專利名稱：一種抗產(chǎn)生新型β內酰胺酶細菌的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制藥技術領域，具體涉及一種抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶(如CTX-M酶和Amp C酶)細菌的組合物。
背景技術：
耐藥菌感染已成為臨床治療感染性疾病的一大難題。第4代頭孢菌素頭孢吡肟對革蘭陰性桿菌和革蘭陽性球菌均有抗菌活性，革蘭陰性桿菌包括陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌，埃希菌、銅綠假單胞桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、聚團腸桿菌屬、檸檬酸桿菌、不動桿菌、流感嗜血桿菌(包括產(chǎn)內酰胺酶株)和副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌(包括產(chǎn)內酰胺酶)等；革蘭陽性球菌包括肺炎鏈球菌(包括耐青霉素菌)、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、草綠色鏈球菌等鏈球菌屬細菌以及金黃色葡萄球菌(MSSA)等。但由于醫(yī)院內長期大量使用抗菌藥物，使基因突變及通過耐藥基因轉移而產(chǎn)生的耐藥菌不斷被篩選出來，造成頭孢吡肟的耐藥率逐年上升，給感染性疾病的治療帶來困 難。細菌耐藥主要和超廣譜￠-內酰胺酶(ESBLs)的產(chǎn)生有關，ESBLs主要由革蘭陰性菌，如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和奇異變形桿菌等產(chǎn)生，且能使￠-內酰胺抗生素，如頭孢菌素和單環(huán)類抗生素失活。最初報道的ESBLs主要為TEM型和SHV型，隨著更多廣譜和超廣譜@ -內酰胺類抗生素在世界范圍內的廣泛應用，越來越多的ESBLs被發(fā)現(xiàn)，其中最主要的是20世紀80年代末開始出現(xiàn)的CTX-M型酶，及00年后開始出現(xiàn)的AmpC型酶，目前該酶已發(fā)現(xiàn)50余種，關于這方面的報道遍布五大洲。其作用底物更廣泛，涉及第二、三代和第四代頭孢菌素及單環(huán)類抗生素。產(chǎn)生CTX-M型酶的細菌越來越多，許多常見的腸桿菌科細菌，如大腸埃希菌和肺炎克雷白菌等，皆可產(chǎn)生CTX-M型酶。這些菌可引起中、重度感染，包括下呼吸道感染、尿路感染、生殖系統(tǒng)感染、腹腔內感染、腦膜炎、細菌性敗血癥、皮膚和皮膚軟組織感染、骨和/或關節(jié)感染等。如何與這些細菌進行斗爭，是當前醫(yī)藥學的關注熱點。能夠抑制￠-內酰胺酶的藥物有克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦(TZB)，其中以他唑巴坦效果最好。他唑巴坦不僅可抑制ESBLs，還可抑制部分I型P -內酰胺酶(如AmpC酶)。日本TAIHO制藥公司對他唑巴坦和P -內酰胺類抗生素的復方制劑進行過不少研究(US PATE NT NO 5，763，603)。目前國際上上市的復方制劑主要有禮萊公司的特治星(他唑巴坦和哌拉西林的復方制劑)，輝瑞公司的舒普深(頭孢哌酮和舒巴坦的復方制劑)。國內對抗菌組合物也進行了不少的研究，如頭孢曲松和他唑巴坦、頭孢噻肟和舒巴坦的復方制劑等。這些組合物一般是針對第二、三代頭孢的耐藥情況而發(fā)明的組合物，對于如何保護四代頭孢(頭孢吡肟)的抗菌活性，使其免受超廣譜P內酰胺酶的破壞，尚未有新型復方問世。

發(fā)明內容
發(fā)明目的針對現(xiàn)有技術中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種抗產(chǎn)生新型3內酰胺酶細菌的組合物，以使其能有效抗產(chǎn)生新型CTX-M酶和AmpC酶的細菌。技術方案為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案為一種抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物，活性成分包括頭孢吡肟和他唑巴坦，二者重量比為2 6 I?；钚猿煞譃轭^孢吡肟頭的藥物為頭孢吡肟的游離堿或頭孢吡肟的藥用鹽，優(yōu)選為鹽酸頭孢吡肟或鹽酸頭孢吡肟一水合物?；钚猿煞譃樗虬吞沟乃幬餅轭^孢吡肟的游離堿或頭孢吡肟的藥用鹽，優(yōu)選為他唑巴坦鈉。所述的重量比,優(yōu)選為5 I。所述的組合物還包含L-精氨酸。所述的L-精氨酸重量占組合物重量的30% 40%。一種抗產(chǎn)生新型0內酰胺酶細菌的注射劑，為將上述的抗產(chǎn)生新型0內酰胺酶細菌的組合物溶解配制成含頭孢吡肟0. lg/mL的水溶液，pH4. 0 6. O?；蛘?，在臨床上使用前，加入適量0.9%氯化鈉或5%葡萄糖輸液將上述的抗菌的藥物組合物溶解制成含頭孢吡肟0. 01 0. 04g/mL的溶液，pH6. 0 8. O。有益效果本發(fā)明抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物，對產(chǎn)生新型CTX-M型酶和AmpC酶菌具有良好的抑制和/或殺滅作用，尤其是對由于CTX-M型酶和AmpC酶的水解作用產(chǎn)生的耐藥菌有特殊的療效。這些細菌包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、、奇異變形抗菌、、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、檸檬酸桿菌、粘質沙雷菌、流感嗜血桿菌(產(chǎn)或不產(chǎn)內酰胺酶)、MSSA, MSCNS, ^ -溶血性鏈球菌(ER或ES)和肺炎鏈球菌(PR或PS)。對于銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌和嗜麥芽窄食單胞菌，該組合物亦有效，有效率超過50%以上。由該組合物制備的復方注射劑，為廣譜抗菌藥，特別是對于一些產(chǎn)￠-內酰胺酶而耐頭孢吡肟的細菌具有較高的抗菌活性，可用于敏感細菌引起的中、重度感染，包括下呼吸道感染、尿路感染、生殖系統(tǒng)感染、復雜性腹腔內感染、腦膜炎、細菌性敗血癥、皮膚和皮膚軟組織感染、婦產(chǎn)科感染等的治療以及用于外科手術預防感染。該制劑的將鹽酸頭孢吡肟和他唑巴坦混合均勻后分裝而成，制備工藝簡單，重復性高，適合大生產(chǎn)。目前據(jù)Mohnarin監(jiān)測統(tǒng)計結果顯示大中城市樣本醫(yī)院對三代頭孢的耐藥率超過60%以上，對四代頭孢的耐藥率也在不斷升高，該組合物制成的復方制劑可以為臨床上由于細菌耐藥而導致嚴重感染的病人提供有效的治療方法，臨床使用時配制簡單，穩(wěn)定性好，安全有效，具很好的實用性，能夠產(chǎn)生較好的經(jīng)濟效益和社會效應。
具體實施例方式下面結合具體的實例對本發(fā)明做進一步的詳細說明。實施例I抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物，1000支的處方為1171g鹽酸頭孢吡肟(按頭孢吡肟重量計為IOOOg)，537. 5g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計為500g)。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟和他唑巴坦鈉，混合均勻即可。實施例2抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物，1000支的處方為1171g鹽酸頭孢吡肟(按頭孢吡肟重量計為IOOOg)，358g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計為333g)。
制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟和他唑巴坦鈉，混合均勻即可。實施例3抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物，1000支的處方為1171g鹽酸頭孢吡肟(按頭孢吡肟重量計為IOOOg)，180g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計為167g)。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟和他唑巴坦鈉，混合均勻即可。實施例4抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物，1000支的處方為1171g鹽酸頭孢吡肟(按頭孢吡肟重量計為IOOOg)，269g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計為167g)。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟和他唑巴坦鈉，混合均勻即可。實施例5抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物，1000支的處方為1171g鹽酸頭孢吡肟(按頭孢吡肟重量計為IOOOg)，215g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計為200g)，678gL-精氨酸。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟和、他唑巴坦鈉和L-精氨酸，混合均勻即可。實施例6抗產(chǎn)生新型0內酰胺酶細菌的組合物，1000支的處方為1213g鹽酸頭孢吡肟一水合物(按頭孢吡肟重量計為IOOOg)，215g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計為200g)，743gL-精氨酸。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟和、他唑巴坦鈉和L-精氨酸，混合均勻即可。實施例7抗產(chǎn)生新型0內酰胺酶細菌的組合物，1000支的處方為1213g鹽酸頭孢吡肟一水合物(按頭孢吡肟重量計為IOOOg)，215g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計為200g)，743gL-精氨酸。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟一水合物/L-精氨酸(按頭孢吡肟重量計為IOOOg) 1956g，他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計為200g)215g，混合均勻。實施例8 注射用抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物，1000支的處方為1213g鹽酸頭孢吡肟一水合物(按頭孢吡肟重量計為IOOOg)，215g他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計為200g)，743gL-精氨酸。制備工藝為稱取鹽酸頭孢吡肟一水合物/L-精氨酸(按頭孢吡肟重量計為IOOOg) 1956g，他唑巴坦鈉(按他唑巴坦重量計為200g)215g，在50%以下相對濕度的無菌環(huán)境將上述原料置混料機中，混合30min后，于百級層流下取樣，檢測中間體；根據(jù)中間體含量，計算裝量，分裝；加塞，扎蓋，貼標簽，以小盒包裝，內置說明書，送檢，合格品入庫，得注射用鹽酸頭孢吡肟他唑巴坦鈉(5 I)。取注射用抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物一支，加水溶解并配制成含頭孢批月虧0. lg/mL的溶液，pH為4. 0 6. O?；蛉∽⑸溆每巩a(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物一支，加入適量0.9%氯化鈉或5%葡萄糖輸液溶解制成含頭孢吡肟0. 01 0. 04g/mL的溶液，pH為6. 0 8. O。實施例9MIC法測定不同配比的鹽酸頭孢吡肟/他唑巴坦的MIC值
采用肉湯稀釋法對100株CTX-M產(chǎn)生菌測定鹽酸頭孢吡肟/他唑巴坦不同重量配比(2 : 1/4 1/5 1/6 1/8 I)時MIC值，以單方頭孢吡肟作對照，并對50株同時產(chǎn)AmpC和ESBLs的菌測定A FEP/他唑巴坦(5 I)、B哌拉西林/他唑巴坦、C頭孢哌酮/舒巴坦，D單方頭孢吡肟的MIC值，結果見表I、續(xù)表I、表2和續(xù)表2。表中，MIC:指能殺死50%細菌的頭孢吡肟/他唑巴坦最小抑菌濃度，MIC90**指能殺死90%細菌的頭孢吡肟/他唑巴坦最小抑菌濃度。表I :鹽酸頭孢吡肟/他唑巴坦不同配比的對產(chǎn)CTX酶多重耐藥菌的MIC值(以頭孢吡肟計)比較

權利要求
1.一種抗產(chǎn)生新型0內酰胺酶細菌的組合物，其特征在于活性成分包括頭孢吡肟和他唑巴坦，二者重量比為2 6 I。
2.根據(jù)權利要求I所述的抗產(chǎn)生新型3內酰胺酶細菌的組合物，其特征在于活性成分為頭孢吡肟頭的藥物為頭孢吡肟的游離堿或頭孢吡肟的藥用鹽。
3.根據(jù)權利要求I所述的抗產(chǎn)生新型3內酰胺酶細菌的組合物，其特征在于活性成分為他唑巴坦的藥物為頭孢吡肟的游離堿或頭孢吡肟的藥用鹽。
4.根據(jù)權利要求I所述的抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物，其特征在于所述的重量比為5:1。
5.根據(jù)權利要求I所述的抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物，其特征在于所述的 組合物還包含L-精氨酸。
6.根據(jù)權利要求5所述的抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物，其特征在于所述的L-精氨酸重量占組合物重量的30% 40%。
7.一種抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的注射劑，其特征在于為將權利要求6所述的抗產(chǎn)生新型P內酰胺酶細菌的組合物溶解配制成含頭孢吡肟0.1g/mL的水溶液，pH 4.0 6. O。
8.一種抗產(chǎn)生新型3內酰胺酶細菌的注射劑，其特征在于臨床上使用前，加入適量0.9%氯化鈉或5%葡萄糖輸液將權利要求6所述的抗菌的藥物組合物溶解制成含頭孢吡月虧 0. 01 0. 04g/mL 的溶液，pH 6. 0 8. O。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗產(chǎn)生新型β內酰胺酶細菌的組合物，其特征在于活性成分包括頭孢吡肟和他唑巴坦，二者重量比為2~6:1。本發(fā)明抗產(chǎn)生新型β內酰胺酶細菌的組合物，對產(chǎn)生新型CTX-M型酶和AmpC酶菌具有良好的抑制和/或殺滅作用，尤其是對由于CTX-M型酶和AmpC酶的水解作用產(chǎn)生耐藥的菌有效，具有很好的實用性，能夠產(chǎn)生較好的經(jīng)濟效益和社會效應。
文檔編號A61K31/546GK102743388SQ20121015214
公開日2012年10月24日 申請日期2012年5月15日 優(yōu)先權日2012年5月15日
發(fā)明者姜東成, 沈飛, 童明慶, 葛育紅, 陸軍, 陳愛萍 申請人:南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司, 南京新港醫(yī)藥有限公司