專利名稱：作為11β-HSD1抑制劑的3,3-二取代的-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-[5-(1H-吡唑-4 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常與治療化合物領(lǐng)域有關(guān)。更具體地，本發(fā)明與其中抑制11β_羥基類固醇脫氫酶 I 型(11 β-hydroxysteroid dehydrogenase type I) (11 β-HSD1)的某些3，3-二取代的-(8-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛烷-8-基)-[5-(1Η-吡唑-4基)-噻吩-3-基]-甲酮、3，3- 二取代的-(6-氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷-6-基)-[5-(1Η-吡唑_4_基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4，4-二取代的-(哌啶-I-基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲·酮化合物有關(guān)。本發(fā)明也與包括這樣的化合物的藥物組合物、和這樣的化合物和組合物，在體內(nèi)和體外，抑制11 β -羥基類固醇脫氫酶I型；治療由11 β -羥基類固醇脫氫酶I型的抑制而改善的疾??；治療代謝綜合癥，其包括疾病如2型糖尿病和肥胖癥，和相關(guān)性疾病，包括胰島素抵抗(insulin resistance)、高血壓、脂質(zhì)疾病和心血管疾病如缺血性(冠脈)心臟疾??；治療CNS疾病如輕度認(rèn)知功能障礙和早期癡呆癥，包括阿爾茨海默氏癥，等等的應(yīng)用有關(guān)。
背景技術(shù)：
為了更充分地描述和披露本發(fā)明和本發(fā)明有關(guān)的技術(shù)狀態(tài)，此處引用了許多出版物。這些參考文獻(xiàn)的每個(gè)的全部?jī)?nèi)容都包括在本公開中以供參考，其程度就如同特別和單獨(dú)地指出每個(gè)單獨(dú)的參考文獻(xiàn)包括在此以供參考一樣。遍及本說明書，包括隨附的權(quán)利要求，除非上下文另外要求，單詞“包括”和變型如“包括”和“具有”將被理解為暗示包括規(guī)定的整體(整數(shù))或步驟，或整體或步驟的組，但是不排除任何其他整體或步驟，或整體或步驟的組。應(yīng)該注意，如本說明書和隨附權(quán)利要求中使用的，除非上下文另外明確地規(guī)定，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)參考。因此，例如，“一種藥學(xué)載體”的參考包括兩個(gè)或更多這樣的載體的混合物，等等。此處，常常將范圍表示成從“約” 一個(gè)具體的值，和/或到“約”另一個(gè)具體的值。當(dāng)表達(dá)這樣的范圍時(shí)，另一個(gè)實(shí)施例包括從一個(gè)具體的值和/或到其他具體的值。同樣地，當(dāng)通過先行詞“約”的使用將值表示成近似值時(shí)，應(yīng)該理解，具體的值形成另一個(gè)實(shí)施例。本公開可包括有益于理解本發(fā)明的信息。它不是承認(rèn)此處提供的任何信息是現(xiàn)有技術(shù)或與目前要求的發(fā)明有關(guān)的技術(shù)，也不是承認(rèn)特別地或隱含地參考的任何出版物是現(xiàn)有技術(shù)。糖皮質(zhì)激素(人類中的皮質(zhì)醇，嚙齒動(dòng)物中的腎上腺酮)是調(diào)節(jié)涉及應(yīng)激和代謝信號(hào)的途徑的范圍的激素。它們是胰島素作用的拮抗劑且損害胰島素依賴的葡萄糖攝取、增加脂解、和增強(qiáng)肝的糖質(zhì)新生。這些影響在庫(kù)欣綜合癥(Cushing’ s syndrome)中是明顯的，其是由升高的糖皮質(zhì)激素的循環(huán)水平引起的疾病。庫(kù)欣綜合癥的特征是不同的且反映體內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體的組織分布。它們包括一組代謝(中心/內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗、高血糖癥、血脂異常(dyslipidaemia))和心血管(高血壓)異常，當(dāng)在沒有庫(kù)欣綜合癥的患者中觀察時(shí)，其組成代謝綜合癥。這些異常賦予心血管病重大的風(fēng)險(xiǎn)。另外，庫(kù)欣綜合癥與包括抑郁和認(rèn)知損害的神經(jīng)精神病學(xué)表現(xiàn)有關(guān)。糖皮質(zhì)激素過量的原因消除之后，庫(kù)欣綜合癥的特征是可逆的。應(yīng)該承認(rèn)，通過11 β-羥基類固醇脫氫酶細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化活性皮質(zhì)醇和非活性的皮質(zhì)酮，將糖皮質(zhì)激素活性控制在組織水平上(參考，例如，Seckl et al.，2001)。這些酶存在于兩種截然不同的亞型(同種型，isoform沖。在肝、脂肪組織、腦、骨骼肌、血管平滑肌和其他器官中表達(dá)催化活化皮質(zhì)酮的反應(yīng)的11 β -HSDl,同時(shí)，主要地在腎中表達(dá)使皮質(zhì)醇失活的
11β -HSD2。利用生胃酮在大鼠和人類中對(duì)11 β -HSDl的藥理學(xué)抑制(參考，例如，Walker etal.，1995)，和在大鼠中的轉(zhuǎn)基因敲除(參考，例如，Kotelevtsev et al.，1997)，導(dǎo)致增強(qiáng)·的肝胰島素敏感性和減少的糖質(zhì)新生和肝糖分解，表明11 β -HSDl抑制將是2型糖尿病和其他胰島素抵抗綜合癥的有用的治療。此外，缺少11 β -HSDl的大鼠具有低的甘油三酸酯，增加的HDL膽固醇、和增加的阿樸脂蛋白(apo-lipoprotein) A-I水平(參考,例如，Mortonet al.，2001)，表明11 β-HSDl的抑制劑可能是動(dòng)脈粥樣硬化的治療有用的試劑。已經(jīng)通過轉(zhuǎn)基因大鼠和人類中的研究加強(qiáng)了 11 β-HSDl和代謝綜合癥之間的聯(lián)系。使在兩個(gè)不同的基因背景上的11 β-HSDl敲除的大鼠免受飲食肥胖(參考，例如，Mortonet al.，2004)影響，而對(duì)2型糖尿病患者的生胃酮的給予增強(qiáng)了胰島素敏感性(參考，例如，Andrews et al.，2003)。盡管肝11 β-HSDl在代謝疾病上發(fā)揮了主要的影響，但是它已經(jīng)很明顯，脂肪組織中的11 β -HSDl在代謝疾病中也是重要的。在脂肪組織中具有11 β -HSDl的轉(zhuǎn)基因過度表達(dá)的大鼠(參考，例如，Masuzaki et al.，2001)比在肝中具有過度表達(dá)的大鼠(參考，例如，Paterson et al.，2004)具有更嚴(yán)重的代謝綜合癥和肥胖。在肥胖的人類中，脂肪組織中的11 β-HSDl活性增強(qiáng)，但是肝中的酶活性減少(參考，例如，Rask etal.，2001)。在具有2型糖尿病的肥胖人類中，同樣地脂肪組織中的11 β -HSDl活性增加，但是肝中11 β -HSDl活性維持不變(參考，例如，Stimson et al, 2010)。在CNS中，在認(rèn)知重要的區(qū)域中如，海馬狀凸起、前腦皮層、和小腦中高度地表達(dá)
11β-HSDl (參考，例如，Moisan et al，1990)。升高的皮質(zhì)醇與認(rèn)知功能紊亂有關(guān)，糖皮質(zhì)激素具有一系列神經(jīng)毒害作用。使11 β-HSDl敲除的大鼠免受年齡有關(guān)的認(rèn)知功能紊亂(參考，例如，Yau etal，2001)，同時(shí)已經(jīng)顯示了 11 β-HSDl抑制劑生胃酮的給予，增強(qiáng)了老年人和在非文字記憶中具有選擇性損害的2型糖尿病患者的認(rèn)知功能(參考，例如，Sandeepet al.，2004)。因此，11 β -HSDl抑制劑是表征為認(rèn)知損害的疾病如阿爾茨海默癥疾病的治療中潛在的治療有用的藥物。在血管壁中也表達(dá)11 β-HSD的同工酶(參考，例如，Walker et al. , 1991; Christyet al.，2003)。在血管平滑肌中表達(dá)11 β-HSD1，而在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)11 β-HSD2，其中它調(diào)節(jié)內(nèi)皮依賴的血管舒張(參考，例如，Hadoke et al.，2001)。11 β-HSDl敲除的大鼠具有正常的血管功能，但是它們?cè)趯?duì)炎癥或缺血的響應(yīng)中表現(xiàn)出增強(qiáng)的血管形成(參考，例如，Small et al.，2005)和在內(nèi)腔動(dòng)脈損傷或血管成形術(shù)之后表現(xiàn)減少的內(nèi)膜增生。這在心肌梗塞的處理中提供治療潛能，因?yàn)?1 β-HSDl的抑制可增強(qiáng)缺血組織的血管再生(revascularisation),和在閉塞性動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病中提供治療潛能。研究已經(jīng)顯示了，11 β-HSDl影響人類眼內(nèi)壓(參考，例如，Rauz et al.，2001)。在青光眼的治療中，11 β -HSDl的抑制可用于減少眼內(nèi)壓。糖皮質(zhì)激素涉及骨形成和骨骼發(fā)展的調(diào)節(jié)。利用生胃酮處理健康的志愿者導(dǎo)致骨再吸收標(biāo)記的減少，表明11 β-HSDl在骨再吸收中扮演重要的角色(參考，例如，Cooper etal.，2000)。在骨質(zhì)疏松癥的治療中，11 β -HSDl抑制劑可被用作保護(hù)劑。在2009年3月13提交的國(guó)際(PCT)專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2009/000686(在2009年9月17日公開的WO 2009/112845)中描述了抑制11 β-羥基類固醇脫氫酶I型(11 β-HSDl)的某些化合物，其中所述化合物用于對(duì)11 β -HSDl的抑制做出響應(yīng)的紊亂(例如，疾病)的治療、控制、和/或預(yù)防?！?br> 在WO 2010/023161 Al (在2010年3月04日公開的)中描述了以下化學(xué)式的某些化合物，其中聲稱所述化合物抑制11 β -HSD1，并聲稱用于疾病如代謝疾病的治療和預(yù)防，具體地是，2型糖尿病、肥胖、和血脂異常。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了特別優(yōu)選的一類化合物，其抑制11β_羥基類固醇脫氫酶I型(11 β -HSDl),另外，其改進(jìn)了藥效動(dòng)力學(xué)和/或微粒體穩(wěn)定性能，其用于對(duì)11 β -HSDl的抑制做出響應(yīng)的紊亂(例如，疾病)的治療、控制、和/或預(yù)防。

發(fā)明內(nèi)容
如此處描述的，本發(fā)明的一個(gè)方面與某些3，3-二取代的-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)_噻吩-3-基]-甲酮、3，3- 二取代的_(6_氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷-6-基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4，4-二取代的-(哌啶-I-基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)_噻吩-3-基]-甲酮化合物有關(guān)(此處稱為DSPT化合物)。本發(fā)明的另一個(gè)方面與包括如此處描述的DSPT化合物的組合物(例如，藥物組合物)、和藥學(xué)上可接收的載體或稀釋劑有關(guān)。本發(fā)明的另一個(gè)方面與制備組合物(例如，藥物組合物)的方法有關(guān)，所述方法包括使此處描述的DSPT化合物、和藥學(xué)上可接收的載體或稀釋劑混合的步驟。本發(fā)明的另一個(gè)方面與在體外或體內(nèi)抑制11β_羥基類固醇脫氫酶I型(11 β -HSDl)功能(例如，在細(xì)胞中)的方法有關(guān)，所述方法包括使細(xì)胞與此處描述的有效量的DSPT化合物接觸。本發(fā)明的另一個(gè)方面與治療方法有關(guān)，包括給予需要治療的受試者治療上有效量的此處描述的DSPT化合物，優(yōu)選地以藥物組合物的形式。本發(fā)明的另一個(gè)方面此處描述的DSPT化合物有關(guān)，其用于通過治療來治療人或動(dòng)物體的方法中。
本發(fā)明的另一個(gè)方面與此處描述的DSPT化合物在制造用于治療的藥物中的應(yīng)用有關(guān)?！獋€(gè)實(shí)施例中，所述治療是治療或預(yù)防通過抑制11 β -羥基類固醇脫氫酶I型(11 β -HSDI)而改善的紊亂(例如，疾病)。一個(gè)實(shí)施例中，所述治療是治療或預(yù)防代謝綜合癥，其包括病癥如2型糖尿病和肥胖，以及有關(guān)的紊亂，包括胰島素抵抗、高血壓、脂質(zhì)紊亂和心血管紊亂如缺血(冠脈)心臟病。一個(gè)實(shí)施例中，所述治療是治療或預(yù)防CNS紊亂(例如，CNS疾病)，如輕度認(rèn)知功能障礙和早期老年癡呆，包括阿爾茨海默癥。本發(fā)明的另一個(gè)方面與試劑盒有關(guān)，其包括(a)如此處描述的DSPT化合物，優(yōu)選地作為藥物組合物提供且在適當(dāng)?shù)娜萜髦泻?或利用適當(dāng)?shù)陌bjp(b)使用說明，例如，·關(guān)于如何給予化合物的書面說明。本發(fā)明的另一個(gè)方面與通過此處描述的合成方法，或包括此處描述的合成方法的方法可獲得的DSPT化合物有關(guān)。本發(fā)明的另一個(gè)方面與通過此處描述的合成方法，或包括此處描述的合成方法的方法而獲得的DSPT化合物有關(guān)。本發(fā)明的另一個(gè)方面與此處描述的新的中間體有關(guān)，其適用于此處描述的合成方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面與此處描述的的新的中間體在此處描述的合成方法中的應(yīng)
用有關(guān)。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員將意識(shí)到的，本發(fā)明的一個(gè)方面的特征和優(yōu)選的實(shí)施例也將與本發(fā)明的其他方面有關(guān)。
具體實(shí)施例方式化合物本發(fā)明的一個(gè)方面涉及某些3，3- 二取代的-(8-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛烷-8-基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、3，3- 二取代的_(6_氮雜雙環(huán)[3. I. I]庚烷-6-基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4，4-二取代的-(哌啶-I-基)-[5- (1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮化合物(為了方便，此處統(tǒng)稱為“DSPT化合物”)，其涉及下列化合物
權(quán)利要求
1. 一種化合物，選自以下化學(xué)式的化合物、和其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、和溶劑化物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中-J1和-J3—起形成-CH2CH2-或-CH2-。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中-Y和-J1-J3-橋位于哌啶環(huán)的相同面上。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中-Y和-J1-J3-橋位于哌啶環(huán)的相反面上。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中-J1和-J3—起形成-CH2CH2-。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中-Y和-CH2CH2-橋位于哌啶環(huán)的相同面上。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中-Y和-CH2CH2-橋位于哌啶環(huán)的相反面上。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中-J1是-H和-J3是-H。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是C5_6雜芳基，且具有η個(gè)取代基-Rf。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、或吡嗪基；且具有η個(gè)取代基_Rf。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、或吡嗪基；且具有η個(gè)取代基_Rf。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是吡啶基或嘧啶基；且具有η個(gè)取代基-Rf。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是吡啶基；且具有η個(gè)取代基-Rf。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是吡啶-2-基；且具有η個(gè)取代基-Rf。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是嘧啶基；且具有η個(gè)取代基-Rf。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是嘧啶-2-基；且具有η個(gè)取代基-Rf。
17.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是嘧啶-4-基；且具有η個(gè)取代基-Rf。
18.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是噠嗪基；且具有η個(gè)取代基-Rf。
19.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是噠嗪-3-基；且具有η個(gè)取代基-Rf。
20.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是吡嗪基；且具有η個(gè)取代基-Rf。
21.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是吡嗪-2基；且具有η個(gè)取代基-Rf。
22.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是噻唑基；且具有η個(gè)取代基-Rf。
23.根據(jù)權(quán)利要求I至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Q獨(dú)立地是噻唑-2-基；且具有η個(gè)取代基-Rf。
24.根據(jù)權(quán)利要求I至23的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中η獨(dú)立地是O、I、或2。
25.根據(jù)權(quán)利要求I至23的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中η獨(dú)立地是O或I。
26.根據(jù)權(quán)利要求I至23的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中η獨(dú)立地是I或2。
27.根據(jù)權(quán)利要求I至23的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中η獨(dú)立地是I。
28.根據(jù)權(quán)利要求I至23的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中η獨(dú)立地是O。
29.根據(jù)權(quán)利要求I至27的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Rf獨(dú)立地是-Rz, -F、-Cl,-CF3> -OH、-ORz, -OCF3> -NH2, -NHRzz、或 _NRZZ2。
30.根據(jù)權(quán)利要求I至29的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Rz獨(dú)立地是飽和的脂肪族Ci_4烷基，且可選地被選自-F、-OHjP -ORzz的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求I至29的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Rz獨(dú)立地是未取代的飽和的脂肪族Cu燒基或未取代的飽和的C3_4環(huán)燒基。
32.根據(jù)權(quán)利要求I至29的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Rz獨(dú)立地是未取代的飽和的脂肪族Cu燒基。
33.根據(jù)權(quán)利要求I至29的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Rz獨(dú)立地是-Me、-Et> -nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-tBu、或環(huán)丙基。
34.根據(jù)權(quán)利要求I至29的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Rz獨(dú)立地是 _Me 或 _Et。
35.根據(jù)權(quán)利要求I至30的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Rzz獨(dú)立地是 _Me 或 _Et。
36.根據(jù)權(quán)利要求I至27的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Rf獨(dú)立地是-Me、-Et、環(huán)丙基、-F、-CI、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-OMe、-OEt、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH2、_NHMe、_NHEt、-NMe2、-NEt2、或-NMeEt。
37.根據(jù)權(quán)利要求I至27的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Rf獨(dú)立地是-Me、-Et, -F、-Cl、-CF3、-OH、-OMe, -OCF3> -NH2, -NHMe、或 _NMe2。
38.根據(jù)權(quán)利要求I至27的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Rf獨(dú)立地是-Me、-F、-Cl,-CF3> -OMe, _0CF3、* _NMe2。
39.根據(jù)權(quán)利要求I至38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Y獨(dú)立地是-Y1、-Y2、-Y3、或-Y4。
40.根據(jù)權(quán)利要求I至38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Y獨(dú)立地是-Υ\_Υ2、或-Y3。
41.根據(jù)權(quán)利要求I至38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Y獨(dú)立地是-Y1或-Y2。
42.根據(jù)權(quán)利要求I至38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Y獨(dú)立地是-Y1或-Y3。
43.根據(jù)權(quán)利要求I至38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Y獨(dú)立地是-Y1。
44.根據(jù)權(quán)利要求I至38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Y獨(dú)立地是-Y2。
45.根據(jù)權(quán)利要求I至38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Y獨(dú)立地是-Y3。
46.根據(jù)權(quán)利要求I至38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Y獨(dú)立地是-Y4。
47.根據(jù)權(quán)利要求I至38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Y獨(dú)立地是-Y5。
48.根據(jù)權(quán)利要求I至47的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，-Y2獨(dú)立地是-Y2k。
49.根據(jù)權(quán)利要求I至47的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，-Y2獨(dú)立地是_Υ2Β。
50.根據(jù)權(quán)利要求I至47的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，-Y2獨(dú)立地是-Y211。
51.根據(jù)權(quán)利要求I至50的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，-Y3獨(dú)立地是_Υ3Α。
52.根據(jù)權(quán)利要求I至50的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，-Y3獨(dú)立地是_Υ3Β。
53.根據(jù)權(quán)利要求I至50的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，-Y3獨(dú)立地是-Y311。
54.根據(jù)權(quán)利要求I至53的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，-Y4獨(dú)立地是-F。
55.根據(jù)權(quán)利要求I至54的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Rya獨(dú)立地是飽和的脂肪族Cu燒基。
56.根據(jù)權(quán)利要求I至54的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Rya獨(dú)立地是 _Me 或 _Et。
57.根據(jù)權(quán)利要求I至56的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Ryb獨(dú)立地是飽和的脂肪族齒素_Ci_4燒基。
58.根據(jù)權(quán)利要求I至56的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Ryb獨(dú)立地是-CF3 或-CHF2。
59.根據(jù)權(quán)利要求I至58的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在，每個(gè)-Ryd獨(dú)立地是環(huán)丙基、環(huán)丁基、或環(huán)戊基。
60.根據(jù)權(quán)利要求I至38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Y獨(dú)立地是-OH、-OMe,-F、或-CN。
61.根據(jù)權(quán)利要求I至38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Y獨(dú)立地是-0H。
62.根據(jù)權(quán)利要求I至38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Y獨(dú)立地是-F。
63.根據(jù)權(quán)利要求I至38的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中Y獨(dú)立地是-CN。
64.根據(jù)權(quán)利要求I至63的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中 -Rai獨(dú)立地是-H ;和 -Ra2獨(dú)立地是-H。
65.根據(jù)權(quán)利要求I至64的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中 -Rbi獨(dú)立地是-H ;和 -Rb2獨(dú)立地是-H。
66.根據(jù)權(quán)利要求I至65的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中-Rn獨(dú)立地是-H。
67.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，選自以下化學(xué)式的化合物、和其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、和溶劑化物=XX-Ol至XX-43和YY-Ol至YY-II。
68.一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求I至67的任何一項(xiàng)所述的化合物、和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
69.一種制備藥物組合物的方法，包括混合根據(jù)權(quán)利要求I至67的任何一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的步驟。
70.一種在體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞中11 β_羥基類固醇脫氫酶I型的功能的方法，包括使所述細(xì)胞與有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至67的任何一項(xiàng)所述的化合物接觸。
71.根據(jù)權(quán)利要求I至67的任何一項(xiàng)所述的化合物，其用于通過療法來治療人或動(dòng)物體的方法中。
72.根據(jù)權(quán)利要求I至67的任何一項(xiàng)所述的化合物，其用于通過療法來治療或預(yù)防人或動(dòng)物體的紊亂的方法中，所述紊亂通過抑制ι β-羥基類固醇脫氫酶I型而改善。
73.根據(jù)權(quán)利要求I至67的任何一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防人或動(dòng)物體的紊亂的藥物中的應(yīng)用，所述紊亂通過抑制11 β-羥基類固醇脫氫酶I型而改善。
74.一種治療或預(yù)防人或動(dòng)物體的紊亂的方法，所述紊亂通過抑制11 β_羥基類固醇脫氫酶I型而改善，所述方法包括給予需要治療的受試者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至67的任何一項(xiàng)所述的化合物。
75.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求73所述的應(yīng)用、或根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述治療是治療或預(yù)防 (1)庫(kù)欣綜合癥； (2)2型糖尿病和受損的葡萄糖耐受；(3)胰島素抵抗綜合癥如肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良、普瑞德-威利癥候群、脂肪代謝障礙、多囊卵巢綜合癥、胃腸糖尿病，等等； (4)肥胖和超重； (5)脂質(zhì)紊亂，包括血脂異常； (6)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥，包括心肌梗塞和外周血管疾病； (7)代謝綜合癥； (8)脂肪性肝炎/脂肪肝和非酒精脂肪肝疾??； (9)2型糖尿病、葡萄糖不耐受和老化、以及精神紊亂和精神分裂癥先兆中的認(rèn)知損害； (10)癡呆癥如阿爾茨海默癥、多發(fā)性腦梗死性癡呆、路易體癡呆、額顳葉癡呆(包括皮克病)、進(jìn)行性核上性麻痹、科爾薩科夫綜合癥、賓斯萬格病、HIV-相關(guān)性癡呆、克雅二氏病(CJD)、多發(fā)性硬化癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、帕金森氏癥、亨廷頓氏病、C型尼曼-皮克病、常壓性水腦癥、和唐氏綜合癥。
(11)輕度認(rèn)知功能損傷(認(rèn)知損害，無癡呆); (12)胰腺疾病中的β-細(xì)胞機(jī)能不良； (13)青光眼； (14)焦慮； (15)抑郁和其他情感紊亂；典型(憂郁癥)和非典型抑郁；精神抑郁癥；產(chǎn)后抑郁；雙相情感障礙；藥物誘導(dǎo)的情感紊亂；焦慮；創(chuàng)傷后心理壓力緊張綜合癥；恐慌；恐怖癥； (16)精神錯(cuò)亂和急性精神混亂狀態(tài)； (17)炎癥疾??； (18)骨質(zhì)疏松癥； (19)心肌梗塞，例如，在心肌梗塞之后預(yù)防左心室功能紊亂；或 (20)中風(fēng)，例如，在心血管事件之后限制缺血性神經(jīng)元損失。
76.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求73所述的應(yīng)用、或根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述治療是治療或預(yù)防 (1)聞血糖癥； (2)葡萄糖不耐受和受損的葡萄糖耐受； (3)胰島素抵抗； (4)聞脂血癥； (5)高甘油三酯血癥； (6)高膽固醇血癥； (7)低HDL水平； (8)高LDL水平； (9)血管再狹窄； (10)腹部肥胖； (11)神經(jīng)退化疾??； (12)視網(wǎng)膜??； (13)神經(jīng)??；(14)高血壓；或 (15)胰島素抵抗是其中一部分的其他疾病。
77.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求73所述的應(yīng)用、或根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述治療是治療或預(yù)防 用于治療炎癥疾病的糖皮質(zhì)激素的副作用，如哮喘、慢性阻塞性肺病、皮膚病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)病、炎癥性腸病、和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎/風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛癥。
78.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求73所述的應(yīng)用、或根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述治療是治療或預(yù)防 代謝綜合癥，其包括紊亂如2型糖尿病和肥胖，以及相關(guān)性疾病，包括胰島素抵抗、高血壓、脂質(zhì)紊亂和心血管紊亂如缺血(冠脈)心臟疾病。
79.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求73所述的應(yīng)用、或根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述治療是治療或預(yù)防 CNS紊亂如輕度認(rèn)知損害和早期癡呆，包括阿爾茨海默氏病。
全文摘要
本發(fā)明通常與治療化合物領(lǐng)域有關(guān)。更具體地，本發(fā)明與其中抑制11β-羥基類固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)的以下化學(xué)式(I)的某些3,3-二取代的-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、3,3-二取代的-(6-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷-6-基)-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-3-基]-甲酮、和4,4-二取代的哌啶-1-基)-[5-(1H-吡唑-4基)-噻吩-3-基]-甲酮化合物有關(guān)。本發(fā)明也與包括此類化合物的藥物組合物、和此類化合物和組合物在體外和體內(nèi)抑制11β-羥基類固醇脫氫酶1型；治療通過抑制11β-羥基類固醇脫氫酶1型而改善的疾?。恢委煷x綜合癥，其包括疾病如2型糖尿病和肥胖癥，和相關(guān)性疾病，包括胰島素抵抗、高血壓、脂質(zhì)疾病和心血管疾病如缺血性(冠脈)心臟疾?。恢委烠NS疾病如輕度認(rèn)知功能障礙和早期癡呆癥，包括阿爾茨海默氏癥等等的應(yīng)用有關(guān)。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102947295SQ201180031564
公開日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日
發(fā)明者斯科特·彼得·韋伯斯特, 喬納森·羅伯特·塞克爾, 布賴恩·羅伯特·沃克, 彼得·瓦爾德, 托馬斯·大衛(wèi)·帕林, 黑茲爾·瓊·迪克, 特雷弗·羅伯特·佩里奧爾 申請(qǐng)人:愛丁堡大學(xué)