專利名稱：一種益肝靈分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種口服給藥的益肝靈分散片及其制備方法、應(yīng)用。
背景技術(shù)：
益肝靈分散片的有效成分是水飛薊素。水飛薊素是由菊科草本植物水飛薊屬的水飛薊(Silybum marianum (L) Gaertn)的干燥果實(shí)中提取的松散粉末。水飛薊素可用來(lái)治療肝臟疾病，具有直接清除活性氧、抑制5-脂氧合酶、保護(hù)肝細(xì)胞膜、促進(jìn)被損傷肝細(xì)胞合成DNA及結(jié)構(gòu)蛋白、免疫調(diào)節(jié)和抗肝纖維化等藥理作用。臨床研究顯示，益肝靈分散片是各型病毒性肝炎、肝纖維化、酒精性肝損傷以及其它中毒代謝性肝損害的一種良好治療藥物。分散片是近幾年研究發(fā)展起來(lái)的藥物新劑型，該劑型與傳統(tǒng)片劑相比具有崩解迅速、溶出速度快的特點(diǎn)，既可加水分散后口服，也可含于口中吮服或吞服，兼具片劑和溶液劑的優(yōu)點(diǎn)，特別適合于老幼和吞咽困難的病人。鑒于水飛薊素具有較強(qiáng)的脂溶性，而分散片可明顯改善脂溶性藥物的溶出性能，有效提高生物有效性，故將水飛薊素制成分散片十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，本申請(qǐng)人提供了一種益肝靈分散片及其制備方法。本益肝靈分散片穩(wěn)定性高、溶出迅速，制備中使用的輔料簡(jiǎn)單且符合藥用要求。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種益肝靈分散片，其有效成分是水飛薊素，部分水飛薊素以外加料的方式進(jìn)行混合，其中作為外加料的水飛薊素和作為基材的水飛薊素的質(zhì)量比為1:0.51. 2。具體制備步驟如下
(1)取水飛薊素、A組輔料、B組輔料、粘合劑、助溶劑分別過(guò)篩，然后將水飛薊素分成兩份，分別稱為水飛薊素A和水飛薊素B ；
(2)將A組輔料與水飛薊素A混合均勻，稱該混合物為預(yù)混料a；
(3)將B組輔料與水飛薊素B按照等量遞加法混合均勻，制成預(yù)混料b；
(4)將粘合劑和助溶劑用純化水溶解，再加95%藥用乙醇配制成50%乙醇混合液；該乙醇混合液與預(yù)混料b混合制成軟材，過(guò)If 24目篩，然后在6(T70°C下干燥，冷卻至40°C以下過(guò)篩，制成預(yù)混料c ；
(5)將預(yù)混料a和預(yù)混料c轉(zhuǎn)移到二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合均勻，壓片，用包衣材料包衣即得本益肝靈分散片；
所述A組輔料包括滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、甜菊素、香蘭素、阿斯巴甜、乳糖中的至少一種；
所述B組輔料包括微晶纖維素、羥丙纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲淀粉鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的至少一種；所述粘合劑包括甲基纖維素、淀粉、聚維酮K30、乙醇中的至少一種；
所述助溶劑包括十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的至少一種；
所述水飛薊素質(zhì)量B組輔料質(zhì)量和A組輔料質(zhì)量和為1:2. 5^3. 5:0. 05、. 5 ;所述水飛薊素質(zhì)量粘合劑與助溶劑質(zhì)量和為1:0. 08、. 4，上述兩個(gè)比例中所述的水飛薊素質(zhì)量是指水飛薊素A與水飛薊素B的質(zhì)量之和；
所述水飛薊素B質(zhì)量水飛薊素A質(zhì)量為1:0. 5" . 2 ；
所述粘合劑質(zhì)量助溶劑質(zhì)量為1:0. 45、. 5 ；
所述包衣材料選自黃色藥用薄膜包衣粉、醋酸纖維素、歐巴代中的一種或多種。A組輔料中，滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅為潤(rùn)滑劑；甜菊素、香蘭素、阿斯巴甜、乳糖為矯味劑；Β組輔料的微晶纖維素、羥丙纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲淀粉鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉為填充劑和崩解劑。本發(fā)明有益的技術(shù)效果在于
本發(fā)明提供的益肝靈分散片采用了傳統(tǒng)概念上與益肝靈分散片原藥，也就是水飛薊素的相容性較差的輔料，通過(guò)原輔料之間的特定配比以及特殊的制備工藝，使得使用普通輔料所生產(chǎn)的益肝靈分散片具有優(yōu)良的穩(wěn)定性，經(jīng)檢測(cè)，本品多批的溶出度均超過(guò)了 90. 0%，具有良好的溶出性能和溶出均勻度。處方中的助溶劑使脂溶性的水飛薊素溶出度顯著提高，使生物利用 度得到明顯提高。同時(shí)，制成分散片后不僅服用方便，而且吸收快、生物利用度高，且可在胃液中迅速崩解成均勻的混懸液并在全胃中擴(kuò)散，減少普通片在胃部某一局部崩解、局部高濃度對(duì)胃粘膜產(chǎn)生的潛在損傷。制備本分散片對(duì)生產(chǎn)工藝與設(shè)備均無(wú)特殊要求，處方中的外加輔料既是分散劑，又是益肝靈原料藥的苦味遮蓋劑，產(chǎn)品中的有效成分在生產(chǎn)過(guò)程中幾乎無(wú)變化，因此本生產(chǎn)方法在提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時(shí)又最大限度的節(jié)約了成本。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :
(1)取水飛薊素、A組輔料(阿斯巴甜、香蘭素、硬脂酸鎂)、B組輔料(羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素)、粘合劑(聚維酮Κ30)、助溶劑(十二烷基硫酸鈉)分別過(guò)80目篩，然后將水飛薊素分成兩份，分別為水飛薊素A 3.5 kg和水飛薊素B 5.0kg;
(2)將水飛薊素3.5 kg、阿斯巴甜O. 18kg、香蘭素O. 18kg、硬脂酸鎂O. 32kg混合均勻，稱該混合物為預(yù)混料a ；
(3)將水飛薊素5.0kg、羧甲淀粉鈉15kg、微晶纖維素7. 0kg、羥丙基纖維素2. Okg按照等量遞加法混合均勻，制成預(yù)混料b ;
(4)將聚維酮K30O. 55kg、十二烷基硫酸鈉O. 26kg用純化水溶解，再加95%藥用乙醇配制成50%乙醇混合液；該乙醇混合液與預(yù)混料b混合制成軟材，過(guò)18目篩，然后在65°C下干燥，冷卻至40°C以下過(guò)18目篩，制成預(yù)混料c ；
(5)將預(yù)混料a和預(yù)混料c轉(zhuǎn)移到二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合均勻，用8_沖頭壓片，片重約195mg。取片芯，篩去表面細(xì)粉，置包衣鍋中，用8%的黃色藥用薄膜包衣粉液(50%乙醇做溶劑)噴灑包衣即得本益肝靈分散片。
實(shí)施例2:
(1)取水飛薊素、A組輔料(阿斯巴甜、香蘭素、滑石粉)、B組輔料(淀粉、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉)、粘合劑(甲基纖維素)、助溶劑(十二烷基硫酸鈉)分別過(guò)80目篩，然后將水飛薊素分成兩份，分別為水飛薊素A 3.0 kg和水飛薊素B 5.5kg;
(2)將水飛薊素3.O kg、阿斯巴甜O. 2kg、香蘭素O. 2kg、滑石粉O. 5 kg混合均勻，稱該混合物為預(yù)混料a ；
(3)將水飛薊素5.5kg、淀粉18kg、微晶纖維素5. 0kg、預(yù)膠化淀粉5. Okg按照等量遞加·法混合均勻，制成預(yù)混料b ；
(4)將甲基纖維素O.8kg、十二烷基硫酸鈉O. 4kg用純化水溶解，再加95%藥用乙醇配制成50%乙醇混合液；該乙醇混合液與預(yù)混料b混合制成軟材，過(guò)24目篩，然后在70°C下干燥，冷卻至40°C以下過(guò)18目篩，制成預(yù)混料c ；
(5)將預(yù)混料a和預(yù)混料c轉(zhuǎn)移到二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合均勻，用8_沖頭壓片，片重約195mg。取片芯，篩去表面細(xì)粉，置包衣鍋中，用歐巴代藥用薄膜包衣粉液(50%乙醇做溶齊U)噴灑包衣即得本益肝靈分散片。實(shí)施例3:
(1)取水飛薊素、A組輔料(阿斯巴甜、香蘭素、硬脂酸鎂)、B組輔料(淀粉、羥丙基纖維素)、粘合劑(聚維酮K30)、助溶劑(十二烷基硫酸鈉)分別過(guò)80目篩，然后將水飛薊素分成兩份，分別為水飛薊素A 4.25 kg和水飛薊素B 4.25kg;
(2)將水飛薊素4.25kg、阿斯巴甜O. 2kg、香蘭素O. 2kg、硬脂酸鎂O. 5kg混合均勻，稱該混合物為預(yù)混料a ；
(3)將水飛薊素4.25kg、淀粉20kg、羥丙基纖維素2. Okg按照等量遞加法混合均勻，制成預(yù)混料b ；
(4)將聚維酮K30O. 6kg、十二烷基硫酸鈉O. 3kg用純化水溶解，再加95%藥用乙醇配制成50%乙醇混合液；該乙醇混合液與預(yù)混料b混合制成軟材，過(guò)18目篩，然后在60°C下干燥，冷卻至40°C以下過(guò)18目篩，制成預(yù)混料c ；
(5)將預(yù)混料a和預(yù)混料c轉(zhuǎn)移到二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合均勻，用8_沖頭壓片，片重約195mg。取片芯，篩去表面細(xì)粉，置包衣鍋中，用10%的黃色藥用薄膜包衣粉液(50%乙醇做溶劑)噴灑包衣即得本益肝靈分散片。實(shí)施例4:
(1)取水飛薊素、A組輔料(阿斯巴甜、香蘭素、硬脂酸鎂)、B組輔料(羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素)、粘合劑(淀粉)、助溶劑(十二烷基硫酸鎂)分別過(guò)120目篩，然后將水飛薊素分成兩份，分別為水飛薊素A 3.5 kg和水飛薊素B 4.0kg;
(2)將水飛薊素4.O kg、阿斯巴甜O. 3kg、香蘭素O. 3kg、硬脂酸鎂O. 5kg混合均勻，稱該混合物為預(yù)混料a ；
(3)將水飛薊素4.5kg、羧甲淀粉鈉5kg、微晶纖維素15. 0kg、輕丙基纖維素2. Okg按照等量遞加法混合均勻，制成預(yù)混料b ；
(4)將淀粉O.8kg、十二烷基硫酸鎂O. 4kg用純化水溶解，再加95%藥用乙醇配制成50%乙醇混合液；該乙醇混合液與預(yù)混料b混合制成軟材，過(guò)24目篩，然后在60°C下干燥，冷卻至40°C以下過(guò)18目篩，制成預(yù)混料c ;(5)將預(yù)混料a和預(yù)混料c轉(zhuǎn)移到二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合均勻，用8_沖頭壓片，片重約195mg。取片芯，篩去表面細(xì)粉，置包衣鍋中，用8%的黃色藥用薄膜包衣粉液(50%乙醇做溶劑)噴灑包衣即得本益肝靈分散片。實(shí)施例5
(1)取水飛薊素、A組輔料(乳糖、香蘭素、硬脂酸鎂)、B組輔料(羧甲淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉)、粘合劑(淀粉)、助溶劑(十二烷基硫酸鈉)分別過(guò)100目篩，然后將水飛薊素分成兩份，分別為水飛薊素A 4. 5kg和水飛薊素B 4. Okg ；
(2)將水飛薊素4.5kg、乳糖2. 0kg、香蘭素O. 2kg、硬脂酸鎂O. 32kg混合均 勻，稱該混合物為預(yù)混料a ；
(3)將水飛薊素4.0kg、羧甲淀粉鈉10kg、預(yù)膠化淀粉15 kg按照等量遞加法混合均勻，制成預(yù)混料b ；
(4)將淀粉2.0kg、十二烷基硫酸鈉O. 9kg用純化水溶解，再加95%藥用乙醇配制成50%乙醇混合液；該乙醇混合液與預(yù)混料b混合制成軟材，過(guò)20目篩，然后在65°C下干燥，冷卻至40°C以下過(guò)18目篩，制成預(yù)混料c ;
(5)將預(yù)混料a和預(yù)混料c轉(zhuǎn)移到二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合均勻，用8_沖頭壓片，片重約195mg。取片芯，篩去表面細(xì)粉，置包衣鍋中，用8%的黃色藥用薄膜包衣粉液(50%乙醇做溶劑)噴灑包衣即得本益肝靈分散片。性能檢測(cè)
I、崩解性能
按中國(guó)藥典2010版一部附錄X II A項(xiàng)下規(guī)定測(cè)定實(shí)施例廣3的崩解時(shí)限，并與市售益肝靈片的分散性能進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果見下表I所示。表I
權(quán)利要求
1.一種益肝靈分散片，其有效成分是水飛薊素，其特征在于部分水飛薊素以外加料的方式進(jìn)行混合，其中作為外加料的水飛薊素和作為基材的水飛薊素的質(zhì)量比為1:0. 5^1. 2。
2.權(quán)利要求I所述的一種益肝靈分散片的制備方法，其特征在于具體制備步驟如下 (1)取水飛薊素、A組輔料、B組輔料、粘合劑、助溶劑分別過(guò)篩，然后將水飛薊素分成兩份，分別稱為水飛薊素A和水飛薊素B ； (2)將A組輔料與水飛薊素A混合均勻，稱該混合物為預(yù)混料a； (3)將B組輔料與水飛薊素B按照等量遞加法混合均勻，制成預(yù)混料b； (4)將粘合劑和助溶劑用純化水溶解，再加95%藥用乙醇配制成50%乙醇混合液；該乙醇混合液與預(yù)混料b混合制成軟材，過(guò)If 24目篩，然后在6(T70°C下干燥，冷卻至40°C以下過(guò)篩，制成預(yù)混料c ； (5)將預(yù)混料a和預(yù)混料c轉(zhuǎn)移到二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中混合均勻，壓片，用包衣材料包衣即得本益肝靈分散片； 所述A組輔料包括滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、甜菊素、香蘭素、阿斯巴甜、乳糖中的至少一種； 所述B組輔料包括微晶纖維素、羥丙纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲淀粉鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的至少一種； 所述粘合劑包括甲基纖維素、淀粉、聚維酮K30、乙醇中的至少一種； 所述助溶劑包括十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的至少一種； 所述水飛薊素質(zhì)量B組輔料質(zhì)量和A組輔料質(zhì)量和為1:2. 5^3. 5:0. 05、. 5 ;所述水飛薊素質(zhì)量粘合劑與助溶劑質(zhì)量和為1:0. 08、. 4，上述兩個(gè)比例中所述的水飛薊素質(zhì)量是指水飛薊素A與水飛薊素B的質(zhì)量之和； 所述水飛薊素B質(zhì)量水飛薊素A質(zhì)量為1:0. 5" . 2 ； 所述粘合劑質(zhì)量助溶劑質(zhì)量為1:0. 45、. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的益肝靈分散片的制備方法，其特征在于所述包衣材料選自黃色藥用薄膜包衣粉、醋酸纖維素、歐巴代中的一種或多種。
全文摘要
一種益肝靈分散片，具體制備步驟如下(1)取水飛薊素、A組輔料、B組輔料、粘合劑、助溶劑分別過(guò)篩，然后將水飛薊素分成兩份，分別稱為水飛薊素A和水飛薊素B；(2)將A組輔料與水飛薊素A混合均勻，稱該混合物為預(yù)混料a；(3)將B組輔料與水飛薊素B按照等量遞加法混合均勻，制成預(yù)混料b；(4)將粘合劑和助溶劑用純化水溶解，再加95%藥用乙醇配制成50%乙醇混合液；該乙醇混合液與預(yù)混料b混合制成軟材，過(guò)篩，干燥，冷卻至40℃以下過(guò)篩，制成預(yù)混料c；(5)將預(yù)混料a和預(yù)混料c混合均勻，壓片，用包衣材料包衣即得本益肝靈分散片。本益肝靈分散片穩(wěn)定性高、溶出迅速，制備中使用的輔料簡(jiǎn)單且符合藥用要求。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102908377SQ201210432239
公開日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月2日
發(fā)明者王春林, 錢耀軍, 孫瑤, 張錫君 申請(qǐng)人:江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司