專利名稱：一種氯氮平環(huán)糊精包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種氯氮平環(huán)糊精包合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
氯氮平(clozapine)為二苯二氮卓類廣譜抗精神病藥。臨床上用于治療急、慢性精神分裂癥，躁狂癥或其他精神病性障礙的興奮躁動和幻覺。其作用機(jī)理是①抑制中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺受體與Dl、D2受體結(jié)合；②拮抗5-HT2受體，抑制中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)靜催眠作用和抗精神病作用。氯氮平為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中II類藥物，具有較好的生物膜透過性，但水溶解度低，溶出速率成為藥物吸收的主要限制因素。氯氮平普通片口服絕對生物利用度為·
采用環(huán)糊精包合技術(shù)有利于增加藥物溶解度，使藥物在胃腸道快速溶解，常用于提高難溶性藥物的生物利用度和藥效。在公開和授權(quán)專利中，未見有氯氮平環(huán)糊精包合物的制備及相關(guān)內(nèi)容的報(bào)道。中國專利CN1806805A、CN101744779A分別公布了氯氮平口腔崩解片及其制備方法。該類口腔崩解片由氯氮平、崩解劑、粘合劑、填充劑、助流劑、潤滑劑和矯味劑等組分按照一定比例混合，分別通過粉末直壓和濕法制粒制得。中國專利CN1806806A描述了一種氯氮平分散片及其制備方法，該分散片的組成為50. O 65. Owt %的氯氮平，I. O 3. Owt %的羧甲基淀粉鈉，25. O 40. Owt %的微晶纖維素，O. I O. 5wt%的阿斯巴甜，O. 2 L Owt %的硬脂酸鎂，O. I O. 5wt%的十二烷基硫酸鈉，2. O 4. Owt %的聚乙烯吡咯烷酮和I. O 3. Owt %的微粉硅膠。該專利中氯氮平與輔料過篩后，按一定順序混合均勻壓制成片。中國專利CN1969829A公開了一種包封氯氮平的固體脂質(zhì)微顆粒及其制備方法。該方法將氯氮平包封在固體脂質(zhì)載體中，制成細(xì)微顆粒，減緩氯氮平在酸性環(huán)境中的釋放速率，提高其在中性環(huán)境中的釋放。該專利方法工藝復(fù)雜，不易控制。專利CN101979039A、CN102078309A公布了含氯氮平原料藥的用于治療精神病的藥物組合物。在公開的專利中未見有通過環(huán)糊精包合技術(shù)解決氯氮平溶解度小、溶出度低的問題。本發(fā)明將對氯氮平的溶出行為進(jìn)行改善，為其固體速釋制劑的制備奠定基礎(chǔ)。環(huán)糊精具有外親水內(nèi)疏水中空圓筒狀結(jié)構(gòu)，可與適宜的難溶性藥物分子形成包合物。天然環(huán)糊精水中溶解度低而限制其廣泛應(yīng)用。無定形親水性環(huán)糊精衍生物羥丙基-β -環(huán)糊精改善了天然環(huán)糊精的理化性質(zhì)和包合能力。其不但提高了難溶性藥物水中溶解度和溶出速率，而且可以防止在貯存過程中藥物晶型轉(zhuǎn)變，降低藥物重結(jié)晶速率，維持其溶出特性，提高藥物口服生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對氯氮平溶解度低、溶出速率小的特點(diǎn)，旨在提供一種條件溫和、工藝簡單、易于控制、生產(chǎn)周期短、包合產(chǎn)率高的氯氮平-環(huán)糊精包合物制備方法，為其固體速釋制劑的研制奠定基礎(chǔ)。
本發(fā)明的制備方法包括將氯氮平溶于溶劑中，用環(huán)糊精進(jìn)行包合，包合物溶液干燥即得，其特征是環(huán)糊精為羥丙基-β -環(huán)糊精，且氯氮平羥丙基-β -環(huán)糊精的分子摩爾比為I :1 I :2 ;溶劑為75 100% ν/ν乙醇；包合方法采用超聲-溶劑揮發(fā)法。文獻(xiàn)中報(bào)道的常用環(huán)糊精包合物制備方法有飽和水溶液法、超聲-溶劑揮發(fā)法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、研磨法、捏合法等。在對氯氮平環(huán)糊精包合物的研究中發(fā)現(xiàn)，以羥丙基-β -環(huán)糊精為包合材料，不同方法制備的包合物的載藥量及包合率存在差異，結(jié)果如表I所示。表I不同制備方法對包合產(chǎn)物的影響
權(quán)利要求
1.一種氯氮平環(huán)糊精包合物的制備方法，包括將氯氮平溶于溶劑中，用環(huán)糊精進(jìn)行包合，包合物溶液干燥即得，其特征是環(huán)糊精為羥丙基-β -環(huán)糊精，且氯氮平羥丙基-β -環(huán)糊精的分子摩爾比為I :1 I :2 ;溶劑為75 100% ν/ν乙醇；包合方法采用超聲-溶劑揮發(fā)法。
2.權(quán)利要求I的制備方法，其中氯氮平羥丙基環(huán)糊精的分子摩爾比為1:1。
3.權(quán)利要求I的制備方法，其中溶劑為無水乙醇。
4.權(quán)利要求I的制備方法，其中包合反應(yīng)時間為30 60分鐘。
5.權(quán)利要求I的制備方法，其中包合反應(yīng)溫度為25 40°C。
6.權(quán)利要求I的制備方法，其中包合物溶液干燥方法為減壓溶劑揮發(fā)法，溫度為60 75。。。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種氯氮平環(huán)糊精包合物及其制備方法。其特征是包括將氯氮平溶于溶劑中，用環(huán)糊精進(jìn)行包合，包合物溶液干燥即得，其特征是環(huán)糊精為羥丙基-β-環(huán)糊精，且氯氮平羥丙基-β-環(huán)糊精的分子摩爾比為11～12；溶劑為75～100％v/v乙醇；包合方法采用超聲-溶劑揮發(fā)法。本發(fā)明制備方法條件溫和、工藝簡單、易于控制、生產(chǎn)周期短。
文檔編號A61K31/551GK102784150SQ20121032254
公開日2012年11月21日 申請日期2012年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月4日
發(fā)明者宗莉, 曾凡, 李燕先, 王碩 申請人:中國藥科大學(xué)