專利名稱：紫杉醇-聚合物載藥膠束制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種紫杉醇-聚合物載藥膠束制備工藝，屬于藥劑制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
作為一種重要的天然抗癌藥物，紫杉醇具備抑制腫瘤細(xì)胞的分化、新血管的形成及腫瘤轉(zhuǎn)移等藥效，已對(duì)多種癌癥具有十分明顯的治療作用。然而，受傳統(tǒng)紫杉醇制劑的無靶向功能的影響，病人使用后往往會(huì)引發(fā)很強(qiáng)的毒副作用。為了發(fā)揮這一藥物的治療效果并降低其毒副作用，開發(fā)研制出具有靶向功能的新型給藥系統(tǒng)是當(dāng)前藥劑領(lǐng)域的一熱點(diǎn)課題。與之相隨，藥物制劑也逐步向高效、速效、長效、服用劑量小、毒副作用小的方向發(fā)展。 其中，這類新型給藥系統(tǒng)的研制開發(fā)進(jìn)入了納米體系的階段。近年來，具有兩親性的聚合物膠束尤為受到人們的關(guān)注。聚合物膠束作為藥物載體的開發(fā)研究起源于20世紀(jì)90年代， 它是由兩親性聚合物在水溶液中自發(fā)形成的一種自組裝結(jié)構(gòu)。其親水性片段(如聚乙二醇) 形成外殼、疏水性片段(如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)形成內(nèi)核，由此構(gòu)成的獨(dú)特的核-殼結(jié)構(gòu)可將難溶性藥物包載于內(nèi)核中。亦即在當(dāng)前這一藥物的給藥系統(tǒng)的開發(fā)研究中，主要采用的一種兩親型嵌段共聚物PEG2CICICI-DSPE,在水溶液中可自組裝形成球形核-殼結(jié)構(gòu)的納米膠束系統(tǒng)，其中疏水嵌段構(gòu)成內(nèi)核包載紫杉醇，極大地增加紫杉醇的水溶性，同時(shí)規(guī)避體內(nèi)免疫系統(tǒng)的層層監(jiān)視，從而延長了藥物在血液循環(huán)中的時(shí)間。由于聚合物膠束粒徑一般小于 100 nm，故其給藥系統(tǒng)具有載藥量高、載藥范圍廣、穩(wěn)定性好、體內(nèi)滯留時(shí)間長等特點(diǎn)，有效提高了藥物穩(wěn)定性和生物利用度，減輕了不良反應(yīng)，同時(shí)還可在表面連接具有特異性識(shí)別功能的靶向分子，實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向給藥。在現(xiàn)有紫杉醇PE(i2_-DSPE聚合物膠束載藥系統(tǒng)的制備過程中，其水化處理工藝是采用機(jī)械攪拌或渦旋方法來進(jìn)行的，可制備出的最小粒徑已接近50nm，分布區(qū)域已達(dá)到 ±4nm，這使其膠束給藥系統(tǒng)具備了一定的靶向性。我們已經(jīng)知道，通過減小聚合物膠束的粒徑即顆粒細(xì)化與提高粒徑分布的均勻性(即減小粒徑分布區(qū)間)均可以提高給藥系統(tǒng)的靶向性。因此，在紫杉醇PEG2cicici-DSPE聚合物膠束的粒徑已足夠小的情形下，如何進(jìn)一步減小其顆粒粒徑是目前制備工藝研究中遇到的一新問題。隨著膠束粒徑的進(jìn)一步減小，必將能推動(dòng)這類藥物給藥系統(tǒng)性能的提升，尤其在靶向性方面。其次，由于PE(i2_-DSPE的價(jià)格昂貴也制約著這一新型給藥系統(tǒng)進(jìn)入臨床應(yīng)用。如何尋找有效的便宜替代包封材料取代 PEG2000-DSPE,制備出于目前性能相當(dāng)?shù)淖仙即糚E(i2_-DSPE聚合物膠束也是目前這一研究遇到的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有紫杉醇PE(i2_-DSPE聚合物膠束制備工藝的成本高、粒徑大、分布不均勻的缺陷，提供了一種新型水化工藝，其得到的產(chǎn)品粒徑小、分布更均勻。針對(duì)這一給藥系統(tǒng)，本發(fā)明工藝首先展開顆粒進(jìn)一步細(xì)化的研究，在對(duì)制備工藝
3提出了一種新的水化方法進(jìn)行改進(jìn)后，確認(rèn)了所制備出的紫杉醇PEG2cicici-DSPE聚合物膠束性能獲得提升或保持不變，從而證實(shí)了這一新方法的有效性與可靠性。最后，通過將便宜的 DSPE以相當(dāng)大的量替代PE(i2_-DSPE (如達(dá)到70%)，對(duì)于在新制備方法下制備出了新的紫杉醇聚合物膠束給藥系統(tǒng)，所測(cè)得的平均粒徑仍遠(yuǎn)小于不含DSPE在傳統(tǒng)方法下所制備的紫杉醇PE(i2_-DSPE聚合物膠束顆粒最小平均粒徑。具體地，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案
紫杉醇-聚合物載藥膠束制備工藝，包括如下步驟，1)制備紫杉醇與載體材料的混合液；2)制得干燥脂質(zhì)薄膜并除去殘留有機(jī)溶劑；3)溫水浴中，加入適量0. 9%氯化鈉溶液，恒溫振蕩0. 5-5h，頻率為每分鐘50-250次；4)將步驟3)所得料液冷卻，膜過濾，即制得紫杉醇-聚合物載藥膠束；所述載體材料為PEG2cicitl-DSPE或PE(i2_-DSPE與DSPE的混合物。所述步驟3)中，恒溫振蕩Ih，頻率為每分鐘150次。所述PE(i2(1(1(1-DSPE與DSPE的混合物中，DSPE的質(zhì)量比為10_30%。本發(fā)明工藝的有益效果是(1)針對(duì)紫杉醇-PE(i2_-DSPE載藥膠束的制備，在將已有制備方法中的傳統(tǒng)機(jī)械攪拌或渦旋的水化方法改變?yōu)橛珊銣厮≌袷巸x實(shí)施恒溫振蕩處理新工藝方法后，所制備的膠束平均粒徑由已有方法最小平均粒徑約51nm減小到目前的平均粒徑16. lnm，從而實(shí)現(xiàn)了膠束粒徑的細(xì)化；與此同時(shí)，由此也開發(fā)出了恒溫水浴振蕩儀的新用途(這一儀器以前主要用于體外釋放實(shí)驗(yàn))；(2)新方法所制得的紫杉醇-PEG2cicici-DSPE載藥膠束的包封率提高了 5%左右，即超過了 90% ；而其載藥量則與傳統(tǒng)方法的結(jié)果相當(dāng)，即達(dá)4. 32% ； (3)針對(duì)這一載藥體系降低成本的探討研究中，本工藝通過用 DSPE來部分替代PEG2cicici-DSPE后采用在所建議的新工藝下制備成的載藥膠束結(jié)果表明隨著取代量的增加，其膠束粒徑平均值與分布區(qū)間均有所增加，且膠束的穩(wěn)定性也明顯提升。 即在取代量達(dá)70%時(shí)，平均粒徑為30. 2nm，這仍遠(yuǎn)小于目前其它方法的51nm的平均粒徑； 且其粒徑分布區(qū)間仍沒有超過±5mn，膠束穩(wěn)定性由不含DSPE情形的約3天可延長到含 70%時(shí)的5天以上。


附圖用來提供對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，并且構(gòu)成說明書的一部分，與本發(fā)明的實(shí)施例一起用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。在附圖中
圖1是本發(fā)明采用恒溫振蕩處理新工藝后制備得到的紫杉醇-PE(i2_-DSPE聚合物膠束的粒徑分布圖2是采用RP-HPLC法測(cè)定本本發(fā)明方法制備膠束的紫杉醇含量的標(biāo)準(zhǔn)曲線。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的優(yōu)選實(shí)施例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。實(shí)施例1
1、紫杉醇-PEG2cicici-DSPE載藥膠束的制備方法
在室溫下精密稱取一定量的紫杉醇(0. 35mg)與載體材料PE(i2_-DSPE (IOmg)后，將它們置于茄形瓶中，加入適量體積的氯仿(Iml)及乙腈(3ml)，并渦旋5min，使藥物與載體材料完全溶解并混合均勻。在40°C以60r/min減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，制得干燥脂質(zhì)薄膜。在降至室溫后，經(jīng)真空干燥除去殘留的有機(jī)溶劑。在37°C水浴中，加入適量0.9%氯化鈉溶液(2ml)， 恒溫振蕩，冷卻至室溫，采用0. 22 μ m膜過濾，從而制備得到了紫杉醇-PE(i2_-DSPE載藥膠
束ο恒溫振蕩時(shí)間和頻率如表1所示。表1紫杉醇-PE(i2_-DSPE載藥膠束粒制備過程中的恒溫振蕩和頻率表
權(quán)利要求
1.紫杉醇-聚合物載藥膠束制備工藝，其特征在于包括如下步驟，1)制備紫杉醇與載體材料的混合液；2)制得干燥脂質(zhì)薄膜并除去殘留有機(jī)溶劑；3)溫水浴中，加入適量0. 9% 氯化鈉溶液，置于恒溫水浴振蕩儀中恒溫振蕩0. 5- ，頻率為每分鐘50-250次；4)將步驟 3)所得料液冷卻，膜過濾，即制得紫杉醇-聚合物載藥膠束；所述載體材料為PE(i2_-DSPE 或 PE(i2(1(1(1-DSPE 與 DSPE 的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇-聚合物載藥膠束制備工藝，其特征在于所述步驟 3)中，恒溫振蕩lh，頻率為每分鐘150次。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇-聚合物載藥膠束制備工藝，其特征在于所述 PEG2000-DSPE與DSPE的混合物中，DSPE的質(zhì)量比為10_30%。
全文摘要
紫杉醇-聚合物載藥膠束制備工藝，屬于藥劑制備技術(shù)領(lǐng)域，包括如下步驟，1)制備紫杉醇與載體材料的混合液；2)制得干燥脂質(zhì)薄膜并除去殘留有機(jī)溶劑；3)溫水浴中，加入適量0.9%氯化鈉溶液，置于恒溫水浴振蕩儀中恒溫振蕩0.5-5h，頻率為每分鐘50-250次；4)將步驟3)所得料液冷卻，膜過濾，即制得紫杉醇-聚合物載藥膠束；所述載體材料為PEG2000-DSPE或PEG2000-DSPE與DSPE的混合物。本發(fā)明工藝提出了一種新的水化方法，膠束性能獲得提升或保持不變。最后，將便宜的DSPE以相當(dāng)大的量替代PEG2000-DSPE(如達(dá)到70%)，所測(cè)得的平均粒徑仍遠(yuǎn)小于不含DSPE在傳統(tǒng)方法下所制備的紫杉醇PEG2000-DSPE聚合物膠束顆粒最小平均粒徑。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102293736SQ20111025586
公開日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2011年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月31日
發(fā)明者劉偉生, 周熹, 竇偉 申請(qǐng)人:蘭州大學(xué)