專(zhuān)利名稱(chēng)：血管生成抑制劑的氣道給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有有效量的一種或者多種能夠抑制血管生成的制劑的組合物，用于治療肺實(shí)質(zhì)即終端肺單元(TLU)的轉(zhuǎn)移病灶的局部抑制，尤其是肺泡和/或支氣管肺泡和/或小氣道和/或支氣管和/或包括肺泡巨噬細(xì)胞的肺泡細(xì)胞、肺間質(zhì)和肺實(shí)質(zhì)。所述組合物尤其適用于吸入之后進(jìn)入肺泡和/或支氣管肺泡和/或小氣道和/或支氣管的肺實(shí)質(zhì)。
背景技術(shù)：
癌轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移是指疾病從一個(gè)器官或部位向另一個(gè)不相鄰的器官或部位的擴(kuò)散。只有惡性腫瘤細(xì)胞和傳染病具有轉(zhuǎn)移的能力。大多數(shù)的癌癥死亡與轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)。癌轉(zhuǎn)移與較差的預(yù)后密切相關(guān)。多步驟的轉(zhuǎn)移過(guò)程包括從贅生物釋放惡性細(xì)胞，癌細(xì)胞遷移進(jìn)入循環(huán)(血源性傳播)，與循環(huán)中的血小板和白細(xì)胞相互作用，附著在遠(yuǎn)端部位的內(nèi)皮上，散播的癌細(xì)胞在血管內(nèi)或者突破血管后在組織內(nèi)生長(zhǎng)。該過(guò)程中的每個(gè)步驟都需要癌細(xì)胞與宿主微環(huán)境發(fā)生不同類(lèi)型的相互作用。當(dāng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)，新的腫瘤被稱(chēng)為繼發(fā)性轉(zhuǎn)移性腫瘤，其細(xì)胞與原發(fā)腫瘤類(lèi)似。這就意味著，例如，如果乳腺癌擴(kuò)散(轉(zhuǎn)移)至肺，繼發(fā)性的腫瘤就是由異常的乳腺細(xì)胞構(gòu)成，而不是由異常的肺細(xì)胞構(gòu)成。肺中的腫瘤因此被稱(chēng)為轉(zhuǎn)移性的乳腺癌，而不是肺癌。轉(zhuǎn)移性腫瘤中的細(xì)胞與原發(fā)性腫瘤類(lèi)似。一旦在顯微鏡下對(duì)癌組織進(jìn)行檢查以確定細(xì)胞類(lèi)型，醫(yī)生通常可以分辨出正常情況下被進(jìn)行組織取樣的身體部分的細(xì)胞類(lèi)型。肺是許多癌癥轉(zhuǎn)移的主要部位。肺轉(zhuǎn)移非常普遍，而且通常在具有豐富的全身靜脈流注的腫瘤中發(fā)生。這樣的轉(zhuǎn)移例子包括但不限于腎癌、骨肉瘤、絨毛膜癌、黑色素瘤、睪丸畸胎瘤和甲狀腺癌。大部分的肺轉(zhuǎn)移來(lái)自于常見(jiàn)的腫瘤，例如乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、支氣管癌、頭頸部癌和腎癌。表1、根據(jù)部位，肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率
權(quán)利要求
1.一種用于氣道給予受試者的組合物，包括有效量的一種或多種能夠抑制血管生成的試劑，用作局部抑制在終端肺單元(TLU)、肺泡間隔、肺間者、肺實(shí)質(zhì)中的轉(zhuǎn)移的藥物。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中有效量的一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑是通過(guò)氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)、肺泡內(nèi)或支氣管肺泡給予。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑為能夠在mRNA水平上抑制VEGF基因表達(dá)的試劑，例如抗VEGF的siRNA或反義分子。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑為能夠抑制VEGF受體的試劑。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑為小分子酪氨酸激酶抑制劑。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑為能夠抑制任何VEGF的試劑。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑為能夠“困住”或抑制VEGF結(jié)合至其受體的試劑。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑為沙利度胺或其衍生物和/或其類(lèi)似物。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑為Bevacizumab。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑為Suramin。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑為Sunitibib。
12.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中通過(guò)支氣管肺泡灌洗給予受試者一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑的溶液。
13.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中通過(guò)盲探氣管沖洗給予受試者一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑的溶液。
14.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中給予受試者一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑的霧化溶液或懸浮液。
15.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中給予受試者一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑的霧化氣溶膠或吸入式粉末形式。
16.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中給予受試者一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑的聚乙二醇化的、脂質(zhì)體化的或納米顆粒制劑的形式。
17.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中在支氣管鏡檢查期間給予受試者一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或活性抗癌劑和/或抗轉(zhuǎn)移劑。
18.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中受試者還給予了全身化療的活性抗癌劑。
19.如前述任一權(quán)利要求所述的組合物，其中受試者為哺乳動(dòng)物。
20.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中哺乳動(dòng)物為人。
21.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中人為小于12歲的兒童。
22.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中人為大于12歲的成人。
23.經(jīng)氣道給予受試者的組合物的應(yīng)用，所述組合物包括有效量的一種或多種能夠抑制血管生成的試劑，用作局部抑制肺實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移的藥物。
24.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其中能夠抑制血管生成的試劑為沙利度胺或其衍生物和/或其類(lèi)似物。
25.如權(quán)利要求15或16任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中受試者還給予了全身化療的活性抗癌劑。
26.一種用于氣道給藥的組合物，包括有效量的一種或多種能夠抑制血管生成的試劑，用作局部抑制在終端肺單元(TLU)、肺泡間隔、肺間者、肺實(shí)質(zhì)中的轉(zhuǎn)移的藥物。
27.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中能夠抑制血管生成的試劑為沙利度胺或其衍生物和/或其類(lèi)似物。
28.一種局部抑制在終端肺單元(TLU)、肺泡間隔、肺間者、肺實(shí)質(zhì)中的轉(zhuǎn)移的方法，包括經(jīng)氣道給予有效量的一種或多種能夠抑制血管生成的試劑。
29.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中能夠抑制血管生成的試劑為沙利度胺或其衍生物和/或其類(lèi)似物。
全文摘要
本發(fā)明提供肺轉(zhuǎn)移的局部肺治療和/或原發(fā)性肺癌的治療方法，例如肺鱗癌和/或小細(xì)胞肺癌，采用局部沉積一種或多種能夠抑制血管生成的試劑和/或作為活性抗癌劑和/或活性抗轉(zhuǎn)移劑的試劑。給予癌癥患者所述能夠抑制血管生成的試劑和/或作為活性抗癌劑和/或活性抗轉(zhuǎn)移劑的試劑，用于治療所述轉(zhuǎn)移和/或癌癥或延長(zhǎng)所述癌癥患者的壽命，與其它治療方式相比，全身的副作用減少。所述能夠抑制血管生成和/或作為活性抗癌劑和/或活性抗轉(zhuǎn)移劑的試劑可以氣管內(nèi)、支氣管內(nèi)、肺泡內(nèi)或者支氣管肺泡內(nèi)給藥。通過(guò)例如吸入氣溶膠或干粉給藥，和/或通過(guò)支氣管肺泡灌洗(BAL)給予有效量的試劑。
文檔編號(hào)A61K9/72GK103221039SQ201180053896
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2011年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月9日
發(fā)明者拉爾斯·赫斯萊特, 謝勒·菲亞拉 申請(qǐng)人:三葉草私人有限公司