專利名稱：復方乳酸左氧氟沙星口服液及制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及復方乳酸左氧氟沙星口服液，還涉及該口服液的制備工藝。
背景技術：
乳酸左氧氟沙星，C18H20FN3O4 C3H6O3 1/2H20，化學名為(S) - (-) _9_ 氟 _2，3_ 二氫-3-甲基-10- (4-甲基-I-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[l，2，3-de] [1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸乳，分子量為460. 41。乳酸左氧氟沙星是我國新研制的第三代喹諾酮類抗菌藥，為氧氟沙星的旋光異構體，具有抗菌譜廣、抗菌作用強等優(yōu)點，其抗菌活性是光學對映體D型的8128倍，外消旋體左氧氟沙星的2倍。乳酸左氧氟沙星在酸性介質中較為穩(wěn)定，有效 期可達兩年以上。乳酸左氧氟沙星主要是通過抑制細菌DNA旋轉酶(細菌拓撲異構酶II)的活性，來阻礙細菌DNA的復制而達到抗菌作用。乳酸左氧氟沙星的抗菌譜廣、抗菌活性強及具有優(yōu)秀的藥代動力學性質。它是氧氟沙星的左旋光學異構體，毒副反應低、活性強、水溶性好，不易產(chǎn)生耐藥性及交叉耐藥性，可用于易產(chǎn)生耐藥性的金黃色葡萄球菌感染的治療，在感染組織中乳酸左氧氟沙星濃度比正常組織中高2 4倍，呈現(xiàn)有選擇性的集中分布，發(fā)揮殺菌作用，迅速被吸收，生物利用度高，乳酸左氧氟沙星還與體內蛋白質結合率高，形成庫存殺菌力，半衰期長，藥效持久。乳酸左氧氟沙星經(jīng)過多年的臨床試驗，在人醫(yī)的疾病治療中應用廣泛，對多種疾病治療具有非常好的臨床效果。國內外的大量資料均表明乳酸左氧氟沙星抗菌譜廣、抗菌活性強，對獸醫(yī)臨床及標準菌株均有較大的抗菌活性。其人藥制劑的開發(fā)研究主要在片劑和注射劑上，在獸醫(yī)臨床上主要是粉散劑和注射劑，目前還未見到有乳酸左氧氟沙星口服液的報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的第一個目的是提供一種抗菌活性好的復方乳酸左氧氟沙星口服液；本發(fā)明的第二個目的是提供上述復方乳酸左氧氟沙星口服液的制備工藝。為達到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術方案一種復方乳酸左氧氟沙星口服液，該口服液由主藥乳酸左氧氟沙星、增效劑三甲氧芐氨嘧唆、穩(wěn)定劑苯甲醇、助溶劑聚乙烯吡咯烷酮、矯味劑D-葡萄糖醛酸-S內脂以及溶劑草酸的水溶液組成，每IOOml 口服液中含有90-110mg乳酸左氧氟沙星、0. 5-2. 5mg三甲氧芐氨嘧啶、0. 1-1. 5ml苯甲醇、0. 1-1. 5mg聚乙烯吡咯烷酮、0. 01-0. 2mgD-葡萄糖醛酸-8內脂。優(yōu)選地，每IOOml 口服液中含有IOOmg乳酸左氧氟沙星、2mg三甲氧節(jié)氨嘧啶、0. 9ml苯甲醇、Img聚乙烯卩比咯燒酮、0. ImgD-葡萄糖醒酸-5內脂。具體實施時，在所述溶劑草酸的水溶液中，每IOOml水中有草酸0. 75g。制備上述的復方乳酸左氧氟沙星口服液的工藝方法，包括以下步驟(I)在所述溶劑草酸的水溶液中加入所述矯味劑D-葡萄糖醛酸-8內脂，攪拌至全部溶解；(2)接著加入所述主藥乳酸左氧氟沙星、所述增效劑三甲氧芐氨嘧啶、所述助溶劑聚乙烯吡咯烷酮，攪拌至均勻溶解；(3)再加入所述穩(wěn)定劑苯甲醇，攪拌均勻后，加醫(yī)用活性碳，過濾后即制備得到所述復方乳酸左氧氟沙星口服液；在制得的每IOOml所述復方乳酸左氧氟沙星口服液中，含有90_110mg乳酸左氧氟沙星、0. 5-2. 5mg三甲氧芐氨嘧啶、0. 1-1. 5ml苯甲醇、0. 1-1. 5mg聚乙烯吡咯烷酮、0.01-0.2mgD-葡萄糖醛酸-S內脂。
所述溶劑草酸的水溶液中，每IOOml水中溶解有草酸0. 75g。由于上述技術方案的運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有下列優(yōu)點經(jīng)實驗證明，本專利研制的復方乳酸左氧氟沙星口服液，具有較高的廣譜抗菌作用，還具有非常好的穩(wěn)定性，動物安全性試驗結果也達到國家獸藥安全標準。
具體實施例方式下面進一步闡述本發(fā)明。實施例一復方乳酸左氧氟沙星口服液的研制I. I 材料乳酸左氧氟沙星原料藥青島富坤獸藥原料有限公司，含量98% ；三甲氧芐氨嘧啶(TMP):青島富坤獸藥原料有限公司，含量99%;制備復方乳酸左氧氟沙星口服液所用的其他輔助試劑均為國產(chǎn)分析純或化學純試劑。I. 2 方法首先在溶劑草酸的水溶液中加入矯味劑D-葡萄糖醛酸-5內脂，攪拌至全部溶解；接著加入主藥乳酸左氧氟沙星、增效劑三甲氧芐氨嘧啶(TMP)、助溶劑聚乙烯吡咯烷酮(PVPk_17)，攪拌至均勻溶解；再加入穩(wěn)定劑苯甲醇，攪拌均勻后，加醫(yī)用活性碳，過濾后即制備得到復方乳酸左氧氟沙星口服液。在制得的每IOOml復方乳酸左氧氟沙星口服液中，含有90_110mg乳酸左氧氟沙星、0. 5-2. 5mg三甲氧芐氨嘧啶、0. 1-1. 5ml苯甲醇、0. 1-1. 5mg聚乙烯吡咯烷酮、0. 01-0. 2mgD-葡萄糖醛酸-S內脂。優(yōu)選地，每IOOml 口服液中含有IOOmg乳酸左氧氟沙星、2mg三甲氧節(jié)氨卩密唳、0. 9ml苯甲醇、Img聚乙烯卩比咯燒酮、0. ImgD-葡萄糖醒酸-S內月旨。溶劑草酸的水溶液中，每IOOml純水中溶解有草酸0. 75g?？诜褐械妮o助試劑TMP用于增加主藥乳酸左氧氟沙星的藥效，即在主藥濃度不變的情況下，TMP能夠提高乳酸左氧氟沙星的抗菌活性；PVPk_17能夠幫助主藥溶解；苯甲醇最后添加，能夠保持口服液中各組分的性狀穩(wěn)定，有防腐除菌的作用；D-葡萄糖醛酸-S內脂用于調整口服液的口味。實施例二 復方乳酸左氧氟沙星口服液的質量評價2. I評價方法2. I. I外觀性狀檢測本實驗從澄清度、有無沉淀、顏色三個方面對復方乳酸左氧氟沙星口服液的外觀性狀進行考察。取研制的口服液100ml，肉眼觀測應為淡黃綠色澄明液體，無漂浮物，無沉淀現(xiàn)象，置于低速離心機(EBA-8S型,德國Hettich公司)，lOOOrpm/minlO分鐘應無沉淀析出，藥品顏色均一，澄明。將口服液分別于低溫(4 °C )、室溫(25 °C )、高溫(45 °C )放置30天，分別于第10天、20天、第30天取樣肉眼觀測其外觀顏色變化，是否為淡黃綠色，是否澄清，有無沉淀，有無藥品析出。2. I. 2理化指標檢測本實驗采用PHS-2C型酸度計(上海虹益儀器儀表有限公司)對生產(chǎn)的口服液進行PH檢測，所檢測的口服液PH值應在4. 5-5. 5范圍內。2. I. 3乳酸左氧氟沙星含量測定取本品100ml，用0. lmol/L鹽酸溶液定量稀釋制成每Iml中約含有乳酸左氧氟沙星g的溶液，在紫外分光光度計(UV-265型，日本島津公司)上293nm的波長處測定吸收度，計算，即得乳酸左氧氟沙星的含量。對產(chǎn)品中的主藥乳酸左氧氟沙星進行含量測定，測定的結果應為標示量的90. 0 110.0% (即IOOml 口服液中含有主藥乳酸左氧氟沙星90_110mg)。2. 2結果與分析2. 2. I外觀性狀檢測對生產(chǎn)的復方乳酸左氧氟沙星口服液進行外觀性狀檢測。分別取5批次生產(chǎn)的口服液 100ml，生產(chǎn)批號分別為:20111015、20111102、20111128、20111201 和 20111212。肉眼觀測溶液顏色為淡黃綠色，澄明，無漂浮物，無沉淀現(xiàn)象，置于低速離心機，lOOOrpm/minlO分鐘，無沉淀析出，藥品顏色均一，澄明。將口服液分別于低溫(4°C)、室溫(25°C)、高溫(45°C)放置30天，肉眼觀測溶液顏色為淡黃綠色，澄明，無漂浮物，無沉淀現(xiàn)象，置于低速離心機，lOOOrpm/minlO分鐘,無沉淀析出，藥品顏色均一，澄明，說明產(chǎn)品均一度較好，低溫穩(wěn)定性，高溫穩(wěn)定性較好。具體結果見表I。表I.對5批次生產(chǎn)的口服液外觀性狀進行檢測
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示--示.....-J—^^ ^i..................... .......................i....................... ^ ^iTT^TTlfTlF
產(chǎn)品批 U 10 2030 0 10 2050 I) 10 20 30
天大大大天人天大天天尺 天
20111015h —h AA A A"IT" AAAA
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I 20111212AAAA A A AA A A A A標注A :肉眼觀測溶液顏色為淡黃綠色，澄明，無漂浮物，無沉淀現(xiàn)象，置于低速離心機，IOOOrpm / minlO分鐘,無沉淀析出，藥品顏色均一，澄明。B :肉眼觀測溶液顏色為淡黃綠色，澄明，有漂浮物，有沉淀現(xiàn)象，置于低速離心機，IOOOrpm / minlO分鐘,有沉淀析出。C :肉眼觀測溶液顏色為其他顏色，渾濁，有漂浮物，溶液均一性不好。
2. 2. 2理化指標檢測使用PHS-2C型酸度計對生產(chǎn)的5批次口服液(生產(chǎn)批號分別為20111015、20111102,20111128,20111201和20111212)進行酸度值檢測，所檢測的口服液PH值分別為4. 92、4. 94、5. 02、5. 02、4. 95，均符合企業(yè)口服液質量檢測標準(口服液的PH值應在4. 5-5. 5范圍內)。2. 2. 3乳酸左氧氟沙星含量測定使用紫外分光光度檢測儀對生產(chǎn)的5批次口服液(生產(chǎn)批號分別為20111015、20111102,20111128,20111201和20111212)進行乳酸左氧氟沙星含量的測定，測定結果顯示在293nm的波長處有最大吸收峰值。取本品復方乳酸左氧氟沙星口服液適量定量稀釋成約5mg/L的溶液，在波長為293nm處測定吸光度，按吸光系數(shù)公式計算乳酸左氧氟沙星濃度。根據(jù)6個濃度(C)測得的吸光度(A)求回歸方程為A=0. 09017C+0. 001026，C=O. 9999， 表明乳酸左氧氟沙星在0. 9 I. lg/L濃度范圍內，吸光度與濃度線性關系良好。對生產(chǎn)的
5批次口服液(生產(chǎn)批號分別為 20111015、20111102、20111128、20111201 和 20111212)，成品乳酸左氧氟沙星含量分別為100. 23%, 100. 12%, 102. 10%, 101. 21%和100. 32%。按照企業(yè)口服液質量檢測標準的操作方法對該5批次產(chǎn)品中的主藥乳酸左氧氟沙星進行含量測定，測定的結果分別為(每IOOml溶液中含多少毫克的乳酸左氧氟沙星)100. 23mg、100. 12mg、102. lOmgUOl. 21mg、100. 32mg，符合企業(yè)標準中主藥的含量應為標示量的90. 0 110. 0%的標準。實施例三復方乳酸左氧氟沙星口服液藥效抑菌試驗乳酸左氧氟沙星是新型喹諾酮類藥物，為氧氟沙星的左旋光性異構體。作用于細菌的脫氧核糖核酸旋轉酶，抑制細菌DNA的復制和轉換，達到抗菌作用。對多種革蘭陽性菌、陰性菌都有較強的抗菌活性。我們以左氧氟沙星作為對照，對臨床分離的4種細菌共77株，進行了體外抗菌活性的試驗，現(xiàn)報告如下3. I 材料3. I. I 藥品復方乳酸左氧氟沙星口服液(IOOml: IOOmg)，由本公司生產(chǎn)部提供，產(chǎn)品批號為20111015，左氧氟沙星對照品130455溶液(IOOml: IOOmg)，由本公司研發(fā)室按照復方乳酸左氧氟沙星口服液的制備工藝配制(即將主藥乳酸左氧氟沙星替換為左氧氟沙星對照品130455即可)，左氧氟沙星對照品130455 :生研(上海)生化試劑有限公司。3. I. 2 菌株金黃色葡萄球菌ATCC25925，大腸埃希菌ATCC25922，標準菌株由本公司實驗室保存，金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、鏈球菌、枯草芽胞桿菌由本公司實驗室臨床分離保存。3. I. 3 培養(yǎng)基MH培養(yǎng)基，由本公司實驗室配置。3. 2方法與結果3. 2. I最低抑菌濃度(MIC)測定采用試管2倍稀釋法，取13支試管除第I管加MH培養(yǎng)基I. 9ml外其余各11管加培養(yǎng)基1ml，最后I管為滅菌空試管，第I管加入供試液(口服液)0. 1ml，混勻后吸取I. Oml加入第2管，同法稀釋至第12管，從第12管取出I. Oml于滅菌空試管作為空白對照。13支試管中分別加入適宜的稀釋級菌液o. 1ml，每毫升約含1*106CFU，搖勻后，置37°C培養(yǎng)16 24h，測定MI C，結果見表2，測定MI C的方法為本領域技術人員的常規(guī)方法，故在此不贅述。表2乳酸左氧氟沙星與左氧氟沙星抑菌作用比較(mg/L)
權利要求
1.一種復方乳酸左氧氟沙星ロ服液，其特征在于該ロ服液由主藥乳酸左氧氟沙星、增效劑三甲氧芐氨嘧唆、穩(wěn)定劑苯甲醇、助溶劑聚こ烯吡咯烷酮、矯味劑D-葡萄糖醛酸-S內脂以及溶劑草酸的水溶液組成，每IOOml ロ服液中含有90-1 IOmg乳酸左氧氟沙星、O. 5-2. 5mg三甲氧芐氨嘧啶、O. 1-1. 5ml苯甲醇、O. 1-1. 5mg聚こ烯吡咯烷酮、0.01-0.211^0-葡萄糖醛酸-3內脂。
2.根據(jù)權利要求I所述的復方乳酸左氧氟沙星ロ服液，其特征在干每IOOmlロ服液中含有IOOmg乳酸左氧氟沙星、2mg三甲氧節(jié)氨喃唳、O. 9ml苯甲醇、Img聚こ烯卩比咯燒酮、O. ImgD-葡萄糖醛酸-δ內脂。
3.根據(jù)權利要求I所述的復方乳酸左氧氟沙星ロ服液，其特征在于在所述溶劑草酸的水溶液中，每IOOml水中有草酸O. 75g。
4.制備如權利要求I所述的復方乳酸左氧氟沙星ロ服液的エ藝方法，其特征在于包括以下步驟 (1)在所述溶劑草酸的水溶液中加入所述矯味劑D-葡萄糖醛酸-δ內脂，攪拌至全部溶解； (2)接著加入所述主藥乳酸左氧氟沙星、所述增效劑三甲氧芐氨嘧啶、所述助溶劑聚こ烯吡咯烷酮，攪拌至均勻溶解； (3)再加入所述穩(wěn)定劑苯甲醇，攪拌均勻后，加醫(yī)用活性碳，過濾后即制備得到所述復方乳酸左氧氟沙星ロ服液； 在制得的每IOOml所述復方乳酸左氧氟沙星ロ服液中，含有90-110mg乳酸左氧氟沙星、O. 5-2. 5mg三甲氧芐氨嘧啶、O. 1-1. 5ml苯甲醇、O. 1-1. 5mg聚こ烯吡咯烷酮、0.01-0.211^0-葡萄糖醛酸-3內脂。
5.根據(jù)權利要求4所述的エ藝方法，其特征在于所述溶劑草酸的水溶液中，每IOOml水中溶解有草酸O. 75g。
全文摘要
本發(fā)明公開了復方乳酸左氧氟沙星口服液及制備工藝，首先在溶劑草酸的水溶液中加入矯味劑D-葡萄糖醛酸-δ內脂，攪拌至全部溶解；接著加入主藥乳酸左氧氟沙星、增效劑三甲氧芐氨嘧啶(TMP)、助溶劑聚乙烯吡咯烷酮(PVPk-17)，攪拌至均勻溶解；再加入穩(wěn)定劑苯甲醇，攪拌均勻后，加醫(yī)用活性碳，過濾后即制備得到復方乳酸左氧氟沙星口服液。經(jīng)實驗證明，本專利研制的復方乳酸左氧氟沙星口服液，具有較高的廣譜抗菌作用，還具有非常好的穩(wěn)定性，動物安全性試驗結果也達到國家獸藥安全標準。
文檔編號A61K9/08GK102697788SQ20121021417
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月27日 優(yōu)先權日2012年6月27日
發(fā)明者丁兆鳳, 任成財, 張陽, 李永祥, 陳曉硯 申請人:蘇州科牧動物藥品有限公司