專利名稱：定向控釋微量元素的藥物組合物及制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明公開了一種定向控釋微量元素的藥物組合物，特別是能被超聲定向控釋， 可誘導組織再生、抗腫瘤的藥物組合物。
背景技術：
微量元素在維持人類健康中起基礎性的作用，主要生理功能是在各種酶系統(tǒng)中起催化作用，以激素或維生素的必需成分或輔助因子而發(fā)揮作用，形成具有特殊功能的金屬蛋白等。微量元素生理作用的意義可以和維生素相比，但機體可以自行合成一些維生素而無法合成任何元素，從這點看，必需微量元素對人體較維生素更為重要。必需微量元素的基本定義是指那些具有明顯營養(yǎng)作用及生理功能，對維持機體生長發(fā)育、生命活動及繁衍等必不可少的元素。所謂“必需”即①機體必須從外界飲食中攝取這種元素，當從飲食中去除這一元素后，機體就會出現(xiàn)這種元素的生理性缺乏狀態(tài)。②補充這一特定元素后，機體的這種缺乏狀態(tài)將得到緩解。③這種特殊的元素對機體總具有某種特異的生化功能，這種作用不能被其他任何元素完全代替。當這種元素攝入不足會引起機體生物學功能障礙，而恢復這種元素的生理水平后又能緩解或預防這種功能障礙。機體一旦離開這種元素，既不能生長，又不能完成其應具有的生命周期。另外，必需微量元素還有以下特點①這種元素以相似的濃度存在于不同動物的組織中。②不論動物的種類如何，去除這種元素后會出現(xiàn)相似的生理、生化異常。③有這種元素存在時能減輕或預防上述異常。④這種異常改變在缺乏得到控制時也能被治愈。目前，微量元素中的碘、硒、鋅、鐵、銅、錳、鉻等已被國際上確認為“維持機體正常生命活動不可缺少的必需微量元素”。隨著科學的發(fā)展，人類越來越認識到必需微量元素在維持健康中的基礎性作用。有些元素不僅僅可以抗感染，而且與許多慢性、流行性、地方性、 甚至惡性病變有關聯(lián)。大量流行病學調查指出，機體若缺乏必需微量元素，可能會使人群對疾病的敏感度增高，導致亞健康狀態(tài)或疾病的發(fā)生和發(fā)展。微量元素雖然在人體內的含量不多，但與人的生存和健康息息相關。多年來，微量元素在人體中的重要性越來越得到重視。硒、鋅、鐵、銅等微量元素已被證明具有多種有益的的生物學效應。根據(jù)科學研究，到目前為止，已被確認與人體健康和生命有關的必需微量元素有18種，即有鐵、銅、鋅、鈷、錳、鉻、硒、碘、鎳、氟、鉬、釩、錫、硅、鍶、硼、銣、砷等。這每種微量元素都有其特殊的生理功能。盡管它們在人體內含量極小，但它們對維持人體中的一些決定性的新陳代謝卻是十分必要的。一旦缺少了這些必需的微量元素，人體就會出現(xiàn)疾病，甚至危及生命。如缺鋅可引起口、眼、肛門或外陰部發(fā)紅、丘疹、溫疹。又如鐵是構成血紅蛋白的主要成分之一，缺鐵可引起缺鐵性貧血。國外曾有報道機體內含鐵、銅、鋅總量減少，均可減弱機體抗病能力，助長細菌感染，而且感染后的死亡率亦較高。它們的攝入過量、不足或缺乏都會不同程度地引起人體生理的異?；虬l(fā)生疾病。 雖然微量元素的重要性已獲得公認，但是微量元素的攝入和作用效應目前被廣泛認可的主要局限于膳食添加和保健應用。這主要受制于微量元素的生物學效應具有兩種矛盾性1.效能和劑量的矛盾。任何一種微量元素，對于機體而言，都必須服從于“微量”的要求，雖然這類金屬元素對機體而言是至關重要，但機體含量和攝取量都要求極低，這就往往導致機體對此類元素的攝取和利用缺乏效率，并易發(fā)生微量金屬元素中毒。2.常規(guī)攝取和體內分布的非特異性和疾患部位的特異性濃聚需求的矛盾。特別是當機體處于疾患狀態(tài)時，對微量元素的利用就更為困難。如心?；颊叩男募〗M織對銅離子的攝取大量降低，引起缺血修飾蛋白反應，造成銅離子從心臟中丟失。早期動物實驗發(fā)現(xiàn)如將大鼠心臟分離出來并在體外灌注，當灌注停止45分鐘后再重新灌注，心肌細胞嚴重損傷，心臟中銅離子大量的釋放。從心肌缺血的病人的尸檢結果也發(fā)現(xiàn)在心肌缺血及周圍的部位，銅離子的濃度明顯下降。又如在肝炎或肝纖維等病理狀態(tài)，肝病患者體內普遍缺硒、鋅，并且病情越嚴重，血液中的硒、鋅水平越低。在這種肝病狀態(tài)，肝臟難以充分利用食物的硒、鋅，從而造成膳食補充的效率低下即使正常劑量的膳食補充，也難以達到靶向器官的有效需求，如加大劑量又易產生金屬毒性。諸如此類情況，機體普遍存在這種困境即受損傷組織越需要的微量元素在病理狀態(tài)下越難以靶向的、高效的獲取。目前情況下，微量元素的攝取必須直接或間接由土壤供給，即通過口服相關含量的各種食物或類似善純之類的復合性的口服保健藥物攝取。雖然已創(chuàng)造出不同方法提高對微量元素膳食補充效率，比如采用納米級別的微量元素?；蛘卟捎蒙锔患姆椒蠢煤Ｔ孱惥哂袃?yōu)良生物富集作用的食品原料，富集更多量的微量元素，以提高微量元素的口服攝取效率。但這類方法仍然受制于特定器官的功能狀態(tài)，如相關器官功能已經受損，微量元素即使通過膳食大量補充仍然難以達到其治療濃度和生物生理效果。

發(fā)明內容
為了克服現(xiàn)有技術的缺陷，本發(fā)明提供一種定向控釋微量元素的藥物組合物及制備方法和應用，其包含濃度大于IX IO6個/ml，粒徑小于10 μ m的空心微球，和至少一種小于或等于人體十倍生理劑量的微量元素，以及藥學上可接受的載體或輔料；其中微量元素與空心微球以游離的形式存在，所述空心微球由藥學上可接受的成膜材料制備而成。進一步的，所述空心微球粒徑為1 5μπι;所述空心微球內含氣體是空氣、氮氣、 氟化硫氣、氟代烷烴類氣體或其他無毒性氣體或上述一種或一種以上氣體成分的任意組合的混合氣體。所述微量元素為鐵、銅、鋅、鈷、錳、鉻、硒、碘、鎳、氟、鉬、釩、錫、硅、鍶、硼、銣或砷離子中的一種或一種以上的任意組合，優(yōu)選為銅、鋅、硒、鐵中一種或一種以上的任意組合。另一方面，所述游離形式的微量元素是指沒有與空心微囊結合的、以微量元素離子與蛋白、多肽、氨基酸、葡萄糖或其他可結合微量元素的化合物形成復合物存在于載體或輔料中，優(yōu)選的，所述微量元素與蛋白、多肽、氨基酸、葡萄糖、其他可結合微量元素的化合物的摩爾濃度比為1 0.05到1 500。進一步的，本發(fā)明所述成膜材料為人血白蛋白、磷脂或其他高分子聚合物。所述的載體或輔料為去離子水或生理鹽水或葡萄糖溶液或含微量元素離子復合物的溶液，所述的微量元素離子復合物為微量元素離子與蛋白、多肽、氨基酸、葡萄糖或其他可結合微量元素的化合物形成的復合物。本發(fā)明所述的藥物組合物，優(yōu)選為注射制劑，更加優(yōu)選為粉針劑。本發(fā)明還提供本發(fā)明所述的藥物組合物在制備促進血管或組織再生以及抗腫瘤的超聲靶向釋放藥物中的用途所述的藥物組合物經靜脈注射入人體內，利用超聲波對治療部位進行輻照，利用含氣空心微球與超聲波的相互作用達到局部釋放微量元素離子的目的。本發(fā)明所述的超聲靶向釋放是指一定能量的超聲波使微泡破裂或振蕩等空化效應而促使及強化相關金屬離子在超聲輻照局部釋放和/或促進混懸液中的相應金屬離子組分進入輻照組織，達到促進血管、組織再生和/或抗腫瘤的臨床目的。超聲靶向釋放的微量元素可誘導超聲波輻照部位產生攜帶的微量元素離子相對應的生理功效。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明所述的藥物組合物的方法首先制備未結合微量元素離子的空心微球，制備方法包括1)將復合膜材制備成粒徑小于10 μ m的空心微球；2)將步驟1)得到的空心微球與結合了一種或一種以上微量元素離子的蛋白或多肽或者氨基酸或葡萄糖或其他可結合微量元素的化合物形成的復合物溶液混合形成混懸藥物組合物；3)直接冷藏保存作為組合藥物注射劑或經冷凍干燥制備粉針劑。步驟1)中空心微球可利用以下任一一種藥學常用微球制備方法制備超聲波聲振法、冷凍干燥法、噴霧干燥、活性/可控自由基聚合、沉淀聚合法、懸浮聚合，乳液聚合， 種子聚合，分散聚合以及沉淀聚合等異相聚合體系、離子交聯(lián)法、乳化離子凝膠法、離子沉淀_化學交聯(lián)法、乳化_化學交聯(lián)法、復乳交聯(lián)法、熱交聯(lián)法、凝聚法、乳化_溶劑蒸發(fā)法。由于機體具有微量元素的非靶向性微量攝取和藥用生物學效應器官的靶向性高濃度需求之間的矛盾性，我們認為微量元素的局部定向或靶向釋放具有重大的臨床意義。 但目前尚無法達到通過口服促成微量元素的定向釋放的目的，因為，目前尚未見能有效實施靶向微量元素釋放的口服藥物面世?？诜奈⒘吭囟鄟碓从谑澄锘蛞詿o機、有機物的狀態(tài)通過腸壁吸收，經肝臟處理后是以全身性非特異性分布為特點。因此，如需達到靶向釋放微量元素的目的，從臨床角度考慮，以經靜脈注射為可取途徑。然而水溶狀態(tài)的微量元素離子鹽，即使是局部涂抹亦有可能產生嚴重的刺激反應。因此如進行金屬離子鹽溶液的直接靜脈注射，不但無法達到靶向器官的定向釋放和局部濃聚的目的，反而有產生嚴重毒副作用的隱患。此外，這類微量元素離子的鹽離子狀態(tài)往往不具備生物學活性，都需要以生物兼容方式結合和傳輸才能發(fā)揮生理作用，比如和多肽、 蛋白、葡萄糖等的結合。因此，要達到定向或靶向器官的微量元素釋放的目的，本發(fā)明的思路是第一步必須考慮的是生成有效的蛋白或多肽的微量元素結合體或絡合體或締合物。 第二步考慮靶向釋放的方法和效率。鑒于此，我們首先考慮的是利用人體最為普遍的金屬離子攜帶蛋白白蛋白作為優(yōu)選蛋白，因為白蛋白是人體外周血中最主要的金屬離子結合蛋白，它幾乎能和所有金屬離子有效結合，并且非特異性輸送至任何器官。白蛋白由585個氨基酸組成，氨基酸之間都以肽鏈相連，并且扭曲成蚯蚓狀或蜂窩狀，具有無數(shù)的網狀空隙，為鑲嵌攜帶藥物創(chuàng)造了有利空間條件。第二步我們考慮的是如何做到靶向釋放或定向組織器官釋放的方法選擇。靶向給藥系統(tǒng)是現(xiàn)代藥物研究的重點之一。將藥物與特異的載體偶聯(lián)，把藥物選擇性導向病變部位，以達到增加藥物濃度、改善藥代動力學參數(shù)、減少毒副作用的目的。迄今，所有這類白蛋白微球產品或實驗，均局限于抗腫瘤化療藥物的靶向釋放或抗生素的控釋。近年來有關白蛋白微球和白蛋白納米粒的應用研究逐漸增多，多是利用微球和納米粒的表面改性來獲得更好治療效果，如甘草酸表面修飾白蛋白納米粒，葉酸偶聯(lián)米托蒽醌白蛋白納米粒、磁性阿霉素白蛋白納米粒等，但尚無上市產品，僅有紫杉醇白蛋白納米粒進入臨床階段(美國)，因為它們在體內受到多種因素的影響[1-14]。理論上，存在有兩種靶向思路，第一主動靶向。這類靶向的形成，必須首先合成針對某一靶向器官或組織細胞的白蛋白。例如抗體-抗原介導的白蛋白微球。在微球表面結合特定的抗體或多肽，這可以使微球對某種細胞具有特異的結合能力，從而將藥物導向該細胞，實現(xiàn)特異性殺傷。李元春等[5]將人肝癌特異性單克隆抗體HAblS的F(ab' )2片段偶聯(lián)到多柔比星白蛋白毫微球上，制成免疫毫微球。結果表明，免疫毫微球能結合并有效地殺傷該細胞株，其效應呈劑量依賴性，而對照的毫微球則不能結合和明顯地殺傷該細胞株。 或形成細胞特異性受體結合的白蛋白微球，如程耀等[6]用肝實質細胞膜上的去唾液酸糖蛋白受體對非還原性半乳糖或IV-乙?；肴樘堑奶禺愋宰R別和攝取，制備了載藥的白蛋白微球，再在其表面包裹一層半乳糖?；瘹ぞ厶茄苌?，最終得到半乳糖?；瘹ぞ厶茄苌锇驳?-氟尿嘧啶白蛋白微球，以期能特異性結合到細胞表面。第二種是所謂被動靶向。即利用物理作用，使白蛋白微球局部釋放。例如，磁性白蛋白微球將藥物和磁性物質共同包裹于白蛋白中形成磁性白蛋白微球。磁性藥物微粒經血管注入體內后，利用體外磁場引導藥物微粒滯留于某一組織或病灶部位，延長藥物釋放時間，以達到提高療效和降低毒副作用的目的，為藥物靶向提供了一個新的途徑。Chatterjee 等[4]通過聚苯乙烯磁性微球與白蛋白磁性微球的比較，發(fā)現(xiàn)白蛋白磁性微球具有更高的耦合蛋白質的能力，蛋白質(生物凝集素)修飾的白蛋白磁性微球與紅細胞結合的能力遠遠超過聚苯乙烯磁性微球。所有上述白蛋白微球產品主要重點在于化療或抗炎治療，但至今，尚未見其對微量元素的定點靶向的釋放的上的應用和開發(fā)。一則上述靶向修飾的產品或實驗的作用目的與本專利迥異，均未對微量元素的局部濃聚釋放產生發(fā)明思路。其二結合了微量元素后的白蛋白如再次進行靶向修飾，其生物活性、穩(wěn)定性以及機能難以預期和把握。因此本發(fā)明的思路是，欲達成第二步靶向定點釋放微量元素形成局部組織器官的微量元素濃聚的效果，最理想的狀態(tài)應是1.盡量減少對蛋白質或多肽藥物分子的修飾或改性。蛋白質類藥物是由氨基酸組成的具有一定空間構象的生物大分子，分子量常為數(shù)千至幾十萬，其活性有賴于其正確的結構，包括一級結構和空間結構，而其結構受各種因素的影響，比如說各種蛋白酶、重金屬、有機溶劑、溫度、PH值、抑制劑、機械力等。因此，在其制劑制備、貯存和釋放過程中很容易受外界條件影響而失活，所以維持蛋白質的穩(wěn)定性十分重要。因此無其他藥物的修飾，單純結合微量元素的白蛋白，可能是最大程度維持金屬結合白蛋白生物活性的形式；2.類似抗原抗體修飾的主動靶向蛋白以及磁性材料修飾的白蛋白包囊，因為添加了附屬的抗原或抗體蛋白或大分子物質及其他磁性金屬元素，其潛在的免疫原性和致病性是難以預測，而且不利于產品的臨床應用批準和推廣；3.由1，2，本發(fā)明認為被動靶向是微量元素結合白蛋白或其他生物膜材是定向釋放的優(yōu)選途徑。依據(jù)前述思路，本發(fā)明設計了一套生物膜_微量元素空心微囊-超聲給藥系統(tǒng)。本發(fā)明所涉及到生物膜材優(yōu)選為白蛋白，制備白蛋白-微量元素空心微囊。其實質是利用白蛋白兩種特性1.高效率的微量元素的結合率；2.白蛋白自身的表面活性劑作用。本案的創(chuàng)新在于白蛋白自身即作為微量元素的攜帶載體，又是微量元素的釋放載體。本發(fā)明的白蛋白微囊實際是利用白蛋白表面活性劑特點形成的內含氣體成分的微氣囊。它既不同于包被含藥成分的液相核心的常用白蛋白微球制劑，也不同于單純用于超聲造影成像的白蛋白微泡。因為其目的既不在于常規(guī)的白蛋白微囊制劑一利用白蛋白包囊輸送包被在內的藥物分子，也不在于超聲的造影對比成像。其主要目的在于利用超聲對微氣泡的破壞作用使微量元素_白蛋白膜在局部破裂釋放，形成超聲輻照部位的微量元素的定點釋放和濃聚， 從而達到治療和期望的生理作用。大量物理研究顯示，超聲具有典型的空化作用，即較高能量的超聲聲場局部可以產生瞬間的高壓和低壓交替，形成傳播局部的空腔化，伴隨這個過程，會產生瞬間的高溫高壓。當超聲聲場中存在微氣泡時候，這種空化作用更為強化，會使局部的組織或血液產生更為強烈的瞬間空化即高溫高壓。當微氣泡破裂時候，此類作用達到峰值，產生的局部瞬間能量，甚至可以使局部的微血管內皮間隙擴大。這種物理效應將使微泡和超聲作用局部形成有效的血液紊流和血管間隙擴大，有助于微量元素在局部的快速彌散和進入組織間隙。因此實質上本發(fā)明的這套系統(tǒng)具備典型的被動靶向給藥的特點。我們的實驗實施方案證實即單純結合了微量元素的白蛋白是其生理結合形式，理論上最大限度的保持了微量元素的本身的生理特性，而且被動的超聲輻照靶向釋放不但結合了超聲聲束的指向性而且結合了超聲聲場+微氣泡的空化效應，使微量元素在局部的釋放和彌散更為快速而直接。由于本發(fā)明以微囊氣泡對超聲聲場的空化作用的強化作為靶向釋放的主要投送手段，因此本發(fā)明還包括如下次選劑型方案以微量元素多肽復合物作為制劑主劑，以膜包裹微囊氣泡作為輔劑，形成微量元素_多肽復合物+微氣泡混懸液，注射入體內，以超聲輻照擊破為定點靶向釋放工具。同樣可達成類似的微量元素定點釋放的目的。次選方案所指膜包裹微囊氣泡可是磷脂包裹微氣泡也可是白蛋白包裹微氣泡或聚合物所致微氣泡。由于本發(fā)明以微囊氣泡對超聲聲場的空化作用的強化作為靶向釋放的主要投送手段，因此本發(fā)明還包括如下次選劑型方案以微量元素多肽復合物作為制劑主劑，以膜包裹微囊氣泡作為輔劑，形成微量元素_多肽復合物+微氣泡混懸液，注射入體內，以超聲輻照擊破為定點靶向釋放工具。同樣可達成類似的微量元素定點釋放的目的。次選方案所指膜包裹微囊氣泡可是磷脂包裹微氣泡也可是白蛋白包裹微氣泡或聚合物所致微氣泡。水溶性的微量元素鹽一般在體內或無法起作用或具有高度的毒性。微量元素離子 (比如銅、鋅、硒等)必須以生物兼容的方式投送。這種方式主要是微量元素和相應多肽或蛋白復合或葡萄糖締合物形成多肽或白蛋白復合物或葡萄糖混合液，才能有效對細胞和組織產生生理生化作用。這里所指蛋白及多肽即可指白蛋白也可指其他金屬復合蛋白或多肽。雖然載藥超聲微泡是進行靶向釋放大分子藥物的已被研究用于溶栓、癌癥治療、 基因靶向輸送等。這類藥物制劑局限于大分子合成藥物釋放的研究和實驗中，并且停留在理論探討或實驗研究中。這與本發(fā)明所涉及到的基礎微量元素離子的應用截然不同。這是因為金屬離子是基礎離子，其毒性和藥用性劑量很難準確把握，另一方面除本發(fā)明外，未見超聲微泡的靶向制備思路和制備方法應用于金屬離子釋放的藥物制劑出現(xiàn)。因此本發(fā)明的重要創(chuàng)新在于對微量元素體內的靶向輸送的藥物組合物的發(fā)明和思路應用。人體所需微量元素是一類人體必不可少的特殊的制劑，人可耐受的生理劑量小， 過量游離的微量元素離子在體內通常有毒，其并非如普通疾病治療藥物一樣，需要達到去除病灶的目的，如何以注射形式直接給藥從而克服口服補充微量元素的缺陷，進而達到良好的治療和生理效果完全無法預料，也無現(xiàn)有技術的相關報道，本發(fā)明人正是創(chuàng)造了一種特定的組合方式，使微量元素以體內超聲定向釋放的方式，達到了滿意的治療和調節(jié)生理作用的效果。如前述，水溶性的微量元素鹽一般在體內或無法起作用或具有高度的毒性。微量元素離子(比如銅、鋅、硒等)必須以生物兼容的方式投送。這種方式主要是微量元素和相應多肽或蛋白復合形成多肽或白蛋白復合物，才能有效對細胞和組織產生生理生化作用。 這里所指蛋白及多肽即可指白蛋白也可指其他金屬復合蛋白或多肽。特別的是，多肽微量元素復合物對局部組織涂抹或噴涂產生的治療作用已得到廣泛認可和接受，并有相關藥劑生產制備。例如銅多肽復合物對于皮膚及臟器淺表傷口的治療和作用已為美國專利 U. S. Pat. Nos. 4，760，051 ；4，665，054 ；，877，770 ；5，135，913and 5, 348, 943.等確認和公布。銅多肽復合物對胃潰瘍的防治和治療作用亦被美國專利 U. S. Pat. Nos. 5，145，838 ；4，767，753and 5，023，237所授權及確認。但所有這些專利均只涉及到微量元素的體表或空腔臟器表面的涂抹或貼膜治療作用。均未形成對體內實質性臟器的微量元素的局部濃聚而致的治療作用。但這些均給予了本發(fā)明一個重要的邏輯性的推理，局部的微量元素的釋放無論是對淺表組織還是對體內的實質性臟器組織的受損組織， 只要能在局部形成濃聚和定點控釋，就能產生有效的積極的療效。如前述，本專利所涉微量元素多肽復合物，意指以下多肽復合物(表1是各個氨基酸的英語簡稱和縮寫對應表)。表1 氨基酸的英語簡稱及縮寫對應表
權利要求
1.一種定向控釋微量元素的藥物組合物及制備方法和應用，其特征在于包含濃度大于1 X IO6個/ml，粒徑小于10 μ m的空心微球，和至少一種小于或等于人體十倍生理劑量的微量元素，以及藥學上可接受的載體或輔料；其中微量元素與空心微球以游離的形式存在，所述空心微球由藥學上可接受的成膜材料制備而成。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述空心微球粒徑為1 5μ m ；所述空心微球內含氣體是空氣、氮氣、氟化硫氣、氟代烷烴類氣體或其他無毒性氣體或上述一種或一種以上氣體成分的任意組合的混合氣體。
3.根據(jù)權利要求1所述藥物組合物，其特征在于所述微量元素為鐵、銅、鋅、鈷、錳、 鉻、硒、碘、鎳、氟、鉬、釩、錫、硅、鍶、硼、銣或砷離子中的一種或一種以上的任意組合。
4.根據(jù)權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述微量元素為銅、鋅、硒、鐵中一種或一種以上的任意組合。
5.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述游離形式的微量元素是指沒有與空心微囊結合的、以微量元素離子與蛋白、多肽、氨基酸、葡萄糖或其他可結合微量元素的化合物形成復合物存在于載體或輔料中。
6.根據(jù)權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述微量元素與蛋白、多肽、氨基酸、葡萄糖、其他可結合微量元素的化合物的摩爾濃度比為1 0.05到1 500。
7.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述成膜材料為人血白蛋白、磷脂或其他高分子聚合物。
8.根據(jù)權利要求1或5所述的藥物組合物，其特征在于所述的載體或輔料為去離子水或生理鹽水或葡萄糖溶液或含微量元素離子復合物的溶液，所述的微量元素離子復合物為微量元素離子與蛋白、多肽、氨基酸、葡萄糖或其他可結合微量元素的化合物形成的復合物。
9.根據(jù)權利要求1 8任一一項所述的藥物組合物，其特征在于其為注射制劑，優(yōu)選為針劑或粉針劑。
10.權利要求1 9任意一項所述的藥物組合物在制備促進血管或組織再生以及抗腫瘤的超聲靶向釋放藥物中的用途。
11.根據(jù)權利要求10所述的用途，其特征在于所述藥物組合物經靜脈注射入人體內， 利用超聲波對治療部位進行輻照，利用含氣空心微球與超聲波的相互作用達到局部釋放微量元素離子的目的。
12.根據(jù)權利要求11所述的用途，其特征在于所述超聲靶向釋放是指一定能量的超聲波使微泡破裂或振蕩等空化效應而促使及強化相關金屬離子在超聲輻照局部釋放和/ 或促進混懸液中的相應微量元素離子組分進入輻照組織，達到促進血管、組織再生和/或抗腫瘤的臨床目的。
13.根據(jù)權利要求12所述的用途，其特征在于所述超聲靶向釋放藥物誘導超聲波輻照部位產生攜帶的微量元素離子相對應的生理功效。
14.制備權利要求1所述的藥物組合物的方法，其特征在于首先制備未結合微量元素離子的空心微球，制備方法包括1)將復合膜材制備成粒徑小于10 μ m的空心微球；2)將步驟1)得到的空心微球與結合了一種或一種以上微量元素離子的蛋白或多肽或者氨基酸或葡萄糖或其他可結合微量元素的化合物形成的復合物溶液混合形成混懸藥物組合物；3)直接冷藏保存作為組合藥物注射劑或經冷凍干燥制備粉針劑。
15.根據(jù)權利要求14所述制備方法，其特征在于步驟1)中空心微球可利用以下任一一種藥學常用微球制備方法制備超聲波聲振法、冷凍干燥法、噴霧干燥、活性/可控自由基聚合、沉淀聚合法、懸浮聚合，乳液聚合，種子聚合，分散聚合以及沉淀聚合等異相聚合體系、離子交聯(lián)法、乳化離子凝膠法、離子沉淀_化學交聯(lián)法、乳化_化學交聯(lián)法、復乳交聯(lián)法、熱交聯(lián)法、凝聚法、乳化_溶劑蒸發(fā)法。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種定向控釋微量元素的藥物組合物及制備方法和應用，其特征在于包含濃度大于1×106個/ml，粒徑小于10μm的空心微球，和至少一種小于或等于人體十倍生理劑量的微量元素，以及藥學上可接受的載體或輔料；其中微量元素與空心微球以游離的形式存在，所述空心微球由藥學上可接受的成膜材料制備而成。本發(fā)明的藥物組合物穩(wěn)定、安全，能在超聲的輻照作用下，定向導入微量元素離子進入體內，從而能有效使超聲輻照到的部位的組織血管再生、組織再生或抗腫瘤的生物學效應，臨床前景廣泛。
文檔編號A61P17/02GK102302507SQ201110277839
公開日2012年1月4日 申請日期2010年7月12日 優(yōu)先權日2010年7月12日
發(fā)明者周翔, 康裕建, 解慧琪 申請人:四川大學華西醫(yī)院