反應(yīng)溫度可為80℃-140℃。也可使用適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缫宜徇哙ゆf或苯甲酸哌啶鎓，或乙酸鈉?？捎玫习?斯達(dá)克(Dean Stark)水分離器或用吸水劑如分子篩等除去反應(yīng)中產(chǎn)生的水。
如果需要d)用已知方法還原步驟(c)中得到的通式(Ⅷ)化合物，得到通式(Ⅸ)化合物。
其中A,B,D,X,Ar和p如前定義。
為生產(chǎn)式(Ⅸ)化合物，步(c)中得到的式Ⅷ化合物的還原可在氣態(tài)氫和催化劑如Pd/C,Rh/C,Pt/C等存在下進(jìn)行?？墒褂么呋瘎┗旌衔?。反應(yīng)也可在溶劑如二噁烷，乙酸，乙酸乙酯等存在下進(jìn)行?？墒褂萌軇┗旌衔??？墒褂么髿鈮汉?0psi之間的壓力。催化劑可為5-10％Pd/C，所用催化劑量為50-300％w/w?？捎媒饘偃軇├珂V/甲醇或甲醇中鈉汞齊進(jìn)行還原反應(yīng)。也可在鈷鹽如CoCl2及配體，優(yōu)選二齒配體如2,2＇-二吡啶基，1,10-菲咯啉，聯(lián)肟等存在下用堿金屬硼氫化物如LiBH4,NaBH4,KBH4等進(jìn)行反應(yīng)。
如果需要(e)拆分通式(Ⅷ)及通式(Ⅸ)化合物成其立體異構(gòu)體，如果需要，(f)用常規(guī)方法分別將(c)和(d)中得到的通式(Ⅷ)化合物和通式(Ⅸ)化合物轉(zhuǎn)化成或?qū)⑵淞Ⅲw異構(gòu)體拆分成其可藥用鹽，或其可藥用溶劑化物。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，可通過將通式(Ⅴ)化合物轉(zhuǎn)變成通式(Ⅹ)化合物可制備式(Ⅶ)化合物
其中A,B,D,X和p如前定義,L2為離去基團(tuán)如鹵素象氯、溴或碘，或甲磺酸酯，對(duì)甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯等，通式(Ⅹ)化合物再與通式(Ⅵ)化合物反應(yīng)，式(Ⅵ)中，Ar如前定義，Rb為羥基。
可在無溶劑或在堿如吡啶，DMAP，三乙胺等存在下用鹵化劑如亞硫酰氯，CBr4/PPh3,CCl4/PPh3，鹵化磷或用對(duì)甲苯磺酰氯，甲磺酰氯，三氟甲烷磺酰氯或酸酐將式(Ⅴ)化合物轉(zhuǎn)變成式(Ⅹ)化合物?？墒褂脡A混合物。這些試劑可用1-4當(dāng)量，優(yōu)選1-2當(dāng)量。可使用溫度范圍為-10℃至100℃，優(yōu)選0℃-60℃。反應(yīng)時(shí)間為0.5-24小時(shí)，優(yōu)選1-12小時(shí)。
為生產(chǎn)式(Ⅶ)化合物，式(Ⅹ)化合物與式(Ⅵ)(Rb=OH))化合物的反應(yīng)可在溶劑如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進(jìn)行?？稍诙栊詺夥障逻M(jìn)行反應(yīng)?？捎枚栊詺馊鏝2,Ar或He保持惰性氣氛。可在堿如K2CO3,Na2CO3,NaH，或其混合物存在下完成反應(yīng)。反應(yīng)溫度可在20℃-120℃之間，優(yōu)選在30℃-80℃之間。反應(yīng)時(shí)間可為1-24小時(shí)，優(yōu)選2-12小時(shí)。
在本發(fā)明另一方案中，也可通過通式(Ⅺ)化合物
其中B,D,X,Ar和p如上定義，與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)制備通式(Ⅶ)化合物。
式(Ⅺ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)可在無溶劑或溶劑如DMF,DMSO，丙酮，乙腈，乙醇等或其混合物存在下進(jìn)行?？稍诙栊詺夥沾嬖谙路磻?yīng)?？捎枚栊詺馊鏝2,Ar或He保持惰性氣氛?？稍趬A如K2CO3Na2CO3,KOH,NaOH,NaH等或其混合物存在下完成反應(yīng)。堿量范圍為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-10當(dāng)量。反應(yīng)溫度可在20℃-180℃之間，優(yōu)選在50℃-150℃之間，反應(yīng)時(shí)間可為1-48小時(shí)，優(yōu)選1-12小時(shí)。式(Ⅲ)和(Ⅺ)化合物量可為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-9當(dāng)量。
通式(Ⅻ)化合物
其中B,D,X,Ar和p如前定義，R3為保護(hù)基，且Ra為離去基團(tuán)，與通式(Ⅵ)(Rb=OH)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，隨后用常規(guī)方法除去N-保護(hù)基，可用來制備通式(Ⅺ)的化合物。
式(Ⅵ)(Rb=OH)化合物與式(Ⅻ)化合物的反應(yīng)可在溶劑如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進(jìn)行?？稍诙栊詺夥障路磻?yīng)?？捎枚栊詺馊鏝2,Ar或He保持惰性氣氛?？稍趬A如K2CO3,Na2CO3,NaH，或其混合物存在下完成反應(yīng)。反應(yīng)溫度可在20℃-120℃之間，優(yōu)選在30℃-80℃之間。反應(yīng)時(shí)間可為1-12小時(shí)，優(yōu)選2-6小時(shí)。通常根據(jù)所用保護(hù)基的性質(zhì)或用酸處理或通過氫化或在適當(dāng)?shù)膲A存在下除去N-保護(hù)基R3。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，也可通過上面得到或定義的式(Ⅴ)化合物，其中Ra為OH，與通式(ⅩⅢ)化合物反應(yīng)。
其中R1,R2和Ar如前定義，R4為氫或氮保護(hù)基，例如?；蛉蓟谆?，制備通式(Ⅰ)的化合物，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其多晶形物，其可藥用鹽和其可藥用溶劑化物。
可用適當(dāng)?shù)呐己蟿┤缍h(huán)己基脲，三芳基膦/氮雜二羧酸二烷基酯如PPh3/DEAD等進(jìn)行通式(Ⅴ)化合物與通式(ⅩⅢ)化合物反應(yīng)以生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物?？稍谌軇┤鏣HF,DME,CH2Cl2,CHCl3，甲苯，乙腈，四氯化碳等存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在惰性氣氛下進(jìn)行，可用惰性氣體如N2,Ar或He保持惰性氣氛?？稍贒MAP-HOBT存在下完成反應(yīng)，它們的使用范圍可為0.05-2當(dāng)量，優(yōu)選0.25-1當(dāng)量。反應(yīng)溫度為0℃-100℃，優(yōu)選20℃-80℃。反應(yīng)時(shí)間為0.5-24小時(shí)，優(yōu)選6-12小時(shí)。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，也可通過上面得到和定義的通式(Ⅹ)化合物與上面定義的式(ⅩⅢ)化合物反應(yīng)制備通式(Ⅰ)化合物，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其多晶型物，其可藥用鹽及其可藥用溶劑化物。
可在溶劑如THF,DMF；DMSO,DME等或其混合物存在下進(jìn)行式(Ⅹ)化合物與式(ⅩⅢ)化合物的反應(yīng)，以生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物。反應(yīng)可在惰性氣氛下進(jìn)行，用惰性氣體如N2,Ar或He保持惰性氣氛?？稍趬A如氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；碳酸鈉或碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽；氫化鈉等堿金屬氫化物；正丁基鋰等有機(jī)金屬堿，堿金屬氨基化物如氨基鈉，或其混合物存在下完成反應(yīng)?？墒褂枚喾N溶劑和堿。堿量范圍為1-5當(dāng)量，優(yōu)選1-3當(dāng)量。反應(yīng)溫度為0℃-120℃，優(yōu)選20℃-100℃。反應(yīng)時(shí)間為0.5-24小時(shí)，優(yōu)選2-12小時(shí)。
在本發(fā)明另一方案中，可通過式(ⅩⅣ)化合物
其中B,D,R1,R2,R2,X,Ar和p如上定義，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)制備前面定義的式(Ⅰ)化合物。
為生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物，式(ⅩⅣ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)可在無溶劑或在溶劑如DMF,DMSO，丙酮，乙腈，乙醇和THF或其混合物存在下進(jìn)行?？稍诙栊詺夥障路磻?yīng)?？捎枚栊詺馊鏝2,Ar或He保持惰性氣氛?？稍趬A如K2CO3,Na3CO3,KOH,NaOH,NaH，或其混合物存在下完成反應(yīng)。堿量可為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-6當(dāng)量。反應(yīng)溫度可在20℃-180℃之間，優(yōu)選在50℃-150℃之間。反應(yīng)時(shí)間可為1-48小時(shí)，優(yōu)選1-12小時(shí)。通式(Ⅲ)和(ⅩⅣ)化合物的量可為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。
本發(fā)明另一方面提供了制備式(ⅩⅣ)新中間體的方法，其包括式(ⅩⅢ)化合物與式(ⅩⅤ)化合物反應(yīng)
其中B,D,R3,X,L2,和p如上定義，隨后用常規(guī)方法除去保護(hù)基。
式(ⅩⅢ)化合物與式(ⅩⅤ)化合物的反應(yīng)可在溶劑如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進(jìn)行?？稍诙栊詺夥障路磻?yīng)?？捎枚栊詺馊鏝2,Ar或He保持惰性氣氛?？稍趬A如K2CO3,Na2CO3,NaH，或其混合物存在下完成反應(yīng)。反應(yīng)溫度可在20℃-120℃之間，優(yōu)選在30℃-80℃之間。反應(yīng)時(shí)間可為1-12小時(shí)，優(yōu)選2-6小時(shí)。
根據(jù)本發(fā)明另一方案，也可通過式(ⅩⅥ)化合物
其中B,D,Ar,X和p如上定義，R3為保護(hù)基，不包括A-(CH2)k-O-C(=Y)-，其中A表示芳基或雜芳基，k為1-4的整數(shù)，Y為選自O(shè),S或NR的雜原子，其中R可為H或低級(jí)烷基或烷氧基，與2,4-噻唑烷二酮反應(yīng)，隨后用常規(guī)方法除去N-保護(hù)基，來制備其中R1和R2表示鍵的式(ⅩⅥ)化合物。
通式(ⅩⅥ)化合物與2,4-噻唑烷二酮之間的反應(yīng)可無溶劑在乙酸鈉存在下或在溶劑如苯、甲苯、甲氧基乙醇或其混合物存在下進(jìn)行。取決于所使用的溶劑，反應(yīng)溫度可為80℃-140℃，可使用適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缫宜徇哙ゆf或苯甲酸哌啶鎓或乙酸鈉。用Dean Stark水分離器或用吸水劑如分子篩除去反應(yīng)中產(chǎn)生的水。
在本發(fā)明另一方案中，可通過式(ⅩⅦ)化合物
其中A,B,D,X,P和Ar如上定義，J為氯、溴或碘等鹵原子且R為低級(jí)烷基，與硫脲反應(yīng)，隨后用酸處理得到其中A,B,D,X,p和Ar如上定義的式(Ⅰ)化合物。
通式(ⅩⅦ)化合物與硫脲的反應(yīng)一般在醇溶劑如甲醇，乙醇，丙醇，異丁醇，2-甲氧基丁醇等或DMSO或四氫噻吩砜存在下進(jìn)行?？稍?0℃至所用溶劑回流溫度之間的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。可使用堿如NaOAc,KOAc,NaOMe,NaOEt等。通常隨后用無機(jī)酸如鹽酸于20℃-100℃下處理反應(yīng)。
用堿金屬亞硝酸鹽重氮化式(ⅩⅧ)的氨基化合物，隨后在氫鹵酸和催化量氧化銅或鹵化銅存在下用丙烯酸酯處理
其中所有符號(hào)如上定義，可制備其中J為鹵原子的式(ⅩⅦ)化合物。
通過普通方法還原其中全部符號(hào)如上定義的新中間體(ⅩⅨ)可制備式(ⅩⅧ)化合物。
式(Ⅴ)化合物
其中A,B,D,X和p如上定義，Ra為羥基或離去基團(tuán)，與式(ⅩⅩ)化合物反應(yīng)，Rb-Ar-NO2(ⅩⅩ)其中Rb為鹵原子如氯或氟或羥基，Ar如上定義，可制備式(ⅩⅨ)新中間體。
為生產(chǎn)式(ⅩⅨ)化合物，式(Ⅴ)化合物與式(ⅩⅩ)化合物的反應(yīng)可在溶劑如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下進(jìn)行?？稍诙栊詺夥障路磻?yīng)并可用惰性氣如N2,Ar或He保持惰性氣氛?？稍趬A如K2CO3,Na2CO3,NaH，或其混合物存在下完成反應(yīng)。反應(yīng)溫度可在20℃-120℃之間，優(yōu)選在30℃-100℃之間。反應(yīng)時(shí)間可為1-12小時(shí)，優(yōu)選2-6小時(shí)。
在本發(fā)明另一方案中，也可通過式(ⅩⅪ)化合物
其中B,D,X,Ar和p如上定義，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，制備式(ⅩⅨ)化合物。
式(ⅩⅪ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)可在無溶劑或溶劑如DMF、DMSO、丙酮、乙腈或乙醇存在下進(jìn)行?？墒褂萌軇┗旌衔?。可用惰性氣如N2,Ar或He保持惰性氣氛。可在無堿或在堿如K2CO3,NaCO3,KOH,NaOH,NaH，或其混合物存在下完成反應(yīng)。堿量可為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-10當(dāng)量。反應(yīng)溫度可在20℃-180℃之間，優(yōu)選在50℃-150℃之間。反應(yīng)時(shí)間可為1-48小時(shí)，優(yōu)選1-12小時(shí)。式(Ⅲ)和(ⅩⅪ)化合物的量可為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-9當(dāng)量。
式(Ⅻ)化合物
其中B,D,X,Ar和p如上定義，R3為保護(hù)基，Ra為離去基，與式(ⅩⅩ)(Rb=OH)化合物反應(yīng)，隨后用常規(guī)方法除去N-保護(hù)基可制備式(ⅩⅪ)化合物。
式(ⅩⅩ)(Rb=OH)化合物與式(Ⅻ)化合物的反應(yīng)可在溶劑如THF、DMF、DMSO、DME等存在下進(jìn)行?？墒褂萌軇┗旌衔铩？捎枚栊詺夥詹⒖捎枚栊詺馊鏝2,Ar或He保持惰性氣氛?？稍趬A如K2CO3,NaCO3或NaH存在下完成反應(yīng)。反應(yīng)溫度可在20℃-120℃之間，優(yōu)選在30℃-80℃之間。反應(yīng)時(shí)間可為1-12小時(shí)，優(yōu)選2-6小時(shí)。根據(jù)所用保護(hù)基的性質(zhì)，或用酸處理或氫化或在適當(dāng)堿存在下除去N-保護(hù)基R3。
常用的脫保護(hù)方法包括用酸如鹽酸，三氟乙酸或堿如KOH,NaOH,Na2CO3,NaHCO3或K2CO3等處理。這些試劑可用作水溶液或甲醇，乙醇等醇溶液。當(dāng)取代基為芐基或取代芐基時(shí)，也可在催化劑如Pd/碳存在下用氣態(tài)氫或常規(guī)的氫化轉(zhuǎn)移方法實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)。
式(Ⅰ)化合物與1-4當(dāng)量堿如氫氧化鈉，甲醇鈉，氫化鈉，叔丁醇鉀，氫氧化鈣，氫氧化鎂等在溶劑如醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇等中反應(yīng)，制備可藥用鹽。可使用溶劑混合物。也可使用有機(jī)堿象賴氨酸、纈氨酸、二乙醇胺，膽堿，胍及其衍生物等。另外，酸加成鹽通過用酸如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等在溶劑象乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等中處理來制備。也可使用溶劑混合物。
用單純對(duì)映體形式的試劑以各種可能方法或通過在單純對(duì)映體形式的試劑或催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)或通過用常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體混合物可制備構(gòu)成本發(fā)明一部分的化合物的立體異構(gòu)體，一些優(yōu)選方法包括使用微生物拆分，拆分與手性酸如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等或手性堿如番木鱉堿，金雞納屬生物堿及其衍生物等所形成的非對(duì)映體鹽。
可通過在不同條件下結(jié)晶式(Ⅰ)化合物制備構(gòu)成本發(fā)明一部分的各種多晶型物。例如用不同的常用溶劑或其混合物重結(jié)晶；不同溫度下結(jié)晶；在結(jié)晶過程中從極快到極慢的各種冷卻方法。也可通過加熱或融熔化合物，隨后逐漸或慢慢冷卻得到多晶型物?？赏ㄟ^固體探針，NMR光譜，IR光譜，示差掃描量熱法，粉末X-射線數(shù)據(jù)或其它這類技術(shù)測定多晶形物的存在。
本發(fā)明也提供了含有上述通式(Ⅰ)化合物，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，變多晶型物，其可藥用鹽，其可藥用溶劑化物和常用的藥用載體，稀釋劑等的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療其中以胰島素耐藥性為基礎(chǔ)病生理機(jī)制的疾病如Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病，包括動(dòng)脈粥樣硬化的其它心血管疾病，與肥胖和牛皮癬有關(guān)的胰島素耐藥，用于治療糖尿病并發(fā)癥和其它疾病如多囊卵巢綜合癥(PCOS)，某些腎病包括糖尿病型腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎綜合癥、高血壓型腎硬化癥、晚期腎病和微蛋白尿，以及某些飲食障礙，作為醛糖還原酶抑制劑及用于改善癡呆癥的識(shí)別功能。
藥物組合物可用常用劑型如片劑，膠囊，粉末劑，糖漿劑，溶液劑，混懸劑等，并可含有調(diào)味劑，甜味劑等，在適當(dāng)?shù)墓腆w或液體載體或稀釋劑中或在適當(dāng)?shù)臏缇橘|(zhì)中形成注射溶液或懸浮液。這類組合物一般含1-25％，優(yōu)選1-15％按重量計(jì)的活性化合物，組合物其余成分為可藥用載體，稀釋劑或溶劑。
典型的片劑生產(chǎn)方法舉例如下片劑生產(chǎn)實(shí)施例a)1)活性成分30g2)乳糖 953)玉米淀粉 30g4)羧甲基纖維素 44g5)硬脂酸鎂 1g200g，共1000片用水均勻混合組分1-3，減壓干燥后制粒。組分4和5與顆粒充分混合，并用壓片機(jī)壓成1000片，每片含30mg活性成分。
b)1)活性成分30g
2)磷酸鈣90g3)乳糖 40g4)玉米淀粉 35g5)聚乙烯基吡咯烷酮 3.5g6)硬脂酸鎂 1.5g200g，共1000片用組分5的水溶液均勻浸濕組分1-4，減壓干燥后制粒。加入組分6，用壓片機(jī)壓制顆粒制備1000片，每片含30mg組分1。
上述式(Ⅰ)化合物通過口服或非腸道途徑給于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物。優(yōu)選口服給藥，因?yàn)楦奖悴⒖杀苊饪赡芤鸬淖⑸涮弁醇按碳?。然而，由于疾病或其它異?；颊卟荒芡萄仕幬锘蚩诜笪諟p弱時(shí)，非腸道給藥是必要的。對(duì)任一途徑，每天單或分劑量范圍為約0.10-約200mg/kg患者體重，優(yōu)選約0.10-約50mg/kg體重。然而，被治療患者的最佳劑量由負(fù)責(zé)治療的人決定，一般先用小劑量，隨后進(jìn)行增加以決定最佳劑量。
適當(dāng)?shù)目伤幱幂d體包括固體填充劑或稀釋劑和滅菌水或有機(jī)溶液。藥物組合物中活性化合物的劑量范圍需達(dá)到上述劑量范圍。因此，對(duì)口服來說，化合物可與適當(dāng)?shù)墓腆w或液體載體或稀釋劑結(jié)合形成膠囊，片劑，粉末劑，糖漿，溶液劑，混懸劑等。如果需要，藥物組合物可含其它組分如調(diào)味劑，甜味劑，賦形劑等。對(duì)非腸道給藥來說，化合物可與滅菌水或有機(jī)介質(zhì)結(jié)合形成可注射溶液或混懸液。例如可以使用芝麻或花生油溶液，丙二醇水溶液等，以及化合物的水溶可藥用酸加成鹽或化合物的堿或堿土金屬鹽的水溶液。按這種方法制備的可注射溶液然后可靜脈、腹內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥，對(duì)人優(yōu)選肌內(nèi)給藥。
下面就實(shí)施例詳細(xì)解釋本發(fā)明，其僅用于舉例說明而不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。制備例1(S)-2-羥甲基-1-(吡啶-2-基)吡咯烷
于160℃在氮?dú)夥障码S著攪拌加熱2-氯吡啶(118g)和L-脯氨醇(prolinol)(70g)的混合物4小時(shí)。冷卻混合物至室溫，倒入水中，反復(fù)用氯仿萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮合并的有機(jī)萃取液。用2％MeOH/CHCl3作洗脫劑柱色譜純化粗產(chǎn)品，得到糖漿液狀67.3g(54.5％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7(m,1H),2.05(m,3H),3.2-3.9(m,4H),4.25(m,1H),6.43(d,J=8.4Hz,1H),6.58(t,J=6.0Hz,1H),7.5(m,1H),8.02(d,J=4.2Hz,1H).制備例21-(吡啶-2-基)-4-哌啶醇
用類似于制備例1中所述方法由2-氯吡啶(6.7g)和4-哌啶醇(4g)制備半固體標(biāo)題化合物(3.5g,50％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.6(m,2H),2.0(m,2H),3.15(m,2H),3.9(m,1H),4.1(m,2H),6.59(m, 1H),6.67(d,J=8.6Hz,1H),7.45(m,1H),8.17(d,J=3.6Hz,1H).制備例34-羥基甲基-1-(吡啶-2-基)哌啶
用類似于制備例1中所述方法由2-氯吡啶(7.8g)和4-羥甲基哌啶(2g)制備糖漿液狀標(biāo)題化合物(2.7g,80％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.3(m,2H),1.8(m,3H),2.84(t,J=11.7Hz,2H),3.54(d,J=6.2Hz,2H),4.32(大約d,J=13.0Hz,2H),6.59(t,J=5.9Hz,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),7.46(m,1H),8.18(d,J=3.6Hz,1H).制備例41-(吡啶-2-基)哌啶-4-基甲磺酸酯
于大約0℃向制備例2中得到的產(chǎn)品(3.25g)和三乙胺(8ml)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液中加入甲磺酰氯(1.7ml)。于室溫?cái)嚢杌旌衔?2小時(shí)。最后，用水洗反應(yīng)混合物，干燥(CaCl2)，濃縮，得到4.7g(100％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)66-68℃1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.8-2.2(m,4H),3.06(s,3H),3.4(m,2H),3.9(m,2H),5.0(m,1H),6.7(m,2H),7.5(m1H),8.18(d,J=3.6Hz,1H).制備例5[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基甲磺酸酯
用類似于制備例4中所用方法由制備例3得到的4-羥甲基-1-(吡啶-2-基)哌啶(1.8g)和甲磺酰氯(0.8ml)制備半固體標(biāo)題化合物(2.1g,83％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.35(m,2H),1.8-2.15(m,3H),2.85(t,J=12.2Hz,2H),3.02(s,3H),4,1(d,J=6.2Hz,2H),4.35(大約d,J=12.8Hz,2H),6.6(m,2H),2.48(t,J=7.8Hz,1H),8.1 8(d,J=3.8Hz,1H).制備例64-[1-(乙氧羰基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛
向1-(乙氧羰基)哌啶-4-基甲磺酸酯(10g)和4-羥基苯甲醛(5.8g)在無水DMF(75ml)中的混合物中加入K2CO3(11g),于80℃攪拌混合物12小時(shí)。最后，冷卻反應(yīng)混合物，加水，用EtOAc萃取。用5％Na2CO3水溶液，隨后用鹽水洗EtOAc萃取液，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸出溶劑，得到半固體標(biāo)題化合物7g(63.6％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.28(t,J=7Hz,3H),1.7-2.1(m,4H),3.45(m,2H),3.75(m,2H),4.15(q,J=7Hz,2H),4.63(m,1H),7.01(d,J=8.6 Hz,2H),7.84(d,J=8.8Hz,2H),9.89(s,1H).制備例74-(哌啶-4-基氧基)苯甲醛
將制備例6中得到的化合物(4.5g)和濃HCl(40ml)的混合物于100℃攪拌12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物。用水稀釋殘余物，用飽和NaHCO3水溶液中和，用CHCl3萃取，干燥(CaCl2)并真空濃縮，得到3g(90％)半固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.75(m,2H),2.05(m,2H),2.75(m,2H),3.2(m,2H),4.55(m,1H),7.01(d,J=8.6Hz,2H),7.83(d,J=8.6Hz,2H)9.89(s,1H).制備例8(S)-4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛
將40g制備例1中得到的產(chǎn)品在300ml DMF中的溶液在冷卻的同時(shí)滴加到16.1g(60％w/w分散液)氫化鈉在300ml DMF中的懸浮液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，之后室溫下滴加47.7ml 4-氟苯甲醛在200ml DMF中的溶液。于80℃攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，最后，加水至反應(yīng)混合物中。用EtOAc萃取混合物，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸干溶劑。用5-10％(梯度液)EtOAc/石油醚在硅膠上色譜分離粗產(chǎn)品，得到42.5g(67％)半固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d 2.1(m,4H),3.3(m,1H),3.5(m,1H),3.96(t,J=8.7Hz,1H),4.4(dd,J=9.6和3.4Hz,1H),4.55(m,1H),6.41(d,J=8.8Hz,1H),6.59(m,1H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),7.46 (m,1H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),8.18(d,J=3.8 Hz,1H),9.87(s,1H).制備例94-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基]苯甲醛
萬法A向制備例4中得到的1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基甲磺酸酯(4.5g)和4-羥基苯甲醛(2.5g)在無水DMF(30ml)中的混合物中加入K2CO3(9.7g)，于80℃攪拌混合物10小時(shí)。最后，冷卻反應(yīng)混合物，加水，用EtOAc萃取。用5％Na2CO3水溶液，隨后用鹽水洗EtOAc萃取液，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸出溶劑，得到1.8g(36.3％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)114-116℃。方法B按類似于制備例1中所述方法由制備例7中得到的4-(4-哌啶基氧基)苯甲醛(1.0g)和2-氯吡啶(3.6ml)也可制備淺黃色固體標(biāo)題化合物(0.6g,43％)，熔點(diǎn)114-116℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d 1.9(m,2H),2.1(m,2H),3.5(m,2H),3.9(m,2H),4.7(m,1H),6.7(m,2H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),7.49(m,1H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),8.2(d,J=3.4Hz,1H),9.89(s,1H).制備例104-[[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基]苯甲醛
按制備例9方法A中類似方法由制備例5中得到的[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基甲磺酸酯(2.0g)和4-羥苯甲醛(1.1g)制備半固體標(biāo)題化合物(1.0g,45％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.45(m,2H),1.8-2.25(m,3H),2.89(m,2H),3.92(d,J=6.2Hz,2H),4.36(大約d,J=12.8Hz,2H),6.62(m,2H),6.99(d,J=8.6Hz,2H),7.47(m,1H),7.83(d,J=8.6Hz,2H),8.19(d,J=3.6Hz,1H),9.88(s,1H).制備例114-[2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯甲醛
按類似于制備例9方法A的方法由2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙基氯化物，HCl鹽(2g)和4-羥基苯甲醛(1.4g)制備稠液狀標(biāo)題化合物(2.0g,84％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.78(t,J=4.6Hz,4H),2.96(t,J=5.6Hz,2H),3.64(t,J=5Hz,4H),4.29(t,J=5.4Hz,2H),6.66(m,2H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),7.5(m,1H),7.85(d,J=8.6Hz,2H),8.2(d,J=3.8Hz,1H),9.9(s,1H).制備例12(S)-2-羥甲基-1-(喹啉-2-基)吡咯烷
按制備例1中所類似方法由2-氯喹啉(4g)和L-脯氨醇(14.8g)制備糖漿液狀標(biāo)題化合物(6g,100％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7(m,1H),2.1(m,3H),3.4-3.9(m,4H),4.5(m,1H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),7.2(m,1H),7.6(m,3H),7.89(d,J=9.0Hz,1H).制備例13(S)-4-[[1-(喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛
按類似于制備例8中所述方法由制備例12中得到的(S)-2-羥甲基-1-(喹啉-2-基)吡咯烷(3g)和4-氟苯甲醛(2.8ml)制備稠液狀標(biāo)題化合物(1.6g,37％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.2(m,4H),3.45(m,1H),3.7(m,1H),4.0(t,J=9.3Hz,1H),4.64(dd,J=10.0和30Hz,1H),4.8(m,1H),6.8(d,J=9.0Hz,1H),6.9-8.0(復(fù)合，9H),9 9(s,1H)制備例14(S)-4-[[1-(喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]硝基苯
將16.5g制備例12中所得產(chǎn)品在DMF(100ml)中的溶液滴加到5.2g(在無機(jī)油中50％w/w分散液)氫化鈉在DMF(50ml)中的懸浮液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)，滴加12.3g1-氟-4-硝基苯，然后同溫下攪拌混合物12小時(shí)。最后，加水，過濾所得固體，用過量水洗，干燥，得到9g(36％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)118-120℃1H NMR(CDCl3,200MHz):d 2.15(m,4H),3.45(m,1H),3.7(m,1H),4.0(t,J=9.4Hz,1H),4.65(dd,J=10.0和3.2Hz,1H),4.8(bs,1H),6.77(d,J=9.2Hz,1H),7.25(m,1H),7.38(d,J=9.2Hz,2H),7.65(m,2H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.91(d,J=9.0Hz,1H),8 25(d,J=9.2Hz,2H).制備例15(S)-4-[[1-(喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯胺
向制備例14中得到的(S)-4-[[1-(喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]硝基苯(6g)在EtOH(40ml)和濃HCl(40ml)中的溶液中一小份一小份地加入鐵粉(9.6g)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。過濾溶液，蒸干濾液。用水稀釋殘余物，用NaHCO3水溶液中和(pH:7)，用CHCl3萃取，干燥(CaCl2)，濃縮，得到5.5g(100％)黑色固體標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)138-140℃。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d215(m,4H),3.5(m,1H),3.6-4.0(m,2H),4.37(dd,J=10.0和3.4Hz,1H),4.7(bs,1H),6.68(d,J=8.8Hz,2H),6.79(d,J=9.2Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.6(m,2H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.87(d,J=9.0Hz,1H).制備例162-溴代-3-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙基
于5℃以下將NaNO2(1.2g)在水(2.1ml)中的溶液滴加到制備例15中所得的(S)-4-[[1-(喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基)苯胺(5g),HBr水溶液(48％,8.5ml),MeOH(15ml)和丙酮(37ml)的冰冷攪拌混合物中。于5℃攪拌溶液30分鐘，加入丙烯酸乙酯(10ml)，升溫至60℃。一小份一小份地將Cu2O粉末(140mg)加入劇烈攪拌的混合物。N2氣泡停止發(fā)出后，真空濃縮反應(yīng)混合物。用水稀釋殘余物，用濃NH4OH使其成堿性，用EtOAc萃取。用鹽水洗EtOAc萃取液，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。在硅膠上用0-10％(梯度液)甲醇/氯仿色譜分離粗產(chǎn)品，得到2.6g(34％)稠液狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.25(t,J=7.2Hz,3H),2.15(m,4H),3.2(dd,J=14.0和6.8Hz,1H),3.35-3.6(m,2H),3.7(m,1H),3.89(t,J=9.4Hz,1H),4.2(m,2H),4.3-4.6(m,2H),4.8(bs,1H),6.79(d,J=9Hz,1H),7.2(m,5H),7.6(m,2H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.88(d,J=9.0Hz,1H).制備例17(S)-2-羥甲基-1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷
按類似于制備例1中所述方法由2-氯-4-甲基喹啉(17.3g)和L-脯氨醇(59g)制備稠液狀標(biāo)題化合物(22g,94％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.7(m,1H),2.1(m,3H),2.6(s,3H),3.4-3.9(m,4H),4.5(m,1H),6.6(s,1H),7.25(m,1H),7.52(t,J=7.4Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H).制備例18(S)-4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)吡啶烷-2-基]甲氧基]苯甲醛
按類似于制備例8中所述方法由制備例17得到的(S)-2-羥甲基-1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷(0.5g)和4-氟代苯甲醛(0.33ml)制備稠液狀標(biāo)題化合物(0.25g,35％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.15(m,4H),2.6(s,3H),3.45(m,1H),3.7(m,1H),4.0(t,J=9.4Hz,1H),4.65(m,1H),4.8(m,1H),6.65(s,1H),7.2-8.05(復(fù)合,8H),9.9(s,1H).制備例19(S)-4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基硝基苯
按類似于制備例14中所述方法由制備例17中得到的(S)-2-羥甲基-1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷(10g)和1-氟-4-硝基苯(5.3ml)制備黃色固體標(biāo)題化合物(8g,53％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.15(m,4H),2.6(s,3H),3.4(m,1H),3.65(m,1H),4.0(t,J=9.5Hz,1H),4.65(dd,J=10和3Hz,1H),4.8(bs,1H),6.65(s,1H),7.25(t,J=7.4Hz,1H),7.37(d,J=9.2Hz,2H),7.1(m,1H),7.7(t,J=8.6Hz,2H),8.24(d,J=9.2Hz,2H).制備例20(S)-4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯胺
將制備例19中得到的(S)-4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基硝基苯(5g)溶于EtOAc(20ml)，并在室溫下在10％鈀/炭(0.5g)存在下用氫(50psi)還原直到停止吸入氫(大約16小時(shí))為止。用硅藻土床過濾溶液，用EtOAc盡量洗濾板。減壓蒸干合并的濾液。用1-10％(梯度液)甲醇/氯仿硅膠色譜分離粗產(chǎn)品，得到4.6g(100％)稠液狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.1(m,4H),2.6(s,3H),3.5(m,1H),3.6-3.9(m,2H),4.35(dd,J=9.8和3.2Hz,1H),4.7(bs,1H),6.7(m,3H),7.0(d,J=8.6Hz,2H),7.24(m,1H),7.5(m,1H),7.76(t,J=7.2H z,2H).制備例212-氯-3-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
除用HCl替代HBr外，按類似于制備例16中所述方法由制備例20得到的(S)-4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯胺(13.7g)制備稠液狀標(biāo)題化合物(15g,85％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.25(t,J=7.2Hz,3H),2.15(m,4H),2.6(s,3H),3.12(dd,J=14.0和7.6Hz,1H),3.32(dd,J=14.2和7.6Hz,1H),3.5(m,1H),3.7(m,1H),3.86(t,J=9.2Hz,1H),4.2(q,J=7.2Hz,2H),4.4(m,2H),4.7(bs,1H),6.65(s,1H),7.2(m,5H),7.6(m,1H),7.77(t,J=6.8Hz,2H).制備例222-溴-3-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
按類似于制備例16中所述方法由制備例20中得到的(S)-4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)苯胺(4.6g)制備稠液狀標(biāo)題化合物(1.5g,23％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.26(t,J=7.2Hz,3H),2.15(m,4H),2.6(s,3H),3.21(dd,J=14.2和7.0Hz,1H),3.35-3.6(m,2H),3.7(m,1H),3.9(m,1H),4.2(m,2H),4.37(t,J=7.8Hz,1H),4.48(dd,J=9.8和3.4Hz,1H),4.75(bs,1H),6.7(s,1H),7.1-7.4(m,5H),7.6(m,1H),7.8(m,2H).制備例23(3R)-羥基-1-(吡啶-2-基)吡咯烷
按類似于制備例1中所述方法由2-氯吡啶(40g)和L-脯氨醇(10g)制備稠液狀標(biāo)題化合物(2.9g,15％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.1(m,2H),2.8(bs,可與D2O交換),3.6(m,4H),4.6(bs,1H),6.35(d,J=8.4Hz,1H),6.55(m,1H),7.45(m,1H),8.13(d,J=4.6Hz,1H).制備例24(3R)-1-吡啶-2-基)-3-吡咯烷甲磺酸酯
按類似于制備例4中所述方法由制備例23中得到的(3R)-3-羥基-1-(吡啶-2-基)吡咯烷(0.2g)和甲磺酰氯(0.18ml)制備稠液狀標(biāo)題化合物(0.3g,100％)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.35(m,2H),3.0(s,3H),3.65(m,2H),3.8(m,2H),5.4(m,1H),6.38(d,J=8.4Hz,1H),6.6(m,1H),7.5(m,JH),8.16(d,J=4.0Hz,1H).制備例25(3S)-4-[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯甲醛
按類似于制備例9方法A中方法由制備例24中得到的(3R)-1-(吡啶-2-基)-3-吡咯烷甲磺酸酯(0.2g)和4-羥基苯甲醛(0.12g)制備稠液狀標(biāo)題化合物(0.15g,68％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d 2.35(m,2H),3.65(m,2H),3.8(m,2H),5.15(bs,1H),6.4(m,1H),6.6(m,1H),7.0(d,J=8.8Hz,2H),7.45(m,1H),7.84(d,J=8.6Hz,2H),8.16(d,J=2.8Hz,1H),9.89(s,1H).制備例262-羥甲基-4-(吡啶-2-基)嗎啉
按類似于制備例1中所述方法由2-氯吡啶(54.32g)和2-羥甲基嗎啉(28.0g)制備稠液狀標(biāo)題化合物(33.0g,72％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d 2.70-2.90(m,1H),2.98(td,J=11.95and 3.33Hz,1H),3.56-3.90(m,4H),3.90-4.20(m,3H),6.58-6.79(m,2H),7.51(t,J=6.89Hz,1H),8.20(d,J=3.73Hz,1H).制備例274-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基)甲氧基]苯甲醛
按類似于制備例8中所述方法由制備例26中得到的2-羥甲基-4-(吡啶-2-基)嗎啉(33.5g)和4-氟苯甲醛(27.85g)制備糖漿液狀標(biāo)題化合物(39.0g,76％)。
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.89(td,J=12.36和1.89Hz,1H),3.05(td,J=12.36和3.46Hz,1H),3.70-4.40(m,7H),6.60-6.80(m,2H),7.06(d,J=8.72Hz,2H),7.54(t,J=7.20Hz,1H),7.85(d,J=8.72Hz,2H),8.25(d,J=3.83Hz,1H),9.90(s,1H).實(shí)施例15-[4-[[1-吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
用Dean Stark水分離器在回流溫度下加熱制備例8中得到的(S)-4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]苯甲醛(33.5g)和2,4-噻唑烷二酮(16.7g)在含哌啶(1.5g)和苯甲酸(1.8g)的甲苯(300ml)中的溶液1小時(shí)。冷卻并過濾反應(yīng)混合物，用H2O洗濾液，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。用甲醇研制粗產(chǎn)品，過濾，得到27.5g(60％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)164℃。D27=-73.6(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d 2.15(m,4H),3.30(m,1H),3.55(m,1H),3.79(t,J=9.2Hz,1H),4.35(dd,J=9.0和3.2Hz,1H),4.6(m,1H),6.47(d,J=8.4Hz,1H),6 65(t,J=6.8Hz,1H),7.01(d,,J=8.8Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.56(t,J=6.0Hz,1H),8.16(d,J=3.8Hz,1H).實(shí)施例25-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮
室溫下向?qū)嵤├?中得到的產(chǎn)品(10g)在甲醇(250ml)中的攪拌懸浮液中加入鎂屑(10.8g)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。反應(yīng)混合物加到冰水中，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至6.5-7.0，用氯仿(3×150ml)萃取溶液。用H2O洗合并的萃取液，干燥(CaCl2)，減壓除去溶劑。用0.5％甲醇/氯仿硅膠色譜分離殘余物質(zhì)，得到6.5g(65％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)79-80℃。D27=-107.9(c.1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.1(m,4H),3.05(m,1H),3.2-3.6(m,3H),3.82(t,J=8.8Hz,1H),4.15(m,1H),4.45(m,2H),6.44(d,J=8.6Hz,1H),6.56(t,J=6.0Hz,1H),6.9(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),7.46(m,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H)實(shí)施例35-[4-[[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按類似于實(shí)施例1中所述方法由制備例9中得到的4-[1-(吡啶-2-基)-4-哌啶基氧基]苯甲醛(1.5g)制備標(biāo)題化合物(1.5g,74％)，熔點(diǎn)218-220℃1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,200MHz),d1.9(m,2H),2.1(m,2H),3.5(m,2H).3.9(m,2H),4.65(m,1H),6.62(t,J=5.9Hz,1H),6.72(d,J=8.6Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),7.5(m,3H),7.74(s,1H),8.18(d,J=4.0Hz,1H)實(shí)施例45-[4-[[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按類似于實(shí)施例1中所述方法由制備例10中得到的4-[1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲氧基]苯甲醛(0.55g)制備標(biāo)題化合物(0.46g,63％)，熔點(diǎn)233.4℃1H NMR(CDCl3,200MHz):d1.45(m,2H),1.9-2.2(m,3H),2.9(t,J=11.7Hz,2H),3.9(d,J=6.2Hz,2H),4.38(大約d,J=13.0Hz,2H),6.61(t,J=5.8Hz,1H),6.71(d,J=8.6Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),7.5(m,3H),7.75(s,1H),8.18(d,J= 3.8Hz,1H).實(shí)施例55-[4-[2-[4-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮
按類似于實(shí)施例1中所述方法由制備例11中得到的4-[2-(4-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯甲醛(1.0g)制備標(biāo)題化合物(0.85g,64％)，熔點(diǎn)158-160℃1H NMR(CDCl3+DMSO-d6200MHz):d2.88(m,4H),2.98(m,2H),3.65(m,4H),4.25(m,2H),6.67(m,2H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.48(m,2H),8.2(d,J=3.6Hz,1H).實(shí)施例65-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽
于室溫下攪拌實(shí)施例1中得到的產(chǎn)品50(g)和馬來酸(16.7g)在無水丙酮(2L)中的溶液20小時(shí)。最后，過濾所得固體，用冷丙酮(2×200ml)洗，減壓干燥，得到52g(80％)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)132℃。D27=-77.3(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3+DMSO-d6,200MHz):d2.13(bs,4H),3.34(m,1H),3.56(m,1H),4.05((m,1H),4.28(dd,J=9.6和3.8Hz,1H),4.53(bs,1H),6.25(s,2H),6.76(m,2H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.72(m,1H),7.79(s,1H),8.13(d,J=4.2Hz,1H),12.6(bs,可與D2O交換)實(shí)施例75-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鹽酸鹽
于0℃向?qū)嵤├?中得到產(chǎn)品(40g)在無水丙酮(2L)中的溶液中通入HCl氣30分鐘。過濾所得固體，用冷丙酮(2×200ml)洗，減壓干燥，得到33g(78％)白色固狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)241-243℃[α]D27=-131.9(c.1.0,DMSO)1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d2.1(m,4H),3.5(m,1H),3.8(m,1H),4.19(d.J=5.4Hz,2H),4.8(m,1H),6.95(t,J=6.4H2,1H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=9.0Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.74(s,1H),8.0(m,2H),12.6(bs,可與D2O交換),14.0(bs,可與D2O交換).實(shí)施例85-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽
室溫下向?qū)嵤├?中得到的5-[[4-[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮(1g)在MeOH(10ml)中的溶液中加入MeOH中的NaOMe[通過將Na(66mg)溶解在MeOH(5ml)中就地制備]。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，然后用Et2O(10ml)稀釋。過濾所得固體，在P2O5上減壓干燥，得到400mg(38％)白色固狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)254-256℃[α]D27=-85.2(c.1.0,DMSO)1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d2.0(m,4H),3.2(m,1H),3.5(m,1H),3.88(t,J=8.8Hz,1H),4.21(dd,J=9.2和3.0Hz,1H),4.4(bs,1H),6.55(m,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),7.24(s,1H),7.5(m,3H),8.11(d,J=4.0 Hz,1H).實(shí)施例95-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽
按類似于實(shí)施例6中所述方法由實(shí)施例2中得到的5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(2g)制備白色固體標(biāo)題化合物(2g,76％)，熔點(diǎn)58-60℃[α]D27=-80.5(c.1.27,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.25(m,4H),3.05-3.4(m,2H),3.6(m,1H),3.8(m,1H),4.1(m,2H),4.5(m,1H),4.7(m,1H),6.3(s,2H),6.7-7.0(m,4H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),7.69(t,J=7.4Hz,1H),8.23(d,J=4.4Hz,1H)實(shí)施例105-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鈉鹽
按類似于實(shí)施例8中所述方法由實(shí)施例2中得到的5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(2.7g)制備白色固體標(biāo)題化合物(0.7g,25％)，熔點(diǎn)260-262℃[α]D27=-63.0(c.0.5,DMSO)1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d2.05(m,4H),2.45-2.7(m,2H),3.25(m,1H),3.5(m,1H),3.8(t,J=8.8Hz,1H),4.1(m,2H),4.4(bs,1H),6.55(m,2H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),7.1(d,J=8.4Hz,2H),7.5(m,1H),8.12(d,J=3.8Hz,1H).實(shí)施例115-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；
按類似于實(shí)施例1中所述方法由實(shí)施例13中得到的4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯甲醛(1.5g)制備淺黃色固體標(biāo)題化合物(2g,100％)，熔點(diǎn)260-262℃[α]D27=+49.2(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):δ2.15(m,4H),3.45(m,1H),3.7(m,1H),4.0(t,J=9.2Hz,1H),4.58(dd,J=10.0和2.9Hz,1H),4.8(m,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H)7.15-8.0(復(fù)合,10H).實(shí)施例125-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；
在回流溫度下攪拌制備例16中得到的2-溴-3-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(2.5g)，硫脲(0.76g)，NaOAc(0.82g)和EtOH(25ml)4小時(shí)，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到2-亞氨基-5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]芐基]-4-噻唑烷二酮，其無需純化而直接用于下步。
在回流溫度下攪拌上述產(chǎn)品，2N HCl(15ml)和EtOH(30ml)的混合物12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物。用水稀釋殘余物，用飽和NaHCO3水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗EtOAc萃取液，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。用0-10％MeOH/CHCl3作洗脫劑硅膠色譜分離殘余物，得到淺黃色固狀標(biāo)題化合物(1.6g,68％)，熔點(diǎn)81-83℃。D27=-13.8(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.1(m,4H),3.1(dd,J=14.0和10.0Hz,1H),3.5(m,2H),3.69(t,J=8.0Hz,1H),3.9(t,J=9.2Hz,1H),4.5(m,2H),4.75(bs,1H),6.78(d,J=9.2Hz,1H),7.2(m,5H),7.6(m,2H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H).實(shí)施例135-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽
按類似于實(shí)施例6中所述方法由實(shí)施例12中得到的5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(1.0g)制備黃色固體標(biāo)題化合物(0.85g,70％)，熔點(diǎn)84-86℃[α]D27=-45.8(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.3(m,4H),3.0.3.4(m,,2H),3.6-4.3(m,4H),4.41(dd,J=8.0和4.0Hz,1H),5.0(bs,1H),6.33(s,2H),6.8(m,2H),7.1(m,3H),7.5(m,1H),7.75(m,2H),8.2(d,J=9.4Hz,2H).實(shí)施例145-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例7中所述方法由實(shí)施例12中得到的5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(1.0g)制備黃色固體標(biāo)題化合物(0.9g,83％)，熔點(diǎn)144-146℃[α]D27=-100.6(c.1.0,DMSO)1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d2.1(m,4H),2.9-4.3(復(fù)合,7H),4.9(m,1H),6.83(d,J=8.0Hz,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),7.52(m,2H),7.9(m,1H),7.96(d,J=7.6Hz,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),8.44(d,J=9.6Hz,1H).實(shí)施例155-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鈉鹽
按類似于實(shí)施例8中所述方法由實(shí)施例12中得到的5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.36g)制備淺黃色固體標(biāo)題化合物(0.27g,72％)，熔點(diǎn)248-250℃[α]D27=+1.4(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.1(m,4H),2.5-2.8(m,2H),3.4(m,1H),3.7(m,1H),3.88(t,J=9.2Hz,1H),4.1(m,1H),4.3(m,1H),4.6(bs,1H),6.9-7.3(m,6H),7 5-7.8(m,3H),8.05(d,J=9.2Hz,1H).實(shí)施例165-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；
按類似于實(shí)施例1中所述方法由實(shí)施例18中得到的4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯甲醛(1.8g)制備淺黃色固體標(biāo)題化合物(1.78g,77％)。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6200MHz):d2.1(m,4H),2.6(s,3H),3.45(m,1H),3.7(m,1H),3.97(t,J=9.4Hz,1H),4.55(dd,J=10.0和3.2Hz,1H),4.75(bs,1H),6.65(s,1H),7.2-7.9(復(fù)合，9H).實(shí)施例175-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；
方法A在N2氣氛下于120-130℃攪拌制備例21中得到的2-氯-3-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(15g)和硫脲(5g)在四氫噻吩砜(20ml)中的混合物4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加入2-甲氧基乙醇(192ml)，水(50ml)和濃HCl(26ml)。升溫至80℃，攪拌15小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用EtOAc稀釋，用NH3水溶液洗，再用水洗，干燥(Na2SO4)，濃縮。用10-40％乙酸乙酯/石油醚(梯度液)作洗脫劑硅膠色譜分離粗產(chǎn)品，得到白色固狀標(biāo)題化合物(14g,95％)，熔點(diǎn)95-97℃。方法B按類似于實(shí)施例12中所述方法由制備例22中得到的2-溴-3-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(1.5g)制備白色固狀標(biāo)題化合物(0.12g,15％),熔點(diǎn)95-97℃[α]D27=-31.5(c.1.0,CHCl3)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.1(m,4H),2.1(s,3H),3.1(m,1H),3.5(m,2H),3.7(m,1H),3.9(t,J=9.0Hz,1H),4.5(m,2H),4.75(bs,1H),6.65(s,1H),7.2(m,5H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.78(t,J=8.2Hz,2H).制備例185-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽
按類似于實(shí)施例6中所述方法由實(shí)施例17中得到的5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.22g)制備白色固狀標(biāo)題化合物(0.21g,78％)熔點(diǎn)68-70℃[α]D27=-72.0(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.25(m,4H),2.7(s,3H),3.05-3.45(m,2H),3.8(m,1H),4.0(m,1H),4.2(m,2H),4.48(dd,J=8.0和4.2Hz,1H)5.0(m,1H),6.35(s,2H),6.9(m,3H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.7(t,J=7.8Hz,1H),7.84(d,8.4Hz,1H),8.1(d,J=8.2Hz,1H).制備例195-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例7中所述方法由實(shí)施例17中得到的5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.22g)制備白色固狀標(biāo)題化合物(0.2g,86％)熔點(diǎn)120℃。D27=-120.5(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.30(m,4H),2.7(s,3H),3.0-5.0(復(fù)合,8H),6.7-8.0(復(fù)合,9H),14.2(bs，可與D2O交換)制備例205-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鈉鹽
按類似于實(shí)施例8中所述方法由實(shí)施例17中得到的5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.5g)制備白色固狀標(biāo)題化合物(0.28g,53％)，熔點(diǎn)229℃。D27=-5.3(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):d2.1(m,4H),2.4-2.7(m.5H),3.4(m,1H),3.65(m,1H),3.85(m,1H),41(m,1H),4.3(m,1H),4.6(bs,1H),6.85(s,1H),7.0-7.3(m,5H),7.6(m,2H),7.82(d,J=8.4Hz,1H).制備例215-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮，
按類似于實(shí)施例1中所述方法由實(shí)施例25中得到的4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯甲醛(0.7g)制備淺黃色固狀標(biāo)題化合物(0.5g,52％)，熔點(diǎn)204-206℃。D27=-20.4(c.0.5,DMSO)1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):d2.3(m,2H),3.3-3.9(m,4H),5.27(bs,1H),6.5(m,2H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),7 6(m,3H),7.76(s,1H),8.05(d,J=4.2Hz,1H),12.6(bs,可與D2O交換).實(shí)施例225-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮，馬來酸鹽
按類似于實(shí)施例6中所述方法由實(shí)施例21中得到的5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.25g)制備淺黃色固狀標(biāo)題化合物(0.25g,78％)，熔點(diǎn)176-178℃D27=-15.0(c.1.0,DMSO)1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.3(m,2H),4.8(m,4H),5.3(bs,1H),6.2(s,2H),6.7(m,2H),7.17(d,I=8.6Hz,2H),7.7(m,3H),7.8(s,1H),8.05(d,J=5Hz,1H).實(shí)施例235-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鹽酸鹽
按類似于實(shí)施例7中所述方法由實(shí)施例21中得到的5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.15g)制備白色固狀標(biāo)題化合物(0.13g,78％)，熔點(diǎn)256-258℃[α]D27=-20.44(c.0.45,DMSO)1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):d2.3(m,2H),3.6-4.0(m,4H),5.4(bs,1H),6.9(t,J=6.6Hz,1H),7.2(m,3H),7.6(d,J=8.4Hz,2H),7.78(s,1H),8.0(m,2H),12.6(bs,可與D2O交換).實(shí)施例245-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，
按類似于實(shí)施例2中所述方法由實(shí)施例21中得到的5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮(0.7g)制備白色固狀標(biāo)題化合物(0.25g,35％)，熔點(diǎn)78-80℃1H NMR(CDCl3+DMSO-d6):d2.35(m,2H),3.1(m,1H),3.45(m,1H),3.7(m,2H),3.8(m,2H),4.5(m,1H),5.05(b5,1H),6.39(d,J=8.6Hz,1H),6.56(t,J=6.2Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),7.15(d,J=8.4 Hz,2H),7.5(m,1H),8.14(d,J=4.6Hz,1H).實(shí)施例255-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮，
按類似于實(shí)施例1中所述方法由實(shí)施例27中得到的4-[[4-(吡啶-2-基)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯甲醛(16.0g)制備淺黃色固狀標(biāo)題化合物(19g,89％)，熔點(diǎn)188℃1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.82-3.18(m,2H),3.70-4.40(m,7H),6.61-6.80(m,2H),7.02(d,J=8.72Hz,2H),7.41(d,J=8.72Hz,2H),7.55(t,J=6.73Hz,1H),7.68(s,1H),8.23(d,J=3.10Hz,1H).實(shí)施例265-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，
按類似于實(shí)施例2中所述方法由實(shí)施例25中得到的5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮(17.0g)制備白色固狀標(biāo)題化合物(5.0g,30％)，熔點(diǎn)139-142℃
1H NMR(CDCl3,200MHz):d2.82-3.18,(m,2H),3.11(dd,J=14.12和9.78Hz,1H),3.46(dd,J=14.12和3.73Hz,1H),3.81(td,J=11.53和2.49Hz,1H),3.90-4.35(m,6H),4.48(dd,J=9.78和3.73Hz,1H),6.65-6.75(m,2H),6.91(d,J=8.63Hz,2H),7.16(d,J=8.63Hz,2H),7.53(t,J=6.87Hz,1H),8.22(d,J=3.41Hz,1H),實(shí)施例275-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，鈉鹽
按類似于實(shí)施例8中所述方法由實(shí)施例25中得到的5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮(3.1g)制備白色固狀標(biāo)題化合物(2.9g,89％)，熔點(diǎn)272℃1H NMR(DMSO-d6,200MHz):d2.51-2.92(m,2H),3.20-3.40(m,1H),3.53-3.72(m,1H),3.74-4.20(m,7H),4.20-4.40(m,1H),6.69(t,J=5.81Hz,1H),6.86(d,J=8.62Hz,2H),7.11(d,J=5.81Hz,1H),7.21(d,J=8.62Hz,2H),7.57(t,J=8.3Hz,1H),8.14(d,J=4.35Hz,1H).
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物群落內(nèi)突變及對(duì)飲食方案的不同敏感度使建立與肥胖和胰島素耐藥性有關(guān)的非胰島素依賴型糖尿病動(dòng)物模型成為可能。為理解疾病的病生理及新的抗糖尿病化合物的效能各實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了多種遺傳模型如小鼠db/db和ob/ob(見糖尿病(Diabetes),(1982)31(1):1-6)和fa/fa以及Zucker大鼠(Diabetes,(1983),32:830-838；Annu.Rep.Sankyo Res.lab.(1994).46:1-57)。美國Jackson實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的純合動(dòng)物，C57BL/KsJ-db/db鼠肥胖，高血糖，血中胰島素過高及胰島素耐藥(J.Clin.Invest.,(1990)85:962-967)，而雜合的為瘦的且血糖正常。對(duì)db/db模型，隨著年齡增長，小鼠逐漸地發(fā)展成胰島素缺乏癥，一種當(dāng)血糖水平缺乏控制時(shí)人Ⅱ型糖尿病晚期常觀察到的特征。模型不同，胰腺狀態(tài)及其病程不同。由于該模型與Ⅱ型糖尿病模型相似，所以用于試驗(yàn)本發(fā)明化合物降低血糖和甘油三酯的活性。
本發(fā)明化合物因改善胰島素耐藥性而表示出降低血糖及甘油三酯的活性。下面體內(nèi)實(shí)驗(yàn)可證實(shí)這一點(diǎn)。
從美國Jackson實(shí)驗(yàn)室得到的8-14周齡體重35-60克的雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠用于本實(shí)驗(yàn)。配給小鼠隨意量的標(biāo)準(zhǔn)飼料(國家營養(yǎng)學(xué)會(huì)，Hyderebad，印度)和酸化水。大于300mg/dl血糖的動(dòng)物用于試驗(yàn)。每組為4只動(dòng)物。
用含EDTA的肝素化毛細(xì)管由眼竇取血(100μl)，離心得到血漿，隨機(jī)測量血糖和甘油三酯濃度。分別用葡萄糖氧化酶和甘油-3-PO4氧化酶/過氧化物酶(Dr.Reddy＇s Lab.Diagnostic Division Kits,Hyderabad，印度)方法光譜測量血漿葡萄糖和甘油三酯濃度。為評(píng)價(jià)生物活性，在第六天給予試驗(yàn)化合物/載體后1小時(shí)收集血樣。
將試驗(yàn)化合物懸浮在0.25％羧甲基纖維素或水(對(duì)水溶化合物)內(nèi)，隨后通過口服管飼法每天10-30mg/kg的劑量給予試驗(yàn)組，持續(xù)6天。給對(duì)照組載體(劑量10ml/kg)。Troglitazo(100mg/kg，每天劑量)用作標(biāo)準(zhǔn)藥物，其在第六天隨機(jī)血糖濃度降低28％。
按照下式計(jì)算試驗(yàn)化合物降低血糖和甘油三酯活性
ZC=0天對(duì)照組值DC=0天治療組值TC=試驗(yàn)天對(duì)照組值DT=試驗(yàn)天治療組值在上述試驗(yàn)中對(duì)任一提及的本發(fā)明化合物未觀察到副作用
db/db鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明新化合物對(duì)預(yù)防或常規(guī)治療肥胖，心血管疾病如高血壓，高血脂癥及其它疾病也有治療作用，因?yàn)閺奈墨I(xiàn)中已知這類疾病是相互關(guān)聯(lián)的。大鼠亞急性毒性10只雄性和10只雌性組成的重量在120-140g的20只大鼠為一組口服100mg/kg實(shí)施例6化合物，持續(xù)28天。每天監(jiān)測行為改變和體重。在第29天殺死大鼠，取血用于血液和生化評(píng)價(jià)。肉眼并顯微檢查所有活重要器官。
權(quán)利要求
1．一種通式(Ⅰ)的化合物，其互變異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，多晶型物，可藥用鹽或可藥用溶劑化物
其中A表示取代或未取代的芳香基，或取代或未取代、單獨(dú)或稠合的含一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5元雜環(huán)基；或含一個(gè)或多個(gè)氮原子的取代或未取代的六元單獨(dú)或稠合雜環(huán)基；B和D各表示取代或未取代的N和X之間的烴連接基團(tuán)，X表示CH2基或選自氮、氧和硫的一種雜原子；Ar表示取代或未取代的二價(jià)芳香基或雜環(huán)基；R1和R2相同或不同，表示氫，低級(jí)烷基，鹵素，烷氧基或羥基或R1和R2一起表示鍵，p為0-4的整數(shù)。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中A為取代或未取代的環(huán)上含一個(gè)或多個(gè)氧代基的六元單獨(dú)或稠合雜環(huán)基。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中N和X之間的連接基B是飽和的或含一個(gè)或多個(gè)雙鍵。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中N和X之間的連接基D是飽和的或含一個(gè)或多個(gè)雙鍵。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中B表示的N和X之間的連接基含1-4個(gè)碳原子，D表示的N和X之間的連接基含1-4個(gè)碳原子或表示鍵。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中B和D表示的N和X之間的連接基是飽和的或含1-2個(gè)雙鍵。
7．權(quán)利要求1的化合物，其中雜環(huán)含由B和D表示的烴連接基，N和X為3-5元環(huán)。
8．權(quán)利要求1的化合物，其中A表示的芳香基含1-2個(gè)環(huán)。
9．權(quán)利要求1的化合物，其中A為5元雜環(huán)基，其含一個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子。
10．權(quán)利要求1的化合物，其中A為取代芳基，取代的5元雜環(huán)基或6元雜環(huán)基，其中取代基選自羥基，氨基，鹵素，取代或未取代(C1-C12)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)氨基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，硫代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基，?；人嵫苌?，酰氧基或磺酸衍生物。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中取代基被鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基或氨基取代。
12．權(quán)利要求10的化合物，其中A表示的基團(tuán)上相鄰碳原子上的取代基構(gòu)成取代或未取代4-7元環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，其為芳香的或飽和或不飽和的碳環(huán)或芳香或飽和或不飽和的雜環(huán)，其中雜原子選自氮、氧或硫原子。
13．權(quán)利要求12的化合物，其中環(huán)結(jié)構(gòu)上的取代基選自羥基，氨基，鹵素，取代或未取代(C1-C12)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)氨基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，硫代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基，?；?，羧酸衍生物，酰氧基和磺酸衍生物。
14．權(quán)利要求1的化合物，其中B和D表示的連接基上的取代基選自羥基，氨基，鹵素，選擇性取代的直鏈或支鏈(C1-C12)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)環(huán)烷氧基，芳基，雜環(huán)基，(C2-C6)?；?，(C2-C6)酰氧基，羥基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，單或二(C1-C6)烷氧基，環(huán)(C2-C6)烷基氨基，相鄰碳原子和連接其上的兩個(gè)取代基可形成取代或未取代5-7元環(huán)結(jié)構(gòu)，其可為芳香或飽和或未飽和碳環(huán)或者芳香或飽和或未飽和雜環(huán)，其中雜原子選自N、O或S，且該環(huán)結(jié)構(gòu)上的取代基選自羥基，氨基，鹵素，取代或未取代(C1-C12)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)氨基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，烷氧基，芳氧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，氨基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，硫代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基，酰基，羧酸衍生物，酰氧基或磺酸衍生物。
15．一種制備權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)噻唑烷二酮衍生物，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其多晶型物，其可藥用鹽及其可藥用溶劑化物的方法，其包括a)式(Ⅴ)化合物
其中A,B,D,X和p如權(quán)利要求1定義，且R4為羥基，與通式(Ⅵ)化合物反應(yīng)Rb-Ar-CHO(Ⅵ)其中Ar如權(quán)利要求1定義，且Rb為羥基或鹵原子，產(chǎn)生式(Ⅶ)化合物
其中A,B,D,X,Ar和p如上定義；b)使a)步得到的式(Ⅶ)化合物與2,4-噻唑烷二酮反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅷ)化合物
其中A,B,D,X,Ar和p如上定義。
16．權(quán)利要求15的方法，其還包括用已知方法還原權(quán)利要求15步(b)中得到的式(Ⅷ)化合物，產(chǎn)生式(Ⅸ)化合物
其中A,B,D,X,Ar和p如權(quán)利要求15中定義。
17．權(quán)利要求15的方法，其還包括將式(Ⅷ)化合物拆分成其立體異構(gòu)體。
18．權(quán)利要求16的方法，其還包括將式(Ⅸ)化合物拆分成其立體異構(gòu)體。
19．一種制備權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)噻唑烷二酮衍生物，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其多晶型物，其可藥用鹽及其可藥用溶劑化物的方法，其包括式(Ⅴ)化合物
其中A,B,D,X和p如權(quán)利要求1中定義，且Ra為羥基，或式(Ⅹ)化合物
其中A,B,D,X和p如權(quán)利要求1中定義，且L2為離去基，與式(ⅩⅢ)化合物反應(yīng)
其中R1,R2和Ar如權(quán)利要求1中定義，且R4為氫或氮保護(hù)基。
20．一種制備權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)噻唑烷二酮衍生物，其互變異構(gòu)體，其立體異構(gòu)體，其多晶型物，其可藥用鹽及其可藥用溶劑化物的方法，其包括a)式(Ⅴ)化合物
其中A,B,D,X和p如權(quán)利要求1中定義且Ra為羥基或式(Ⅹ)化合物
其中A,B,D,X和p如權(quán)利要求1中定義，且L2為離去基，與式(ⅩⅩ)化合物反應(yīng)Rb-Ar-NO2(ⅩⅩ)其中Rb為鹵原子或羥基且Ar如權(quán)利要求1中定義，產(chǎn)生式(ⅩⅨ)化合物
其中全部符號(hào)如權(quán)利要求1中定義；b)用已知方法還原上步(a)中得到的式(ⅩⅨ)化合物，得到式(ⅩⅧ)化合物
其中所有符號(hào)如權(quán)利要求1中定義；c)重氮化式(ⅩⅧ)化合物，隨后用丙烯酸酯/氫鹵酸處理，得到式(ⅩⅦ)化合物
其中A,B,D,X,p和Ar如權(quán)利要求1中定義，J為鹵原子，且R為低級(jí)烷基，與硫脲反應(yīng)，隨后用酸處理；d)上步(c)中得到的式(ⅩⅦ)化合物與硫脲反應(yīng)，隨后用酸處理，得到權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2都表示氫原子。
21．一種制備中間體(Ⅶ)的方法
其中A,B,D,X,Ar和p如權(quán)利要求1中定義，其包括a)式(Ⅺ)化合物
其中B,D,X,Ar和P如上定義，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)A-L1(Ⅲ)其中A如上定義，L1為離去基或b)式(Ⅹ)化合物
其中A,B,D,X和P如上定義，L2為離去基，與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)Rb-Ar-CHO(Ⅵ)其中Ar如上定義，Rb為羥基。
22．一種用于預(yù)防和/或治療其中胰島素耐藥為基礎(chǔ)病生理機(jī)制的疾病的藥物組合物，其中疾病例如為Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病，包括動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的其它心血管疾病，與肥胖和牛皮癬有關(guān)的胰島素耐藥，糖尿病并發(fā)癥，多囊卵巢綜合癥(PCOS)，腎病包括糖尿型腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎綜合癥、高血壓型腎硬化癥、晚期腎病、微蛋白尿，以及飲食障礙，作為醛糖還原酶抑制劑及用于改善癡呆癥的識(shí)別功能，該組合物包括權(quán)利要求1中定義的通式(Ⅰ)的化合物和可藥用載體，稀釋劑或溶劑化物。
23．權(quán)利要求1的化合物，其選自下組化合物5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-哌啶-4-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-哌啶-4-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[2-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(4-甲基喹啉-2-基)-(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3R)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮馬來酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[1-(吡啶-2-基)-(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮及其鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)嗎啉-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮鈉鹽；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(吡啶-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基亞甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮；5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2S)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮和5-[4-[[4-(喹啉-2-基)-(2R)-吖丙啶-2-基]甲氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮。
24．權(quán)利要求22的藥物組合物，其劑型為片劑，膠囊，粉末劑，糖漿劑，溶液劑或混懸劑。
25．一種預(yù)防或治療其中胰島素耐藥性為基礎(chǔ)病生理機(jī)制的疾病的方法，其包括給予需要的患者權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物和可藥用載體，稀釋劑或溶劑化物；
26．一種藥物組合物，其含有作為有效成分的權(quán)利要求23的化合物和可藥用載體，稀釋劑或賦形劑。
27．一種降低血糖，甘油三酯和游離脂肪酸的方法，包括權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物和可藥用載體，稀釋劑或溶劑化物。
28．按照權(quán)利要求25的方法，其中疾病為Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病，心血管疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，與肥胖和牛皮癬有關(guān)的胰島素耐藥，糖尿病并發(fā)癥，多囊卵巢綜合癥(PCOS)，腎病，包括糖尿病腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化癥，腎綜合癥，高血壓型腎硬化癥，晚期腎病，微蛋白尿，飲食異常，或癡呆癥。
29．權(quán)利要求1-14或23中任一項(xiàng)的化合物用于預(yù)防或治療其中胰島素耐藥是基礎(chǔ)病生理機(jī)制的疾病，作為醛糖還原酶抑制劑及改善癡呆癥中識(shí)別功能的用途，其中疾病例如為Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病，包括動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的其它心血管疾病，與肥胖和牛皮癬有關(guān)的胰島素耐藥，糖尿病并發(fā)癥，多囊卵巢綜合癥(PCOS)，腎病，包括糖尿型腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化癥，腎綜合癥，高血壓型腎硬化癥，晚期腎病，微蛋白尿以及某些飲食異常。
30．權(quán)利要求1-14或23中任一項(xiàng)的化合物用于制備預(yù)防或治療其中胰島素耐藥是基礎(chǔ)病生理機(jī)制的疾病、作為醛糖還原酶抑制劑及改善癡呆癥中識(shí)別功能的藥物的用途，其中疾病例如為Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病，包括動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的其它心血管疾病，與肥胖和牛皮癬有關(guān)的胰島素耐藥，糖尿病并發(fā)癥，多囊卵巢綜合癥(PCOS)，腎病，包括糖尿型腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化癥，腎綜合癥，高血壓型腎硬化癥，晚期腎病，微蛋白尿，以及某些飲食異常。
31．一種用于預(yù)防或治療其中胰島素耐藥為基礎(chǔ)病生理機(jī)制的疾病、作為醛糖還原酶抑制劑和用于改善癡呆癥的識(shí)別功能的藥物，其包括權(quán)利要求1-14或23中任一項(xiàng)的化合物，其中疾病例如為Ⅱ型糖尿病，葡萄糖耐量異常，血脂異常，高血壓，冠心病，心血管疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，與肥胖和牛皮癬有關(guān)的胰島素耐藥，糖尿病并發(fā)癥，多囊卵巢綜合癥(PCOS)，腎病，糖尿型腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化癥，腎綜合癥，高血壓型腎硬化癥，晚期腎病，微蛋白尿，以及某些飲食異常。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的抗糖尿病噻唑烷二酮化合物,其互變異構(gòu)體,其衍生物,其立體異構(gòu)體,其多晶型物,其可藥用鹽,其可藥用溶劑化物及含它們的可藥用組合物,制備抗糖尿病化合物的方法及其用途。
文檔編號(hào)A61K31/496GK1221417SQ97195279
公開日1999年6月30日 申請(qǐng)日期1997年5月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月26日
發(fā)明者V·B·洛雷, B·B·洛雷, S·R·阿拉, R·B·帕拉塞里, R·拉馬尼杰姆, R·查克拉巴蒂 申請(qǐng)人:雷迪博士研究基金會(huì), 雷迪和切米諾公司