專利名稱：用于癌癥治療的新型三氮烯化合物的制作方法
用于癌癥治療的新型三氮烯化合物本申請是申請?zhí)枮?00880105688. 2申請的分案申請，申請?zhí)枮?00880105688. 2 申請的申請日是2008年7月3日。本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新型三氮烯化合物，涉及它們的制備方法，涉及包含它們的藥物組合物，和涉及它們在人體的癌癥疾病的治療中的用途。與已知的三氮烯化合物相比，新型三氮烯化合物的區(qū)別在于改進的治療范圍，也就是說具有高的抗腫瘤作用但有較少的副作用。
背景技術(shù)：
三氮烯在二十世紀七十年代已經(jīng)徹底地被調(diào)查它們的抑制細胞的活性以及治療癌癥疾病的可能性。然而，因為這些細胞抑制劑(屬于烷基化劑)的相當大的副作用和毒性，它們從未廣泛地用于抗擊腫瘤。一個例外是達卡巴嗪(DTIC)，它是單甲基-三氮烯基-咪唑-羧酰胺(MTIC)的前體藥物并且主要用于抗擊黑素瘤(Montgomery JA(1976) Cancer Treat Rep 60,205-211)。因為達卡巴嗪對光的敏感性和尤其因為它的副作用，其中特別需要提及惡心、嘔吐和白細胞減少和血小板減少，所以合成了許多的芳基烷基三氮烯，為的是開發(fā)更有效的禾口更好容忍的三氮烯類(Montgomery JA(1976)Cancer treatment reports 60:125-134; Spassova MK and Golovinsky EV (1985)Pharmac Ther 27 :333-352 ；Derry Ε. V. Wilman and Phyllis Μ. Goddard ;J. Med. Chem. 1980. 23，1052-1024)。盡管有這些努力，但是達卡巴嗪和替莫唑胺(用于成膠質(zhì)細胞瘤的治療)迄今保持為在臨床使用中的僅有的三氮烯或三氮烯前體藥物。THOMAS A. CONNORS, PHYLLIS Μ. G0DDARD, KANTI MERAI, WALTER C. J. ROSS and DERRY Ε. V. WILMAN ；Biochemical Pharmacology, Vol. 25. pp 241-246. Pergamon Press 1976描述了抗腫瘤作用的結(jié)構(gòu)要求。當攜帶三氮烯的基團是咪唑基團時，化合物是不穩(wěn)定的和自發(fā)地分解。如果咪唑基團被不同的基團替代，尤其被攜帶芳族化合物的基團替代， 則在沒有改變它們的活性的情況下三氮烯的穩(wěn)定性會提高。然而，利用結(jié)構(gòu)-作用關(guān)系式為了腫瘤治療而開發(fā)新型和更具治療活性的三氮烯的嘗試已表明，在抗腫瘤作用上的差異與芳族三氮烯模型化合物的理化性質(zhì)無關(guān)。附加的困難是具有不同性能的烷基化劑是根據(jù)取代基而形成的。在試驗化合物中沒有發(fā)現(xiàn)治療指數(shù)的改進。克服所選擇三氮烯的可容許性的問題的方法已描述在DE 1793 115和DE 2147 781中。通過強極性官能團的引入，有可能不僅在三氮烯衍生物的水溶性上而且在該物質(zhì)的快速排泄上帶來相當大的改進。上述的典型副作用，尤其血液形成系統(tǒng)的抑制，能夠顯著地減少。然而，這一方面的代價是對于排泄器管肝和腎的相當大的代謝性負擔。因為在長期的給藥中的可容許性問題，可容忍的劑量范圍是有限的，因此這一類型的化合物的高度有希望的治療潛力不能實現(xiàn)。然而，因為此類三氮烯具有較高抑制細胞活性，所以它們對于抗擊腫瘤仍然沒有價值，前提條件是所述的副作用能夠減少或甚至消除。為了完整性在這里提到的與三氮烯相關(guān)的其它文獻是下列這些DE 1768720，W091/17753和W02004/106258 Al (它們同樣地涉及三氮烯衍生物在腫瘤治療中的用途)， EP-A-0627325(它涉及三氮烯作為染料的使用)，EP-A-0037948和EP-A-O 071 901(它涉及三氮烯基化合物的制備方法)，和 F. khmidt et al. ;J. Med. Chem. 1994，37，3812-3818 (它涉及肽鍵接的1，3- 二烷基-3-?；┑目鼓[瘤作用)。本發(fā)明的目的因此，本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有減少的毒性和改進活性的抑制細胞的三氮烯衍生物，以便使它們可用于人的治療，尤其用于人的癌癥疾病的治療。本發(fā)明的敘述本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)具有高的抑制細胞活性的新型三氮烯基化合物并且它的毒性顯著地減少。本發(fā)明因此提供通式(1)的化合物
權(quán)利要求
1.下式的化合物
2.藥物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，其用于治療癌癥疾病。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，其用于治療乳腺癌、腸癌或黑素瘤,
全文摘要
本發(fā)明涉及新型三氮烯化合物，涉及它們的制備方法，涉及包含它們的藥物組合物，和涉及它們在人體的癌癥疾病的治療中的用途。與已知的三氮烯化合物相比，該新型三氮烯化合物區(qū)別在于改進的活性，在同時具有減少的毒性，即更少的副作用。
文檔編號A61K31/655GK102424657SQ20111032885
公開日2012年4月25日 申請日期2008年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月4日
發(fā)明者H·富斯特, J·卡爾比, R·賴特 申請人:特林治療有限責任公司