專利名稱：一種來曲唑口腔崩解片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種來曲唑口腔崩解片及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。
背景技術：
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)資料統(tǒng)計，發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7-10%。它的發(fā)病常與遺傳有關，以及40—60歲之間、絕經期前后的婦女發(fā)病率較高。通常發(fā)生在乳房腺上皮組織的惡性腫瘤。是一種嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見的惡性腫瘤之一。來曲唑(Lelrozol)是新一代代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物，來曲唑通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。體內外研究顯示，來曲唑能有效抑制雄激素向雌激素轉化，而絕經后婦女的雌激素主要來源 于雄激素前體物質在外周組織的芳香化，故它特別適用于絕經后的乳腺癌患者。來曲唑的體內活性比第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特強150 250倍。由于其選擇性較高，不影響糖皮質激素、鹽皮質激素和甲狀腺功能，大劑量使用對腎上腺皮質類固醇類物質分泌無抑制作用，因此具有較高的治療指數(shù)。各項臨床前研究表明，來曲唑對全身各系統(tǒng)及靶器官沒有潛在的毒性，具有耐受性好、藥理作用強的特點。與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，來曲唑的抗腫瘤作用更強。目前臨床使用的口服制劑僅為普通片，但由于來曲唑難溶于水，使其在固體制劑中難以溶出，嚴重影響其生物利用度，進而影響治療效果。CN 101467971A公開了一種來曲唑的分散片，采用固體分散技術克服主藥溶出速度慢的問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種來曲唑口腔崩解片及其制備方法?？谇槐澜馄狄环N在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的突出特點是可在無水的條件下(或僅有少量水存在)于口腔中快速崩解，隨吞咽動作入消化道，體內行為與普通片劑一致。發(fā)明人研究開發(fā)了來曲唑口腔崩解片，旨在改善該類患者的生存質量，提高患者用藥的依從性和臨床療效，為患者和臨床醫(yī)師增加一種用藥選擇。來曲唑口腔崩解片作為新的安全、有效的乳腺癌治療藥和特別方便病患者服用的新的劑型。本發(fā)明來曲唑口腔崩解片由如下重量份的原輔料藥制成
來曲唑25、聚乙二醇6000 875、麥芽糖糊精100、水解明膠2。本發(fā)明的另一目的是提供一種本發(fā)明來曲唑口腔崩解片的制備方法，該制備方法包括如下步驟
(a)分散體制備按比例稱取聚乙二醇6000和來曲唑，將聚乙二醇6000加熱熔融加入來曲唑，充分攪拌均勻后，充分冷卻，粉碎過100目篩，得來曲唑分散體，備用；(b)配料將水解明膠溶解為0.5%的水溶液，按比例加入步驟(a)所得來曲唑分散體和麥芽糖糊精，充分攪拌得混合物料；
(c)冷凍干燥將步驟(b)所得混合物料裝入適當模具，在-40°C預凍12小時后，進入升華階段，真空度1. 03mba,隔板溫度為5°C ;解析階段，真空度0. 77mba,隔板溫度為25°C，升華階段16小時，而后進行解析，解析階段3小時；
(d)剝離從模具中剝離，進行成品化驗即得。本發(fā)明所述來曲唑口腔崩解片的原輔料重量比例及制備方法是經過大量嚴格篩選試驗，工藝驗證，穩(wěn)定性研究后才得到的，并非通過制劑教材或其它參考資料就可以直接得到的，經過篩選試驗，工藝驗證，穩(wěn)定性研究證實本發(fā)明原輔料比例合理，制備工藝穩(wěn)定， 成品制劑穩(wěn)定，符合制劑學以及國家食品藥品監(jiān)督管理局對于口腔崩解片的制劑指導原則要求。原輔料配方及制劑工藝篩選過程如下
參照中國藥典2000年版二部的有關規(guī)定及2003年8月藥品審評中心關于《口腔崩解片的劑型特點和質量控制會議紀要》的精神，會議紀要對口腔崩解片的定義及其質量要求，口腔崩解片應在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好。參考國內外口腔崩解片的制備工藝，發(fā)明人采用冷凍干燥法，為改善崩解，提高溶出，在冷凍干燥成型之前首先采用固體分散技術將來曲唑制成固體分散體；以志愿者口腔內崩解時限、溶出度等為考察指標，對固體分散劑，冷凍保護劑，粘合劑等進行篩選試驗。工藝篩選中測定方法均參照中國藥典及文獻制定；外觀目測；崩解時限隨機抽取10名志愿者進行試驗。取本品一片置于舌面上，開始記時，記錄在口腔內的崩解時間和口感。以全部軟化、無硬心時為崩解完全，同時評價口感；溶散粒度取本品一片，置于盛有2ml，37°C水的試管中，至60秒時，沿試管壁迅速加入5ml水，即刻倒入一覆有26目篩(688 um)的燒杯中，應全部通過；含量測定采用高效液相色譜法；有關物質高效液相色譜法，采用高低濃度對照法確定有關物質；溶出度參照中國藥典測定，測定方法同含量測定；其余硬度和重量差異等均按照中國藥典通則中記載的方法測定。上述所有測定方法均經過方法學驗證，證實測定方法可靠，無干擾，符合藥品測定方法的方法學要求。固體分散劑的用量篩選
稱取來曲唑適量，然后加入熔融的PEG6000中，保溫不斷攪拌，制成不同比例的固體分散體，分別進行溶出度實驗，結果見表I。表I 固體分散劑的用量篩選
來曲唑PEG6000 |5分鐘溶出(%) |10分鐘溶出(%) |30分鐘溶出(%)
TTL5~25. 752.775
U25~32.165.583
1~35丨38. 5丨75!91
由上表可見，當來曲唑與PEG6000的比例為1:35時，溶出速度既快且最終溶出完全，故
選定其比例為1:35。工藝及處方的篩選優(yōu)化
發(fā)明人選擇麥芽糖糊精作為凍干保護劑，水解明膠溶液作為粘合劑，將主藥與PEG6000形成固體分散體，在此礎上采用三因素四水平L9 (34)的正交設計方案，考察麥芽糖糊精用量(A)、明膠溶液濃度(B)和形成固體分散體時主藥與PEG6000的比例(C)對片劑硬度和崩解時限的影響。正交試驗設計因素及水平見表2，正交試驗安排見表3，方差分析結果見表4。結果評價采用等級給分制崩解時限<10s為6分；If 15s為5分；16^20s為3分；2廣25s為2分；>26s為I分；硬度〈1. Okg為I分；1. r1. 5kg為2分；1. 6^2. Okg為3分?？偡譃楦黜椀梅种?，得分越多說明其質量越好。表2工藝處方優(yōu)選水平因素表
權利要求
1.一種來曲唑口腔崩解片，其原輔料重量份比例為來曲唑25、聚乙二醇6000 875、麥芽糖糊精100、水解明膠2。
2.根據(jù)權利要求1所述的來曲唑口腔崩解片的制備方法，其特征在于該來曲唑口腔崩解片是經過如下步驟制得的(a)分散體制備按比例稱取聚乙二醇6000和來曲唑，將聚乙二醇6000加熱熔融加入來曲唑，充分攪拌均勻后，充分冷卻，粉碎過100目篩，得來曲唑分散體，備用；(b)配料將水解明膠溶解為O.5%的水溶液，按比例加入步驟(a)所得來曲唑分散體和麥芽糖糊精，充分攪拌得混合物料；(c)冷凍干燥將步驟(b)所得混合物料裝入適當模具，在_40°C預凍12小時后，進入升華階段，真空度1. 03mba,隔板溫度為5°C ;解析階段，真空度O. 77mba,隔板溫度為25°C， 升華階段16小時，而后進行解析，解析階段3小時；(d)剝離從模具中剝離，進行成品化驗即得。
全文摘要
本本發(fā)明提供了一種來曲唑口腔崩解片及其制備方法，本發(fā)明含有來曲唑主成分和崩解劑、填充劑、矯味劑等輔助成分。來曲唑口腔崩解片的優(yōu)點在于在口腔中能夠迅速崩解，隨吞咽動作入消化道，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點，可提高患者依從性，增加醫(yī)師和患者臨床用藥的選擇。
文檔編號A61K9/20GK102988314SQ20111027085
公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月14日 優(yōu)先權日2011年9月14日
發(fā)明者王永, 王超, 秦攏 申請人:北京以嶺生物工程技術有限公司