專(zhuān)利名稱(chēng)：一種齊墩果酸生物黏附制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及齊墩果酸生物黏附制劑及其體外性質(zhì)研究，特別涉及齊墩果酸生物黏附制劑的制備方法，其特征在于藥物長(zhǎng)時(shí)間黏附于胃粘膜通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散形式滲透入血，并延長(zhǎng)藥物制劑在胃腸道的滯留時(shí)間，因而可以促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用度，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
生物粘附(bioadhesion)是指具有生物粘附性的聚合物由于表面濕潤(rùn)或膨脹而和粘膜緊密 接觸，滲透進(jìn)入粘膜表面的縫隙中或粘附劑鏈與粘膜粘液鏈之間相互滲透，通過(guò)非共價(jià)鍵的相互作用而持久緊密黏附的狀態(tài)。胃腸道生物黏附給藥系統(tǒng)(GBDDS)是指利用聚合物與胃、腸黏膜黏液層、上皮細(xì)胞表面之間的生物黏附，延長(zhǎng)藥物制劑在胃腸道停留時(shí)間或特定部位作用時(shí)間的給藥系統(tǒng)。胃腸道生物黏附制劑是近年來(lái)研究較多的新型給藥系統(tǒng)，它不僅能延長(zhǎng)藥物制劑在胃腸道的滯留時(shí)間，還能增加藥物與吸收黏膜的接觸，改變細(xì)胞膜的流動(dòng)性，增加藥物對(duì)小腸上皮細(xì)胞的穿透力。因而可以促進(jìn)藥物吸收，提高生物利用度。胃腸道生物黏附給藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn):與其他的口服給藥系統(tǒng)相比，GBDDS至少具有以下優(yōu)點(diǎn):①延長(zhǎng)制劑在胃腸道(主要是胃部)的滯留時(shí)間，可提高藥物在胃腸道的濃度，從而提高胃腸道疾病的治療效果，同時(shí)也可增加藥物的吸收，提高藥物全身治療作用的的生物利用度。②提高吸附一吸收部位的藥物濃度，使得該部位產(chǎn)生一個(gè)促進(jìn)細(xì)胞被動(dòng)吸收的驅(qū)動(dòng)力。③藥物從制劑中釋放出后可立即被吸收，不需經(jīng)過(guò)稀釋這一過(guò)程，從而可以避免藥物在腸道液體中的可能降解。齊墩果酸(oleanolic acid, 0A),又名慶四素,為五環(huán)三職類(lèi)化合物,廣泛存在于食物，醫(yī)學(xué)草本植物和其他植物中。齊墩果酸可以降轉(zhuǎn)氨酶，對(duì)急性肝損傷有明顯的保護(hù)作用，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，防止肝臟病變；降糖、降脂；抑制各種類(lèi)型的變態(tài)反應(yīng)；還具有抗炎、抗病毒；抗突變、抗癌等作用。臨床所用的齊墩果酸制劑為治療黃疸型肝炎、慢性遷移性肝炎及慢性活動(dòng)性肝炎的齊墩果酸片劑和膠囊劑，目前市售劑型主要是齊墩果酸片、膠囊和丸劑等。由于藥物不易溶解于水，溶出速度慢，吸收不好，其片劑的生物利用度很低。為了減少給藥次數(shù)，方便患者服藥，改善藥物的溶出，提高藥物的生物利用度，本實(shí)驗(yàn)采用生物黏附制劑將其制備成OA生物黏附片。生物黏附制劑可以改善難溶性藥物的生物利用度，齊墩果酸為難溶性藥物，水溶性較低，在胃腸道內(nèi)停留時(shí)間短，也不利于藥物充分吸收。為了延長(zhǎng)齊墩果酸在胃腸道內(nèi)的停留時(shí)間，提高其生物利用度，從而達(dá)到緩、控釋給藥，減少給藥次數(shù)和延長(zhǎng)半衰期的目的。因此，本研究采用生物黏附材料將其制成生物黏附制劑，藥物在胃腸道內(nèi)與胃黏膜緊密相連，并逐漸釋放以被動(dòng)擴(kuò)散的形式滲透入血，經(jīng)全身血液循環(huán)到達(dá)作用部位而發(fā)揮療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種具有高度生物利用的齊墩果酸生物黏附制劑，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種齊墩果酸生物黏附制劑的制備方法，該制劑同時(shí)能達(dá)到控制藥物釋放的效果。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是:本發(fā)明提供的齊墩果酸生物黏附制劑，其特征在于:齊墩果酸主要與黏附劑制成的胃腸道生物黏附制劑可突出提高其生物利用度。所述的生物黏附制劑，齊墩果酸的有效劑量為30-100重量份。所述的生物黏附制劑，其特征在于所述黏附材料可選用卡伯姆(CP)、CP974PNF、CP971PNF、海藻酸鈉、殼聚糖、羥丙甲基纖維素(HPMC)、HPMCK100M、HPMC K15M、HPMC K4M、羥丙基纖維素中的一種或一種以上，優(yōu)選羥丙甲基纖維素和卡伯姆。所述的生物黏附制劑，其特征在于所述的填充劑可選用乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙酯中的一種或兩種以上，優(yōu)選乳糖、微晶纖維素。所述的生物黏附制劑，其特征在于所述的粘合劑可選用水、乙醇、無(wú)水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、聚乙二醇和乙基纖維素中的一種或一種以上，優(yōu)選聚乙二醇。所述本發(fā)明目的可由如下技術(shù)方案1、2、3實(shí)現(xiàn):技術(shù)方案1:本發(fā)明所述齊墩果酸生物黏附制劑主要由下述組合物組成:齊墩果酸25-120重量份、卡伯姆(Carbopol，簡(jiǎn)稱(chēng)CP) 10-50重量份、羥丙甲基纖維素(HPMC) 50-100重量份、乳糖6-30重量份、聚乙二醇(簡(jiǎn)稱(chēng)PEG) 10-50重量份、聚乙烯比咯烷酮K30(簡(jiǎn)稱(chēng)PVP) 10-40重量份組成；該組合物可以加入填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等輔料制成片劑、膠囊、顆粒劑等劑型；其中填充劑可以選擇乳糖、淀粉、微晶纖維素的任一種或幾種，粘合劑可以選自聚乙二醇、乙醇或聚乙烯比咯烷酮K30中的任一種。針對(duì)技術(shù)方案I優(yōu)選的方案為包括如下:齊墩果酸胃腸道生物黏附膠囊的組成為:
權(quán)利要求
1.一種齊墩果酸生物黏附制劑，其特征在于:該制劑主要由如下原料組成:齊墩果酸、黏附材料、粘合劑、填充劑組成。
2.如權(quán)利要求1所述的齊墩果酸胃腸道生物黏附制劑，其特征在于其中黏附劑為卡伯姆(CP)974PNF、971PNF、海藻酸鈉、殼聚糖、HPMC K100M、HPMC K15M、HPMC K4M、羥丙基纖維素中的任一種或幾種；
3.如權(quán)利要求1所述的齊墩果酸胃腸道生物黏附制劑，其特征在于其中的粘合劑可選自水、乙醇、無(wú)水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、聚乙二醇和乙基纖維素中的一種或一種以上，優(yōu)選聚乙二醇。填充劑可選用乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙酯中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的齊墩果酸胃腸道生物黏附制劑，其特征在于:齊墩果酸25-120重量份、黏附材料60-150重量份、粘合劑10-50重量份、填充劑6-30重量份。
5.如權(quán)利要求4所述的齊墩果酸胃腸道生物黏附制劑，其特征在于該制劑中加入填充齊U、潤(rùn)滑劑制成片劑、顆粒劑或膠囊劑；其中填充劑可以選自乳糖、淀粉、微晶纖維素的任一種或幾種，粘合劑為聚乙二醇4000、6000或聚乙烯比咯烷酮K30中的任一種，膠囊劑中的膠囊殼可選自一號(hào)膠囊。
6.如權(quán)利要求5所述的齊墩果酸胃腸道生物黏附制劑，其特征在于該制劑由如下原料藥組成:
7.如權(quán)利要求5所述的齊墩果酸胃腸道生物黏附制劑，其特征在該制劑由如下原料藥組成:
8.如權(quán)利要求5所述的齊墩果酸胃腸道生物黏附制劑，其特征在于該制劑由如下原料藥組成:
9.如權(quán)利要求1 8任一權(quán)利要求所述齊墩果酸胃腸道生物黏附制劑，其特征在于包含如下制備步驟: 9.1、顆粒的制備:稱(chēng)取處方量的各組分分別過(guò)100目篩，然后將原料藥、填充劑、黏附材料混合均勻，以粘合劑制軟材，20目篩制粒，60°C鼓風(fēng)干燥，20目篩整粒，即得黏附顆粒。
9.2、填充膠囊:將所得黏附顆粒填充如一號(hào)膠囊殼即可。
10.如權(quán)利要求1 8任一權(quán)利要求所述的齊墩果酸胃腸道生物黏附制劑，其特征在于，所述黏附膠囊按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版三部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版二部附錄XC第二法)的裝置，以0.5%十二烷基硫酸鈉(pH7) 900mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，溫度為37 °C，依法操作，分別于1.0,2.0,4.0、6.0,8.0、12.0、16.0,24.0h取樣，每次5mL，以孔徑0.45 u m的微孔濾膜過(guò)濾，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充同體積的上述溶劑；分別精密量取續(xù)濾液各0.5mL置進(jìn)樣瓶中，作為供試品溶液；另精密稱(chēng)取齊墩果酸對(duì)照品適量，用上述溶劑配制適宜濃度溶液，作為對(duì)照品溶液，高效液相色譜法，在選定色譜條件下測(cè)定其峰面積值，分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。本設(shè)計(jì)將黏附制劑的釋放度:2，12，24h分別控制在10% 20%，60% 80%，大于90%。
11.如權(quán)利要求1 8任一權(quán)利要求所述的齊墩果酸胃腸道生物黏附制劑，其特征在于所述黏附膠囊黏附力測(cè)定，取禁食24h的SD大鼠，用戊巴比妥鈉溶液GOmg/kg—1)經(jīng)腹腔注射麻醉。解剖取出胃，置人工胃液(37°C)中，切取胃，用人工胃液將胃內(nèi)壁清洗干凈。清洗后的胃在2h內(nèi)使用。剪取一定面積的胃組織(2cm-2cm)，固定于聚乙烯薄膜上，縱向剪開(kāi)，精密稱(chēng)取齊墩果5%的恒濕密閉容器中放置保留20min。將上述處理的胃組織固定于自制的沖洗斜槽上，將斜槽的角度調(diào)至60度，調(diào)節(jié)恒流蠕動(dòng)泵OOml/min—1)，將胃組織分別用人工胃液沖洗5min。沖洗液收集于于已知重量(g)的燒杯中，在70°C烘干，稱(chēng)重(G)，組織粘附力的大小用粘附百分率(B% )表示。計(jì)算方法如下: 胃組織粘附百分率(Bg% ):
全文摘要
本發(fā)明涉及齊墩果酸生物黏附制劑及其制備方法，其特征在于藥物與胃腸黏膜緊密黏附并通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散形式滲透入血而發(fā)揮療效。其特征在于所述黏附制劑主要由齊墩果酸、黏附材料、填充劑、粘合劑組成，其中齊墩果酸的有效劑量為25mg～120mg，還提供了所述的齊墩果酸生物黏附制劑的制備方法與黏附力及釋放度檢查方法，本發(fā)明的齊墩果酸生物黏附制劑中藥物在胃腸道內(nèi)與胃黏膜緊密黏附，并逐漸釋放滲透入血，經(jīng)全身血液循環(huán)到達(dá)作用部位而發(fā)揮療效。延長(zhǎng)了齊墩果酸在胃腸道內(nèi)的停留時(shí)間，改善藥物的溶出，使其被充分吸收，從而有效提高其生物利用度。
文檔編號(hào)A61K9/20GK103191048SQ20121000209
公開(kāi)日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2012年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月6日
發(fā)明者黃勇, 鄭林, 王永林, 蘭燕宇, 李勇軍, 牟景麗, 石凌云, 何峰, 張治蓉 申請(qǐng)人:貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院