專利名稱：一種2,4-嘧啶二胺類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及到一種2，4-嘧啶二胺類化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
類風濕性關(guān)節(jié)炎又稱類風濕(RA)，是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性炎癥性疾病，屬于自身免疫性疾病。近年來，全球風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率居高不下，而沿海地區(qū)關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。世界衛(wèi)生組織最新公布的數(shù)據(jù)顯示，全球風濕類疾病患者約有四億多人。我國風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎患者約占人口總數(shù)的18%，重癥患者已超過8000萬人。根據(jù)衛(wèi)生部《2008年統(tǒng)計年鑒》數(shù)據(jù)顯示，類風濕性關(guān) 節(jié)炎是我國第四大慢性疾病，盡管其發(fā)病率僅占人口總數(shù)的0. 3%-0. 5%，卻是勞動力下降和致殘的主要慢性疾病之一。該病發(fā)病年齡自20歲至60歲，以45歲左右為最常見，女性患者約為男性的2— 3倍?，F(xiàn)行治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的方法主要有外敷治療，外科治療，理療和藥物治療。目前較常用的治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中以非留體抗炎藥和中成藥為主。其中，某些非甾體抗炎藥，如對乙酰氨基酚有著嚴重的胃腸道副作用。大量的醫(yī)學(xué)研究表明，類風濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機理與脾酪氨酸激酶(SYK)有關(guān)。SYK為一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，具有廣泛的生物活性，其在免疫細胞的成熟和激活中發(fā)揮著重要作用。本發(fā)明化合物作為一種口服、有效的小分子的相對選擇性SYK抑制劑，該化合物可阻斷多種免疫細胞(如巨噬細胞和B細胞)的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，從而抑制腫脹和 炎癥反應(yīng)。Fe受體的交叉環(huán)節(jié)，例如IgE(FceRI)的高親和性受體和/或IgG (FcY RI)的高親和性受體，能在柱狀細胞、嗜堿細胞和其它免疫細胞中激活一種信息層流，這將導(dǎo)致造成許多不利事件的化學(xué)介體和釋放。例如這種交叉環(huán)節(jié)導(dǎo)致類型I (著的)過敏的超敏性反應(yīng)的預(yù)成型的休體如組胺從原來的小顆粒儲存狀態(tài)通過細胞的脫粒釋放出來。而且，它還將導(dǎo)致其它介體的合成和釋放，包括類脂化合物、前列腺素和血小板活力因素(PAFs)，這些在過敏反應(yīng)中起到非常重要的作用。其它的通過交聯(lián)Fe受體合成和釋放的介體包括細胞因子和氧化-氮。通過諸如Fe e RI或FcY RI之類的Fe受體交叉鏈接激活的信號流包括一系列細胞蛋白質(zhì)。細胞內(nèi)的信號傳播體中最重要的是酪氨酸激活酶。一種重要的酪氨酸激活酶是SvK激酶，它包括在伴隨交鏈Fe e RI和FcY RI受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)流里，其它轉(zhuǎn)導(dǎo)流也是(參考 Valent et al. , 2002, Intl. J. Hematol. 75(4):257-362)。由于Fee RI和FcY RI受體交聯(lián)所釋放的介體是造成許多不利事件的原因，如類風濕性關(guān)節(jié)炎，或者在其中起了重要的作用，所以能夠抑制造成它們釋放的信號流的化合物的實用性將被給予很高的期待。而且，基于SYK激酶在這些和其它受體信號流中所起的關(guān)鍵性作用，這種化合物能夠抑制SYK激酶的實用性也被給予很高的期待。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的具有藥用價值的2，4-嘧啶二胺類化合物；本發(fā)明具體涉及下面通式I結(jié)構(gòu)所示的化合物
權(quán)利要求
1.一種2，4-嘧啶二胺類化合物，其特征在于，具有以下通式I的結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述化合物，其特征在于，化合物為2-氨基-3-(4-((4-((2,2- 二甲基-3-氧代-4-((磷酰氧基)甲基)-3，4_ 二氫-2H-吡啶并[3，2-b] [1,4]惡嗪_6_基)氨基)_5_氟喃唳-2-基)氨基)苯基)丙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述化合物，其特征在于，化合物為2-氨基-3- (3-氯-4- ((4- ((2，2- 二甲基-3-氧代-4-((磷酰氧基)甲基)_3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]惡嗪-6-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述化合物，其特征在于，化合物為2-氨基-3- (3-氟-4- ((4- ((2，2- 二甲基-3-氧代-4-((磷酰氧基)甲基)_3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2-b] [I, 4]惡嗪-6-基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述化合物，其特征在于，化合物為2-氨基-3-(3-甲氧基-4- ((4- ((2，2- 二甲基-3-氧代-4-((磷酰氧基)甲基)_3，4- 二氫-2H-吡啶并[3，2-b][I, 4]惡嗪-6-基)氨基)-5-氟喃唳-2-基)氨基)苯基)丙酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求f5所述化合物在制備治療類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及到一種2,4-嘧啶二胺類化合物及其制備方法和用途。通過體外實驗證明，本發(fā)明的化合物能夠顯著抑制SYK激酶活性。同時，通過對膠原誘導(dǎo)型類風濕關(guān)節(jié)炎大鼠模型考察，本發(fā)明化合物顯示了較好的抗炎作用，可用于制備治療類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物。
文檔編號A61P29/00GK102746337SQ20121020589
公開日2012年10月24日 申請日期2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月21日
發(fā)明者岑國棟, 王穎 申請人:成都苑東藥業(yè)有限公司