專利名稱：用于治療偏頭痛的原位凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及用白芷和川芎提取物制成的鼻用溫敏型原位凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
芷芎散為中醫(yī)經(jīng)典《普濟(jì)方》(明)卷四十六中所收載的主治頭風(fēng)(偏頭痛)的方劑，由白]E(Angelica Duhurica)和川彎(Liguisticum Chuanxiong)藥對等分組成。其療效確切、組方簡單，中醫(yī)臨床以此方為基礎(chǔ)廣泛應(yīng)用于偏頭痛的預(yù)防和治療。方中川芎辛溫，血 中氣藥，功專行氣活血，祛風(fēng)止痛，白芷辛溫，芳香氣濃，善祛風(fēng)燥濕，通竅止痛，二者相伍，祛風(fēng)止痛,活血通絡(luò)之功宜彰。川芎的主要化學(xué)成分為苯酞類,如藁苯內(nèi)酯、川芎內(nèi)酯,生物堿類如川芎嗪，有機(jī)酸類如阿魏酸，揮發(fā)油類。白芷香豆素有效部位是其鎮(zhèn)痛的有效物質(zhì)基礎(chǔ)，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎及擴(kuò)張血管的作用，以歐前胡素和異歐前胡素為指標(biāo)性成分。然而，目前芷芎散的服用方式仍為中藥口服湯劑或原粉直接鼻腔給藥的形式，存在起效慢、有效成分難以通過血腦屏障等缺點，因此有必要結(jié)合中藥現(xiàn)代化的思想，開發(fā)新的劑型和給藥途徑，以改善其療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是開發(fā)一種鼻腔給藥治療偏頭痛起效快、療效好的原位凝膠劑和提供其制備方法。為達(dá)到本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案是由以下原料制成的原位凝膠20g原位凝膠劑中由
白芷揮發(fā)油O. fo. 5g
川芎揮發(fā)油O. fO. 5g
白芷和川芎提取物以干品計O. 3^0. Sg
泊洛沙姆188O. Γ2. 6g
泊洛沙姆4073. 2 4. 2g
其余為水組成
所述的白芷和川芎提取物是取等量的白芷和川芎藥材用95%乙醇回流提取，提取液濾過，濾液減壓蒸餾濃縮至原藥材重量的一半，用水稀釋10倍后的溶液上大孔吸附樹脂柱吸附，再依次用純水、30%乙醇、80%乙醇進(jìn)行洗脫，收集80%乙醇洗脫液，減壓蒸餾至無液體蒸出，即為白芷和川芎的提取物。本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題是提供上述鼻用原位凝膠的制備方法。鼻用原位凝膠的制備包括下列步驟
A、白芷和川芎提取物的制備
取等量已粉碎的白芷和川芎藥材混勻，每次加藥材重量6 10倍的95%乙醇回流提取Γ2小時，提取2次，提取液濾過，合并兩次濾液，減壓蒸餾濃縮至原藥材重量的一半，用水稀釋10倍后的溶液上大孔吸附樹脂柱吸附，再依次用純水、30%乙醇、80%乙醇進(jìn)行洗脫，收集80%乙醇洗脫液，減壓回收溶劑至無液體蒸出，所得濃縮物為白芷和川芎提取物，測定提取物中的含水量，計算白芷和川芎提取物的干品重量；
B、原位凝膠劑的制備
按20g的凝膠劑中由白芷揮發(fā)油O. Γ0. 5g，川芎揮發(fā)油O. Γ0. 5g，白芷和川芎提取物以干品計O. 3 O. 8g，泊洛沙姆188 (簡稱P188) O. I 2. 6g，泊洛沙姆407 (簡稱P407)3. 2^4. 2g，其余為水的組成比例備料，稱取泊洛沙姆188和泊洛沙姆407用水充分溶脹后在低于20°C環(huán)境中不斷攪拌下加入白芷揮發(fā)油、川芎揮發(fā)油和白芷川芎提取物，再加入余下的水充分混勻即可灌封于滴鼻瓶中，后于20°C以下保存。該原位凝膠劑于鼻腔溫度(33^35°C)可由溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槟z。
白芷揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油可以采用市售的，也可以采用常規(guī)的水蒸氣蒸餾法或超臨界二氧化碳提取法分別從白芷，川芎藥材中提取。鼻腔給藥系統(tǒng)(Nasal Drug Delivery System,NDDS)是經(jīng)鼻粘膜吸收而發(fā)揮藥物治療作用的制劑，可治療局部或全身性疾病，具有非侵入性、無痛、避免首過效應(yīng)等特點，由于鼻腔特殊的生理結(jié)構(gòu)，藥物還可以通過鼻腔繞開血腦屏障，直接進(jìn)入腦組織，因此可以開發(fā)用于腦部疾病的治療。但是傳統(tǒng)的鼻腔給藥制劑(如滴鼻液、鼻噴劑等)存在滯留時間短、易清除的缺點，而原位凝膠在給藥前為液態(tài)，給藥后由于環(huán)境(如溫度、pH等)的變化會由溶液態(tài)變?yōu)槟z態(tài)，可以提高制劑的生物粘附性。鼻用原位凝膠劑結(jié)合了原位凝膠制劑和鼻腔給藥途徑的雙重優(yōu)勢，是一個很有發(fā)展?jié)摿Φ挠糜谥委熌X部疾病的藥物傳遞系統(tǒng)。本發(fā)明的優(yōu)點1、本發(fā)明的產(chǎn)品將原位凝膠的優(yōu)點、鼻腔給藥系統(tǒng)的特點及芷芎散的主治病癥有機(jī)結(jié)合，對芷芎散這一經(jīng)典方劑進(jìn)行技術(shù)提升，達(dá)到提高療效的目的；2、本產(chǎn)品具有給藥方便、非侵入性、無痛等特點，可提高患者的順應(yīng)性；3、處方簡單、制備工藝簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。下面通過實施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案和進(jìn)步。
具體實施例方式實施例I 白芷和川芎提取物的制備
取已粉碎的白芷、川芎各O. 5kg，混勻，加入10 kg的95%乙醇，回流提取2h，提取液濾過，濾液備用，藥渣再加6 kg的95%乙醇，回流提取lh，提取液濾過，合并兩次濾液，減壓蒸餾濃縮至O. 5kg，用蒸餾水稀釋至5kg，上大孔吸附樹脂柱吸附，再依次用水、30%乙醇和80%乙醇進(jìn)行洗脫，收集80%乙醇洗脫液，減壓回收溶劑至無液體蒸出，得白芷和川芎提取物5. 7g，含水量I. 0%，折合為干品5. 6g，用高效液相色譜法測得歐前胡素含量O. 52%，阿魏酸含量2. 35%。實施例2 白芷和川芎提取物的制備
取已粉碎的白芷、川芎各O. 5kg，混勻，加入8 kg的95%乙醇，回流提取I. 5h，提取液濾過，濾液備用，藥渣再加8kg的95%乙醇，回流提取I. 5h，提取液濾過，合并兩次濾液，減壓蒸餾濃縮至O. 5kg，用蒸餾水稀釋至5kg，上大孔吸附樹脂柱吸附，再依次用水、30%乙醇和80%乙醇進(jìn)行洗脫，收集80%乙醇洗脫液，減壓回收溶劑至無液體蒸出，得白芷和川芎提取物6. 3g，含水量O. 9%，折合為干品6. 2g，用高效液相色譜法測得歐前胡素含量O. 62%，阿魏酸含量2. 14%。實施例3 白芷和川芎提取物的制備
取已粉碎的白芷、川芎各O. 5kg，混勻，加入10 kg的95%乙醇，回流提取lh，提取液濾過，濾液備用，藥渣再加8kg的95%乙醇，回流提取lh，提取液濾過，合并兩次濾液，減壓蒸餾濃縮至O. 5kg，用蒸餾水稀釋至5kg，上大孔吸附樹脂柱吸附，再依次用水、30%乙醇和80%乙醇進(jìn)行洗脫，收集80%乙醇洗脫液，減壓回收溶劑至無液體蒸出，得白芷和川芎提取物5. 3g，含水量I. 9%，折合為干品5. 2g，用高效液相色譜法測得歐前胡素含量O. 57%，阿魏酸含量2. 28%ο實施例4 原位凝膠劑的制備海20g含P188 O. lg、P407 3. 2g) 稱取泊洛沙姆407 16g、泊洛沙姆188 O. 5g，加入約50g水，低于20°C環(huán)境中攪拌至泊洛沙姆完全溶解，20°C以下放置12h以上使泊洛沙姆充分溶脹。在低于20°C環(huán)境中不斷攪拌下加入白芷揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油各O. 5g (用水蒸氣蒸餾提取獲得)，加實施例2的白芷川芎提取物I. 5g(相當(dāng)于干品I. 49g)，再補(bǔ)充水至總重量為100g，充分混勻，即得到原位凝膠劑100g。在低于20°C環(huán)境中按20g/支灌封于滴鼻瓶中，于20°C以下保存。實施例5 原位凝膠劑的制備海20g含P188 O. lg、P407 3. 4g)
稱取泊洛沙姆407 17g、泊洛沙姆188 O. 5g，加入約50g水，低于20°C環(huán)境中攪拌至泊洛沙姆完全溶解，20°C以下放置12h以上使泊洛沙姆充分溶脹。在低于20°C環(huán)境中不斷攪拌下加入白芷揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油各O. 5g (用水蒸氣蒸餾提取獲得)，加實施例2的白芷川芎提取物2. Og(相當(dāng)于干品I. 98g)，再補(bǔ)充水至總重量為100g，充分混勻，即得到原位凝膠劑100g。在低于20°C環(huán)境中按20g/支灌封于滴鼻瓶中，于20°C以下保存。實施例6原位凝膠劑的制備(每20g含P188 0.2g、P407 3. 6g)
稱取泊洛沙姆407 18g、泊洛沙姆188 Ig,加入約50g水，低于20°C環(huán)境中攪拌至泊洛沙姆完全溶解，20°C以下放置12h以上使泊洛沙姆充分溶脹。在低于20°C環(huán)境中不斷攪拌下加入白芷揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油各Ig (用水蒸氣蒸餾提取獲得)，加實施例2的白芷川芎提取物2. 5g(相當(dāng)于干品2. 48g)，再補(bǔ)充水至總重量為100g，充分混勻，即得到原位凝膠劑IOOgo低于20°C環(huán)境中按20g/支灌封于滴鼻瓶中，于20°C以下保存。實施例7 原位凝膠劑的制備(每20g含P188 1.2g、P407 3. 8g)
稱取泊洛沙姆407 19g、泊洛沙姆188 6g，加入約50g水，低于20°C環(huán)境中攪拌至泊洛沙姆完全溶解，20°C以下放置12h以上使泊洛沙姆充分溶脹。在低于20°C環(huán)境中不斷攪拌下加入白芷揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油各I. 5g (用水蒸氣蒸餾提取獲得)，加實施例2的白芷川芎提取物3g(相當(dāng)于干品2. 97g)，再補(bǔ)充水至總重量為100g，充分混勻，即得到原位凝膠劑IOOgo低于20°C環(huán)境中按20g/支灌封于滴鼻瓶中，于20°C以下保存。實施例8 原位凝膠劑的制備(每20g含P188 1.4g、P407 4. Og)
稱取泊洛沙姆407 20g、泊洛沙姆188 7g，加入約50g水，低于20°C環(huán)境中攪拌至泊洛沙姆完全溶解，20°C以下放置12h以上使泊洛沙姆充分溶脹。在低于20°C環(huán)境中不斷攪拌下加入白芷揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油各2g (用水蒸氣蒸餾提取獲得)，加實施例2的白芷川芎提取物3. 5g(相當(dāng)于干品3. 47g)，再補(bǔ)充水至總重量為100g，充分混勻，即得到原位凝膠劑IOOgo低于20°C環(huán)境中按20g/支灌封于滴鼻瓶中，于20°C以下保存。
實施例9原位凝膠劑的制備(每20g含P188 2.6g、P407 4. 2g)
稱取泊洛沙姆407 21g、泊洛沙姆188 13g，加入約50g水，低于20°C環(huán)境中攪拌至泊洛沙姆完全溶解，20°C以下放置12h以上過夜使泊洛沙姆充分溶脹。在低于20°C環(huán)境中不斷攪拌下加入白芷揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油各2. 5g (用水蒸氣蒸餾提取獲得)，加實施例2的白芷川芎提取物4g(相當(dāng)于干品3. 96g)，再補(bǔ)充水至總重量為100g，充分混勻，即得到原位凝膠劑100g。低于20°C環(huán)境中按20g/支灌封于滴鼻瓶中，于20°C以下保存。
下面用試驗例來說明本發(fā)明的原位凝膠劑的有益效果 試驗例I本發(fā)明的原位凝膠劑體外釋放試驗
試驗方法采用Franz擴(kuò)散池，將透析膜固定于供給池和接收池之間。供給池中為O. 5g芷芎散原粉(白芷、川芎藥材粉末按質(zhì)量比1:1混合)或O. Ig本發(fā)明原位凝膠劑實施例9的產(chǎn)品，接收液為 Ringer’s 液-PEG400 (80:20)7mL，于 15min、30min、lh、I. 5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h和24h取樣，并補(bǔ)充相應(yīng)體積的接收液。所取樣品用O. 22 μ m的微孔濾膜過濾，用高效液相色譜法測定接收液中歐前胡素和阿魏酸的含量，計算各時間點的累積釋放度(爲(wèi)/M)(表 I),對 Log (MtZM) -Log 按方程 Log (MtZM) = Log k + n Log 進(jìn)行線性擬合,計算釋放速率常數(shù)A和經(jīng)驗指數(shù)(表2)。 試驗結(jié)果
表I歐前胡素、阿魏酸各時間點累積釋放度(％)
權(quán)利要求
1.一種用于治療偏頭痛的原位凝膠劑，其特征在于20g的凝膠劑中由 白芷揮發(fā)油O. fo. 5g 川芎揮發(fā)油O. fO. 5g 白芷和川芎提取物以干品計 O. 3^0. Sg 泊洛沙姆188O. Γ2. 6g 泊洛沙姆4073. 2 4. 2g 其余為水組成 所述的白芷和川芎提取物是取等量的白芷和川芎藥材用95%乙醇回流提取，提取液濾過，濾液減壓蒸餾濃縮至原藥材重量的一半，用水稀釋10倍后的溶液上大孔吸附樹脂柱吸附，再依次用純水、30%乙醇、80%乙醇進(jìn)行洗脫，收集80%乙醇洗脫液，減壓蒸餾至無液體蒸出，即為白芷和川芎的提取物。
2.一種用于治療偏頭痛的原位凝膠劑的制備方法，其特征在于 A、白芷和川芎提取物的制備 取等量已粉碎的白芷和川芎藥材混勻，每次加藥材重量6 10倍的95%乙醇回流提取Γ2小時，提取2次，提取液濾過，合并兩次濾液，減壓蒸餾濃縮至原藥材重量的一半，用水稀釋10倍后的溶液上大孔吸附樹脂柱吸附，再依次用純水、30%乙醇、80%乙醇進(jìn)行洗脫，收集80%乙醇洗脫液，減壓回收溶劑至無液體蒸出，所得濃縮物為白芷和川芎提取物，測定提取物中的含水量，計算白芷和川芎提取物的干品重量； B、原位凝膠劑的制備 按20g的凝膠劑中又白芷揮發(fā)油O. Γ0. 5g，川芎揮發(fā)油O. Γ0. 5g，白芷和川芎提取物以干品計O. 3^0. 8g，泊洛沙姆188 O. Γ2. 6g，泊洛沙姆407 3. 2^4. 2g，其余為水的組成比例備料， 稱取泊洛沙姆用水充分溶脹后在低于20°C環(huán)境中不斷攪拌下加入白芷揮發(fā)油、川芎揮發(fā)油和白芷川芎提取物，再加入余下的水充分混勻即可，灌封于滴鼻瓶后于20°C以下保存。
全文摘要
用于治療偏頭痛的原位凝膠劑及其制備方法，涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及用白芷和川芎提取物制成的鼻用原位凝膠劑及其制備方法，本發(fā)明的20g原位凝膠劑中有白芷揮發(fā)油0.1~0.5g，川芎揮發(fā)油0.1~0.5g白芷和川芎提取物以干品計0.3~0.8g，泊洛沙姆188 0.1~2.6g，泊洛沙姆407 3.2~4.2g，其余為水，白芷和川芎提取物是取等量的白芷和川芎用95%乙醇提取后上大孔吸附樹脂柱，再用純水、30%乙醇、80%乙醇洗脫，收集80%乙醇洗脫液，減壓蒸餾至無液體蒸出，即為白芷和川芎的提取物，本發(fā)明的原位凝膠是經(jīng)鼻腔給藥主治偏頭痛，具有療效高、給藥方便、非侵入性、無痛等優(yōu)點，產(chǎn)品制備工藝簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/06GK102772459SQ20121028708
公開日2012年11月14日 申請日期2012年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月14日
發(fā)明者盧浩揚(yáng), 徐月紅 申請人:中山大學(xué)