專利名稱：一種埃索美拉唑鈉多晶型物及其在注射用藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及的是通過得到一種穩(wěn)定性好、溶解度優(yōu)的埃索美拉唑鈉多晶型物制備供注射用埃索美拉唑鈉組合物。
背景技術(shù)：
5-甲氧基-2-((5)-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-卩比啶基)甲基)亞磺?；?IH-苯并咪唑鈉的通用名為埃索美拉唑鈉(Esomeprazole sodium),奧美拉唑鈉的左旋異構(gòu)體,是由瑞典阿斯利康公司研發(fā)的全球首個(gè)單一異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，可通過特異性抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵減少胃酸分泌。注射用埃索美拉唑鈉于2005年3月31日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，用于治療短期胃食管反流疾病(GERD)的處方藥。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
由于埃索美拉唑鈉可以有多種不同的晶態(tài)，這些不同的晶態(tài)被稱為同質(zhì)多晶，而化合物的穩(wěn)定性會(huì)隨著同質(zhì)多晶的每種多晶型的改變而改變。所以對于同樣的埃索美拉唑鈉化合物，其不同的晶形、多晶型物在穩(wěn)定性、物理性質(zhì)、溶解性和制備方法上均有所不同。因此特定的多晶型在穩(wěn)定性上是占有優(yōu)勢的，在藥品生產(chǎn)過程中，找到穩(wěn)定性強(qiáng)、利于長期貯存或者說在一定環(huán)境下保持其特定物理、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的多晶型具有重要意 義。埃索美拉唑鈉首先公開在WO 94/027988中，從甲苯和2_ 丁酮混合物中先分離出純的埃索美拉唑并向下連續(xù)反應(yīng)制備得到。但是此方法的缺陷只要在于甲苯不是非常適合作為最后步驟的溶劑；W0 01/014367描述了埃索美拉唑在四氫呋喃中制備鈉鹽的過程，但選用四氫呋喃具有和上述甲苯相似的缺陷；W0 03/089408、WO 04/052882和WO 07/013743公開了從甲基異丁基酮制備埃索美拉唑鈉，鈉鹽重結(jié)晶是通過乙腈獲得，純度達(dá)到99. 8%，但右旋異構(gòu)體雜質(zhì)較大，不能得到藥用上所需的高純度單一異構(gòu)體；W0 06/001755描述了制備另一種新的多晶型物，但制備方法是選用純水做溶劑培養(yǎng)單晶的方法，不適合工業(yè)化；US2007/0259921描述了通過甲醇鈉在不同溶劑體系中與埃索美拉唑反應(yīng)制備純度較高的埃索美拉唑鈉的方法，但此方法生成的埃索美拉唑鈉的晶型如果變換溶劑體系精制的時(shí)候晶型易變，工業(yè)化生產(chǎn)重復(fù)性差，不能保證工業(yè)化生產(chǎn)樣品的晶型一致性；W0 10/003974介紹了新的高化學(xué)純度埃索美拉唑鈉的制備方法，但其制備的埃索美拉唑鈉的新晶型粗品含有5 15%的甲醇，其為埃索美拉唑鈉的甲醇化物，此時(shí)原料中的甲醇?xì)埩魢?yán)重超標(biāo)，之后對甲醇?xì)埩舫瑯?biāo)(10. 0%)的原料藥所用的干燥方法(此干燥方法用水飽和的氮?dú)庠?0°C下吹入產(chǎn)物至少6小時(shí)，并在35°C下進(jìn)一步真空干燥10 16h，可將含有10. 0%的甲醇?xì)埩艚档椭?. 5%的甲醇?xì)埩?比較奇特，成品中的殘留溶劑很難控制，并且這種干燥方式很難在工業(yè)化生產(chǎn)上實(shí)現(xiàn)。埃索美拉唑鈉具有吸濕性、含水量不穩(wěn)定，易于降解的特點(diǎn)，獲得一種穩(wěn)定晶型的埃索美拉唑鈉在醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域顯得尤為必要；同時(shí)如何將這一穩(wěn)定晶型的埃索美拉唑鈉應(yīng)用在制備一種供注射用埃索美拉唑鈉也顯得特別關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供了一種埃索美拉唑鈉多晶型物，該多晶型物穩(wěn)定性好，溶解度優(yōu)，含水量穩(wěn)定，同時(shí)，本發(fā)明還針對目前埃索美拉唑鈉在使用中存在的問題提供一種供注射用埃索美拉唑鈉組合物及其制備方法。本發(fā)明是通過下述方案實(shí)現(xiàn)的
一種埃索美拉唑鈉多晶型物，其X射線粉末衍射20包括6. 5±0. 2、15. 8±0. 2、19. 5±0. 2、21. 3±0. 2中的一個(gè)或多個(gè)特征衍射峰，其中相對強(qiáng)度最大的為2 0在6. 5±0. 2的特征衍射峰。一種含有上述埃索美拉唑鈉多晶型物的供注射用組合物，主要包括埃索美拉唑鈉、穩(wěn)定劑依地酸二鈉，所述供注射用組合物是由以下步驟制備得到的，
(1)配制將埃索美拉唑鈉多晶型物及依地酸二鈉按重量比例為I:(0. 02 0. 05)置配制罐中,加注射用水,攪拌使之混合均勻,用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10. 5 12. 0 ;
(2)無菌過濾、分裝將步驟(I)得到的埃索美拉唑鈉溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至無菌室內(nèi)，分裝于西林瓶內(nèi)，半加塞；
(3)真空冷凍干燥
a、預(yù)凍將步驟(2)分裝好的埃索美拉唑鈉藥液置凍干機(jī)內(nèi)，降溫至低于_35°C，保溫使埃索美拉唑鈉藥液完全凍結(jié)；
b、后箱制冷利用壓縮機(jī)對后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫度為_45°C以下；
C、干燥開啟真空泵和中隔閥，開始升溫升華干燥，-10°C保持8小時(shí)以上，最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4 6小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。一種制備上述供注射用的埃索美拉唑鈉組合物的方法，包括
(1)配制將埃索美拉唑鈉多晶型物及依地酸二鈉按重量比例為I:(0. 02 0. 05)置配制罐中,加注射用水,攪拌使之混合均勻,用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10. 5 12. 0 ;
(2)無菌過濾、分裝將步驟(I)得到的埃索美拉唑鈉溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至無菌室內(nèi)，分裝于西林瓶內(nèi)，半加塞；
(3)真空冷凍干燥
a、預(yù)凍將步驟(2)分裝好的埃索美拉唑鈉藥液置凍干機(jī)內(nèi)，降溫至低于-35°C，保溫使埃索美拉唑鈉藥液完全凍結(jié)；
b、后箱制冷利用壓縮機(jī)對后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫度為-45°C以下；
C、干燥開啟真空泵和中隔閥，開始升溫升華干燥，-10°C保持8小時(shí)以上，最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4 6小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。一種制備上述埃索美拉唑鈉多晶型物的方法，包括以下步驟
(1)將埃索美拉唑溶解于丙酮溶液中，過濾；
(2)濾液于2(T30°C下攪拌，滴加氫氧化鈉甲醇溶液，滴加完畢后40°C以下減壓濃縮去除大部分溶劑后有大量固體析出；
(3)過濾收集固體，干燥。同時(shí)本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有權(quán)利要求I中所述 的的埃索美拉唑鈉多晶型物及其藥學(xué)上可接受的載體。最后，本發(fā)明還公開了所述埃索美拉唑鈉多晶型物組成的供注射用組合物作為質(zhì)子泵抑制劑在制備治療與胃酸分泌紊亂有關(guān)的藥物中的應(yīng)用。埃索美拉唑鈉多晶型物X射線粉末衍射采用瑞士產(chǎn)X’TRA型X射線衍射儀，測定條件均為銅靶，管電壓40 kV，管電流40mA，掃描速度10. 00° /min，掃描范圍3. 00 36.00°。其X-射線衍射圖見圖I，光譜特征如下
表I埃索美拉唑鈉多晶型物的X-衍射數(shù)據(jù)
Fl-12 e Id值 I計(jì)數(shù)I相對強(qiáng)度I半高寬I積分強(qiáng)度
1_6.460 13. 671 28255 100_0. 240 360924
215. 760~ 5.618 1097 36.040 352638 —
319. 540~ 4.539 2905 100.280 43298 —
4|21. 300 |4. 168 |l402 K\2.080 |l55225 —
本發(fā)明提供的埃索美拉唑鈉多晶型物，其TGA曲線表明，樣品不含吸附水和溶劑。本發(fā)明提供的埃索美拉唑鈉多晶型物，用KBr壓片，測定紅外譜圖數(shù)據(jù)如下IR(KBr, cnf1) :2929, 2871，1610，1566，1477，1388，1255，1200，1153，1076，1018，999, 810, 625。為了進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明所提供的埃索美拉唑鈉多晶型物的溶解性、穩(wěn)定性等特性，本發(fā)明對其進(jìn)行了溶解性及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，并利用高效液相法對其結(jié)果進(jìn)行了測定。本發(fā)明所涉及的有關(guān)物質(zhì)檢測條件及方法為參照注射用埃索美拉唑鈉國家食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20080211中有關(guān)物質(zhì)檢查方法測定。 色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠柱；
流動(dòng)相硫酸氫四丁基銨溶液-磷酸鹽緩沖液(PH7.4)-乙腈(5:69:26)；
流速1. Oml/min ；
進(jìn)樣量20iil ;
檢測波長280nm。埃索美拉唑鈉與相鄰雜質(zhì)峰的分離度符合要求。量取對照溶液20 Ul注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10% ;再精密量取供試品溶液與對照溶液各20 yl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的4倍。本發(fā)明所涉及的異構(gòu)體檢測條件及方法為參照英國藥典2010年版埃索美拉唑鎂異構(gòu)體檢查方法測定。
色譜柱手性色譜柱CHIRAL — AGP (150mmX4. 0mmX5um)；
權(quán)利要求
1.一種埃索美拉唑鈉多晶型物，其特征在于多晶型物的X射線粉末衍射20包括6.5±0. 2,15. 8±0. 2,19. 5±0. 2,21. 3±0. 2中的一個(gè)或多個(gè)特征衍射峰，其中相對強(qiáng)度最大的為2 0在6. 5±0. 2的特征衍射峰。
2.一種含有如權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑鈉多晶型物的供注射用組合物，主要包括埃索美拉唑鈉、穩(wěn)定劑依地酸二鈉，其特征在于所述供注射用組合物是由以下步驟制備得到的， (1)配制將埃索美拉唑鈉多晶型物及依地酸二鈉按重量比例為I:(0. 02 0. 05)置配制罐中,加注射用水,攪拌使之混合均勻,用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10. 5 12. 0 ; (2)無菌過濾、分裝將步驟(I)得到的埃索美拉唑鈉溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至無菌室內(nèi)，分裝于西林瓶內(nèi)，半加塞； (3)真空冷凍干燥 a、預(yù)凍將步驟(2)分裝好的埃索美拉唑鈉藥液置凍干機(jī)內(nèi)，降溫至低于-35°C，保溫使埃索美拉唑鈉藥液完全凍結(jié)； b、后箱制冷利用壓縮機(jī)對后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫度為_45°C以下； C、干燥開啟真空泵和中隔閥，開始升溫升華干燥，-10°C保持8小時(shí)以上，最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4 6小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
3.一種制備如權(quán)利要求2中所述的供注射用組合物的方法，其特征是包括 (1)配制將埃索美拉唑鈉多晶型物及依地酸二鈉按重量比例為I:(0. 02 0. 05)置配制罐中,加注射用水,攪拌使之混合均勻,用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10. 5 12. 0 ; (2)無菌過濾、分裝將步驟(I)得到的埃索美拉唑鈉溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至無菌室內(nèi)，分裝于西林瓶內(nèi)，半加塞； (3)真空冷凍干燥 a、預(yù)凍將步驟(2)分裝好的埃索美拉唑鈉藥液置凍干機(jī)內(nèi)，降溫至低于-35°C，保溫使埃索美拉唑鈉藥液完全凍結(jié)； b、后箱制冷利用壓縮機(jī)對后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫度為-45°C以下； C、干燥開啟真空泵和中隔閥，開始升溫升華干燥，-10°C保持8小時(shí)以上，最后干燥溫度為35°C，持續(xù)4 6小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
4.一種制備如權(quán)利要求I所述的埃索美拉唑鈉多晶型物的方法，其特征是包括以下步驟 (1)將埃索美拉唑溶解于丙酮溶液中，過濾； (2)濾液于2(T30°C下攪拌，滴加氫氧化鈉甲醇溶液，滴加完畢后40°C以下減壓濃縮去除大部分溶劑后有大量固體析出； (3)過濾收集固體，干燥。
5.一種藥物組合物，其特征是所述藥物組合物包含有權(quán)利要求I中所述的的埃索美拉唑鈉多晶型物及其藥學(xué)上可接受的載體。
6.如權(quán)利要求2所述的供注射用組合物作為質(zhì)子泵抑制劑在制備治療與胃酸分泌紊亂有關(guān)的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種埃索美拉唑鈉多晶型物及其在注射用藥物中的應(yīng)用，通過得到一種穩(wěn)定性好、溶解度優(yōu)的埃索美拉唑鈉多晶型物制備供注射用埃索美拉唑鈉組合物，穩(wěn)定性好，純度高，易于工業(yè)化，可以用于治療與胃酸分泌紊亂有關(guān)的疾病。
文檔編號A61K31/4439GK102746273SQ201210103809
公開日2012年10月24日 申請日期2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月29日
發(fā)明者宋金浩, 宗在偉, 李建國, 王易, 趙俊 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司