專利名稱：新的甾族化合物及其制法，中間體和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的在11β位具有硫碳鏈的19-去甲甾族化合物，它們的制備方法和該方法的中間體，其用作藥物和含其成份的藥用組合物的用途。
本發(fā)明的主題是式(Ⅰ)的化合物
其中的R17和R17'是下述基團(tuán)-R17和R17'一起形成酮官能團(tuán)，肟功能團(tuán)，亞肼基官能團(tuán)或亞甲基基團(tuán)，-或者R17是羥基，羥甲基或最多具有12個碳原子的酸基，而R'17表示氫原子，最多具有8個碳原子的烷基，烯基或炔基，這些取代基中的每一個都可被任意地取代，-R3表示氫原子，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或環(huán)烷基，或最多具有12個碳原子的?；?R16表示氫原子，鹵原子或最多具有8個碳原子的烷基。
m的值為0，1或2。
X、Y和Z是下述的基團(tuán)-X表示亞甲基，通過碳原子連接于該甾族化合物的，最多具有10個碳原子的亞芳基或亞芳氧基，-Y表示被一個氧原子任意隔開的、飽和或不飽和的，含有1到18個碳原子的直鏈或支鏈的脂族鏈，-Z表示含有1到8個碳原子并可被任意取代的直鏈或支鏈烷基，或芳基或芳基烷基基團(tuán)，這些基團(tuán)中的每一個都可被任意地取代，其中烷基最多含有6個碳原子且芳基表示含有5或6個環(huán)節(jié)的單環(huán)基或由含有8個到10個環(huán)節(jié)的稠合環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，這些基團(tuán)可任意地含有1個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，可由R17'和Z表示的烷基基團(tuán)，可由R17'表示的烯基或炔基以及可由Z表示的芳基或芳烷基基團(tuán)，可被一個或多個選自下述的基任意取代;
-鹵素，-氨基，烷基氨基或二烷基氨基其中一個烷基或多個烷基具有1到4個碳原子，-羥基，-游離的、酯化或成鹽的羧基，-可被一個或多個鹵素原子任意取代的，具有1到8個碳原子的烷基，-氧，氰基，硝基，甲?；?最多具有12個碳原子的?；蛩峄?，
-具有1到4個碳原子的烷氧基或烷基硫代，-氨基甲酰基，-最多具有4個碳原子的烯基或炔基，-如上述定義過的芳基，和上述基的加成鹽。
酸基基團(tuán)具體意指飽和的或不飽和的脂族或環(huán)脂族酸的衍生物而突出的為諸如乙酸，丙酸，丁酸或異丁酸，戊酸或十一酸這類鏈烷酸，例如羥基乙酸這類羥鏈烷酸;諸如環(huán)丙，環(huán)戊或環(huán)己羧酸，或環(huán)戊基或環(huán)己基的乙酸或丙酸這類環(huán)烷羧酸或環(huán)烷基烷羧酸;苯甲酸，水楊酸或苯基鏈烷酸如苯基乙酸或苯基丙酸;氨基酸如二乙基氨基乙酸或天冬氨酸;甲酸或任意成鹽的二酸，諸如丁二酸或其單鈉鹽。優(yōu)選乙酸，丙酸或丁酸的衍生物。
?；鶊F(tuán)意指與前面描述的酸基相應(yīng)的酰基。
烷基基團(tuán)意指下述之一的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，n-戊基，n-己基，2-甲基戊基，2，3-二甲基丁基，n-庚基，2-甲基己基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，3-乙基戊基，n-辛基，2，2-二甲基己基，3，3-二甲基己基，3-甲基3-乙基戊基。
優(yōu)選甲基。
當(dāng)R3表示環(huán)烷基時，它可以是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基基團(tuán)。優(yōu)選環(huán)戊基。
烷氧基基團(tuán)具體的意指甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，而烷基硫代具體的意指甲基硫代，乙基硫代，丙基硫代或丁基硫代基團(tuán)。
烯基基團(tuán)意指乙烯基，丙烯基，異丙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，丁烯基或異丁烯基基團(tuán)，優(yōu)選乙烯基或丙烯基基團(tuán)。
炔基基團(tuán)可意指乙炔基，丙炔基，炔丙基，丁炔基或異丁炔基基團(tuán)，優(yōu)選乙炔基或丙炔基。
當(dāng)R16表示鹵原子時，它可以是溴，氯，氟或碘原子;優(yōu)選溴原子。
當(dāng)X表示亞芳基基團(tuán)時，優(yōu)選亞苯基。
當(dāng)X表示亞芳氧基時，優(yōu)選亞苯氧基。
當(dāng)Y表示飽和或不飽和直鏈或支鏈脂族鏈時，它可以是下述之一的基亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞異丙基，亞丁基，亞異丁基，或叔-亞丁基，n-亞戊基，n-亞己基，2-甲基亞戊基，2，3-二甲基亞丁基，n-亞庚基，2-甲基亞己基，2，2-二甲基亞戊基，3，3-二甲基亞戊基，3-乙基亞戊基，n-亞辛基，2，2-二甲基亞己基，3，3-二甲基亞己基，3-甲基3-乙基亞戊基，亞壬基，2，4-二甲基亞庚基，n-亞十一烷基，n-亞癸基，n-亞十二烷基，n-亞十三烷基，n-亞十四烷基，n-亞十五烷基，n-亞十六烷基，n-亞十七烷基，n-亞十八烷基，優(yōu)選n-亞戊基，n-亞己基，n-亞庚基，n-亞辛基或n-亞壬基。
它可以是亞乙烯基，亞異丙烯基，亞烯丙基，2-甲基亞烯丙基，亞異丁烯基，亞丁烯基，亞戊烯基，亞己烯基，亞庚烯基或亞辛烯基，優(yōu)選亞己烯基。
它也可以是下述的基亞乙炔基，亞丙炔基，亞炔丙基，亞丁炔基，亞異丁炔基，亞戊炔基，亞己炔基，亞庚炔基或亞辛炔基，優(yōu)選亞丙炔基，亞己炔基或亞辛炔基。
它也可以是被氧原子隔開的鏈，例如，氧雜多亞甲基，優(yōu)選氧雜二亞乙基。
當(dāng)Z表示直鏈或支鏈烷基基團(tuán)時，其烷基可以是上面描述的基團(tuán)，優(yōu)選丙基，丁基，n-戊基。
當(dāng)Z表示芳烷基基團(tuán)時，其烷基可以是上述定義的基之一，具體是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，n-戊基或n-己基，優(yōu)選甲基或乙基。
可包含在芳烷基中的芳基其意指-碳環(huán)單環(huán)基，例如苯基，-雜環(huán)單環(huán)基，例如下述的基噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噻唑基，噁唑基，呋咱基，吡咯啉基，咪唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，三唑基，四唑基，以及這些基所含的雜原子或多個雜原子的位置異構(gòu)體。
-由碳環(huán)稠合環(huán)組成的基，例如萘基或菲基，-由雜環(huán)稠合環(huán)組成的基，例如下述基之一苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，萘并[2、3-b]噻吩基，噻蒽基，異苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫噸基，苯氧硫雜環(huán)己二烯基，中氮茚基，異吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，異喹啉基，喹啉基，2、3-二氮雜萘基，1、5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，喋啶基，咔唑基，β-咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基或還可是由例如上述定義的單環(huán)雜環(huán)組成的稠合多環(huán)系統(tǒng)。例如呋喃并[2、3-b]吡咯或噻吩并[2、3-b]呋喃。
當(dāng)Z表示芳基或芳烷基時，具體地下面的基團(tuán)可以作為芳基的實(shí)例苯基，呋喃基如2-呋喃基，咪唑基如2-咪唑基，吡啶基如2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基，嘧啶基如嘧啶-2-基，噻唑基如噻唑-2-基，噻唑啉基如噻唑啉-2-基，三唑基如三唑-2-基，四唑基如四唑-2-基，苯并咪唑基如苯并咪唑-2-基，苯并噻唑基如苯并噻唑-2-基，嘌呤基如嘌呤-7-基或喹啉基如4-喹啉基，而具體的芳烷基基團(tuán)的例子，可以是上述芳基之一取代的甲基或乙基。
任意地取代這一表達(dá)方式適用于可用R'17和Z表示的烷基，可用R'17表示的烯基或炔基，可用Z表示的芳基或芳烷基，這表明在這些情況下R'17和Z可被一個或多個不同或相同的選自前面指明的基任意地取代，具體的是-鹵素氟，氯，溴，碘，-氨基，烷基氨基如甲基氨基或乙基氨基，二烷基氨基如二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基，-羥基，-游離的、酯化的羧基(如烷氧羰基)諸如甲氧羰基或乙氧羰基，或成鹽的羧基例如由鈉或鉀原子成鹽的，-具有1到8個碳原子的烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔-丁基，可被一個或多個鹵原子例如氟任意地取代，如三氟甲基，-氧代，氰基，硝基，甲?；??；缫阴；?，丙?；?，丁?；?，苯甲?；?，-酸基如乙酸基，式-O-CO-(CH2)n-COOH的基，其中n＝1到5，
-烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，-烷基硫代如甲基硫代，乙基硫代，丙基硫代，異丙基硫代，丁基硫代，-氨基甲?；?，-烯基如乙烯基，丙烯基，-炔基如乙炔基，丙炔基，-芳基如苯基，呋喃基，噻吩基，在此可提及的這些取代基的例子例如是被一個或多個鹵原子(如氟)取代的烷基，諸如三氟乙基，三氟丁基，五氟丙基，五氟丁基，五氟戊基，七氟丁基或九氟丁基;被芳基(如苯基)取代的烷基，這些芳基本身可被一個或多個鹵原子取代，或者被已由一個或多個鹵原子取代過的烷基取代，諸如五氟苯甲基，五氟苯乙基，五氟苯丙基，4-三氟甲基2、3、5、6-四氟苯甲基。
在此還可以提及的是例如被一個或多個鹵原子(如氯)取代的芳基，如2、3、5、6-四氯4-吡啶基，被氨基取代的芳基，如4、6-二氨基2-嘧啶基，被羥基取代的芳基，如2、6-二羥4-嘧啶基，被脂化的羧基(如甲氧羰基)取代的芳基，如2-甲氧羰基苯基，被烷基(如甲基)取代的芳基，諸如N-甲基咪唑基，N-甲基三唑基或N-甲基四唑基，該烷基被鹵原子(例如氟)任意地取代如7-(三氟甲基)4-喹啉基，被氧和烷基(如甲基)同時取代的芳基，如1、3-二甲基2、6-二氧嘌呤-7-基。
自然本發(fā)明也涉及式(Ⅰ)化合物的任意取代的鹽，例如當(dāng)式(Ⅰ)化合物含有氨基官能團(tuán)時，與下述的酸形成的鹽氫氯酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，乙酸，甲酸，丙酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，草酸，二羥乙酸，天冬氨酸，烷基磺酸如甲烷磺酸或乙烷磺酸，芳基磺酸如苯或?qū)妆交撬岷头蓟人?，或?dāng)式(Ⅰ)化合物含有酸功能團(tuán)時，與堿金屬或堿土金屬或任意被取代的銨形成的鹽。
在本發(fā)明優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物中，在此可以提及的是其中R3和R16代表氫原子的化合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物中，在此可以特別提及的是其中m＝1和其中m＝2的那些化合物。
在本發(fā)明的化合物中，在此可以特別提及的是其中R17是羥基而R17'是氫原子或甲基的式(Ⅰ)化合物。
在本發(fā)明的化合物中，在此可以特別提及的式(Ⅰ)化合物是，其中X表示亞甲基和Y是含有7到9個碳原子的飽和的直鏈的，那些其中X表示亞苯基和Y表示含有3到8個碳原子的飽和或不飽和直鏈的(應(yīng)當(dāng)了解的是，當(dāng)鏈?zhǔn)遣伙柡偷臅r，它含有直接連接于亞苯基的亞乙烯基或亞乙炔基)以及那些其中X表示亞苯氧基和Y表示含有4到7個碳原子，被氧原子任意隔斷的飽和直鏈的化合物。當(dāng)X表示亞苯氧基時，Y優(yōu)選含有5或6個碳原子。
在本發(fā)明的化合物中，在此可以特別提及的式(Ⅰ)化合物是其中Z表示含有1到5個碳原子的直鏈烷基，含有2到4個碳原子的三氟烷基，含有4到5個碳原子的五氟烷基，含有1到4個碳原子的九氟烷基。
-選自下述含有取代苯基的基團(tuán)
其中烷基表示含有1到4個碳原子的烷基而q表示1，2或3。
-選自下述含有5個環(huán)節(jié)的雜環(huán)的基團(tuán)
-選自下述含有6個環(huán)節(jié)的雜環(huán)的基
-選自下述含有兩個稠合環(huán)的雜環(huán)基
在優(yōu)選的Z含義中，可以提到更具體的是戊基和五氟烷基，特別是五氟丙基，五氟丁基或五氟戊基這些基團(tuán)。
因此，本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，在此可以提到的是那些進(jìn)一步在實(shí)驗(yàn)部分給出制備方法的化合物，更具體說來是11β-[8-[(2-吡啶基甲基)硫代]辛基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[3-[(1-甲基1H-咪唑-2-基)硫代]1-丙炔基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(2-呋喃基甲基)硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(2-吡啶基甲基)亞磺酰基]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(3-吡啶基甲基)亞磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[6-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺?；鵠己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，
11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-(戊基磺?；?戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠戊氧基]苯基]17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，本發(fā)明的另一個主題是式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于將式(Ⅱ)化合物
其中-R17a和R'17a具有前述對R17和R'17指明的定義，且其中任意所含的反應(yīng)官能團(tuán)被任意地加以保護(hù)，-X和Y具有前述相同的定義，-R'3表示氫原子或羥基官能團(tuán)的保護(hù)基，-hal表示鹵素原子或假鹵素基如甲苯磺酸根和式(Ⅲ)的醇或其鹽反應(yīng)
其中Za具有前述Z指明的定義，且其中任意所含的反應(yīng)官能團(tuán)可被任意地加以保護(hù)，然后，如果適合，與保護(hù)基去除試劑作用，以獲得相應(yīng)于其中m＝o的式(Ⅰ)產(chǎn)物的式(ⅠA)化合物，如果需要且必要，該式(ⅠA)的產(chǎn)物，可以任何順序進(jìn)行下述任一反應(yīng)。
-R17和R'17連在一起表示的酮官能團(tuán)的還原反應(yīng)，-用式(Ⅳ)的金屬配合物加成由R17和R17'表示的酮官能團(tuán)，
其中M表示金屬原子且R17a'具有前述相同的定義，應(yīng)該了解到它不是氫原子。
-將用R17和R'17一起表示的酮官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成肟官能團(tuán)，亞肼基或亞甲基，-當(dāng)R17是羥基時，在17位進(jìn)行選擇性?；磻?yīng)，-在16位進(jìn)行鹵化反應(yīng)或烷基化反應(yīng)，-3位羥基進(jìn)行烷基化反應(yīng)或酰化反應(yīng)，-當(dāng)Y表示不飽和鏈時，將亞乙炔基全部或部分的還原反應(yīng)，-硫氧化成亞砜或砜，-用酸或堿任意進(jìn)行成鹽反應(yīng)。
相應(yīng)于其中m＝0的式(Ⅰ)化合物的式(ⅠA)化合物，是通過式(Ⅱ)化合物(其中hal例如是氯原子，溴原子或甲苯磺酸根，OR3是任意保護(hù)的羥基，例如被乙酰基，叔丁基或四氫吡喃基任意的保護(hù)而R17a，R'17a具有通過常規(guī)方法任意保護(hù)的活性官能團(tuán))，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，優(yōu)選以加入如碳酸鈉，蘇打或甲醇鈉或乙醇，鈉獲得鹽形式進(jìn)行，反應(yīng)在中性溶劑中進(jìn)行，例如甲醇，二甲基甲酰胺，六甲基磷三酰胺(HMPT)或乙腈(CH3CN)，溶劑可以單獨(dú)或混合使用，在大約50℃或回流下進(jìn)行操作，如果需要可加例如碘化鈉這類試劑，然后如果適合將獲得的化合物與活性官能團(tuán)去保護(hù)試劑作用。
根據(jù)保護(hù)基R'3的含義，式(ⅠA)產(chǎn)物可表示式(Ⅰ)產(chǎn)物。
可用作保護(hù)活性官能團(tuán)例如氨基或羥基官能團(tuán)的保護(hù)基，可選自有機(jī)化學(xué)中，更具體地說是肽化學(xué)中的常用基團(tuán)。這些基團(tuán)以及相應(yīng)的去除方法的不詳盡表可在法國專利2499995中找到，其中的內(nèi)容以參考的方式結(jié)合在本申請中，在此可以提及的是例如四氫吡喃基或三苯甲基。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中-采用的式(Ⅱ)化合物在11β位含有一個以鹵素或假鹵素為端基的鏈，例如O-SO2-o-CH3基，其中o表示亞苯基(正如此后實(shí)施例所述)以及此后實(shí)驗(yàn)部分中提及的式(Ⅲ)化合物。以不詳盡的方式，在此可以提及的是2-巰基苯甲酸甲酯，糠硫醇，2-噻唑啉-2-硫醇，2-巰基噻唑，2-巰基1-甲基咪唑，1-甲基5-巰基-1，3，4-三唑，1-甲基5-巰基1，2，3，4-四唑，2-吡啶甲硫醇，4，6-二氨基嘧啶-3-硫醇，2，3，5，6-四氯吡啶-4-硫醇，2-巰基苯并噻唑，7-三氟甲基4-喹啉硫醇和4，4，5，5，5-五氟戊硫醇。
當(dāng)式(ⅠA)化合物含有被保護(hù)的活性官能團(tuán)時，通過常規(guī)試劑的作用可獲得相應(yīng)的去保護(hù)化合物，這些試劑例如是皂化劑(如在乙醇介質(zhì)中的鉀堿)或水解試劑(如氫氯酸)，可采用的去保護(hù)方法也描述在法國專利2499995中。
當(dāng)式(ⅠA)化合物在17位含有酮官能團(tuán)時，那么下述化合物可獲得
-相應(yīng)的在17β羥基化的化合物，例如在中性溶劑(如甲醇)中，與還原試劑(如硼氫化鈉)反應(yīng)而得，-根據(jù)描述于歐洲專利57115中的方法，通過與式(Ⅳ)化合物(如鋰配合物)的加成作用獲得相應(yīng)的R'17基表示任意取代的烷基，烯基或炔基的化合物，-相應(yīng)的在17位含有肟官能團(tuán)的化合物，例如在回流溫度下，在乙醇中的弱堿存在下，用羥胺的鹽形式(如氫氯化物)反應(yīng)而得，-相應(yīng)的在17位含有亞肼基官能團(tuán)的化合物，例如通過與肼衍生物反應(yīng)，具體說來，在酸(如對甲苯磺酸)存在下與水合肼作用而得，-相應(yīng)的在17位含有亞甲基官能團(tuán)的化合物，根據(jù)維悌希反應(yīng)，采用例如在堿介質(zhì)中的溴化甲基三苯基磷鎓反應(yīng)而得，當(dāng)式(ⅠA)化合物在3或17位含有羥基官能團(tuán)時，通過選擇性酰化劑的作用，例如在吡啶中的乙酸酐，可以獲得相應(yīng)的3-或17β酸基化的化合物。
當(dāng)式(ⅠA)化合物含有亞乙炔基時，通過全部或部分還原劑的作用可以獲得相應(yīng)的具有乙烯鍵的化合物或相應(yīng)的飽和化合物，或者是采用鈀存在下載于活性碳或硫酸鋇上，且任意的存在堿(如吡啶或喹啉)加氫，進(jìn)行部分還原反應(yīng)，或者是只采用氫氧化鈀加氫，進(jìn)行完全還原反應(yīng)。
在16位含有烷基的化合物，例如通過烷基鹵化物如甲基或乙基碘，在鋰配合物的存在下進(jìn)行反應(yīng)而得到。
在16位含有鹵素的化合物，例如通過在酸性介質(zhì)中(具體的如乙酸)與溴反應(yīng)，或還可通過鹵化劑如N-溴或N-氯琥珀酰亞胺或N-溴或N-氯乙酰胺或者三丁基次氯酸酯反應(yīng)而得到。
通式(ⅠA)的化合物可以與磺化氧化試劑(例如偏高碘酸鈉或間氯過苯甲酸反應(yīng))以獲得其中m＝1的式(Ⅰ)化合物，或同磺化試劑(例如過鄰苯二甲酸或間氯過苯甲酸反應(yīng))以獲得其中m＝2的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于將式(Ⅴ)化合物
其中-R17a和R'17a具有前述對R17和R'17指明的含義，其中任意所含的活性官能團(tuán)任意地加以保護(hù)，-X和Y具有前述相同的含義，-R'3表示氫原子或羥基官能團(tuán)的保護(hù)基，-W表示氫原子或?；?COR基，其中R表示含有1到5個碳原子的烷基，與式(Ⅵ)的化合物或其鹽在堿存在下反應(yīng)式(Ⅵ)中Za具有前述對Z指明的含義，Z中任意所含的活性官能團(tuán)加以保護(hù)，且hal'表示鹵素或假鹵素(如甲磺酸根或甲苯磺酸根)這類活性基團(tuán)，然后如果適合再與保護(hù)基去除劑作用，以獲得如上述定義的式(ⅠA)化合物，如果需要且必需，將該產(chǎn)物進(jìn)行上面針對式(ⅠA)化合物已指出過的那些反應(yīng)之一種。
根據(jù)本發(fā)明的另一方法，相應(yīng)于其中m＝0的式(Ⅰ)化合物的式(ⅠA)化合物，是通過式(Ⅴ)化合物(其中當(dāng)W是酰基時，例如是乙酰，丙酰，丁?；鶊F(tuán);OR'3是任意保護(hù)的羥基，例如，通過乙?；宥』蛩臍溥拎Ｗo(hù)的，通過R17a和R'17a含有的活性官能團(tuán)是以常規(guī)方法任意地加以保護(hù)的)與式(Ⅵ)化合物或其鹽之一(例如氫氯化物)進(jìn)行反應(yīng)而得到的，該反應(yīng)在溶劑中如甲醇或二甲基甲酰胺中進(jìn)行，可任意地加熱，例如加熱到50℃或回流溫度，有堿(如甲醇鈉或濃蘇打液)存在。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中-采用的式(Ⅴ)化合物在11β位含有以硫醇或硫代乙酰基以及此后在實(shí)驗(yàn)部分提到的式(Ⅵ)化合物作為端基的鏈。
僅不完全地列舉一下，在此還可提到的式(Ⅵ)化合物是3-氯甲基吡啶，4-氯甲基吡啶，6-(氯甲基)尿嘧啶，2-氯-甲基苯并咪唑，7-(2-氯乙基)茶堿和后者的加成鹽(如氫氯化物)，或者碘戊烷，或甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或五氟戊基或三氟丁基的鹵化物，優(yōu)選4，4，5，5，5-五氟碘戊烷，4，4，4-三氟碘丁烷，正如后面實(shí)施例所描述的。
通過相應(yīng)的4，4，5，5，5-五氟戊醇的碘化作用，獲得4，4，5，5，5-五氟碘戊烷，其制備進(jìn)一步描述于實(shí)驗(yàn)部分，其中間產(chǎn)物的制備可例如通過T.Kitazume等人描述于J.Am.Chem.Soc.1985，107，5186-5191中的相應(yīng)部分不飽和的4，4，5，5，5-五氟-2-戊烯-1-醇產(chǎn)物，在催化劑例如甲醇中的阮內(nèi)鎳或乙醇中的氧化鉑存在下進(jìn)行加氫反應(yīng)而完成。
上述的飽和醇中間體也可根據(jù)N.O.Brace，在Journal of Fluorine Chemistry 20(1982)313-327中描述的方法制備，起始原料采用碘代五氟乙烷，在加壓下與烯丙醇縮合，反應(yīng)在催化劑中進(jìn)行，例如偶氮異丁腈(AIBN)，在乙醇中的阮內(nèi)鎳，在己烷中的四(三苯基膦基)鉑或在甲醇中的乙酸錫和乙酸銀以獲得2-碘-4，4，5，5，5-五氟戊醇，它再進(jìn)行加氫反應(yīng)，例如于甲醇中的鈀同10%鎂或在乙醇中的阮內(nèi)鎳中加氫氣，或在偶氮異丁腈的存在下與三丁基氫化錫反應(yīng)。
根據(jù)該另一方法獲得的式(ⅠA)化合物，如果需要，然后按上述指明的方法之一，以獲得式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)的化合物具有利的藥物學(xué)性質(zhì)。產(chǎn)物在激素受體上的研究表明，如進(jìn)一步給出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示的，該產(chǎn)物具有特別明顯的抗-雌激素活性和抗增殖的性質(zhì)。它們還具有抗-著床活性。
這些性質(zhì)使式(Ⅰ)化合物可用于控制繁殖力，例如在一定形式下不排卵的不育，控制生育，例如作為避孕藥物且特別作為交媾后的藥物，以及用于治療激素依賴性癌，例如乳腺癌及其轉(zhuǎn)移癌和治療良性的乳房腫瘤。
因此本發(fā)明的一個主題是式(Ⅰ)作為醫(yī)藥的產(chǎn)品。
在本發(fā)明的藥物中，在此可以提及的具體是描述于實(shí)驗(yàn)部分的化合物，特別是實(shí)施例的產(chǎn)物。在這些產(chǎn)物中，本發(fā)明的主題特別是作為藥物的下述式(Ⅰ)化合物11β-[8-[(2-吡啶基甲基)硫代]辛基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，
11β-[4-[3-[(1-甲基1H-咪唑-2-基)硫代]1-丙炔基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(2-呋喃基甲基)硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(2-吡啶基甲基)亞磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(3-吡啶基甲基)亞磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[6-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺?；鵠己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(戊基磺?；?戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠戊氧基]苯基]17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，使用劑量隨被治療疾病的作用和給藥途徑而改變;例如通過口服每天一個成人可在1到100mg范圍內(nèi)改變。本發(fā)明內(nèi)容延伸到含有至少一種上述定義的藥物作為活性成分的藥用組合物。
式(Ⅰ)的化合物可通過腸道、非腸道的或局部途徑使用，例如通過皮下途徑給藥。它們可以以單純或糖衣片劑，膠囊，粒劑，栓劑，陰道藥栓，注射劑，軟膏，乳霜，凝膠，微球劑，移植片，膏藥的形式給藥，上述制劑可根據(jù)常規(guī)方法配制。
單一活性成分或各種活性成分可以與藥用組合物中經(jīng)常使用的賦形劑混合，如滑石，阿拉伯膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，可可脂，水或非水的賦形劑，來源動物或植物的脂肪物質(zhì)，石臘衍生物，乙二醇，各種濕潤，分散或乳化劑，以及防腐劑。
一些式(Ⅱ)或(Ⅴ)的中間體是新產(chǎn)品，因此本發(fā)明的另一個主題也包括前面定義的式(Ⅱ)和(Ⅴ)化合物。
前面定義的新的式(Ⅱ)中間體化合物，根據(jù)進(jìn)一步給出的實(shí)例的操作方法制備。
總的來說，式(Ⅱ)化合物可根據(jù)下述方法制備-將式(Ⅶ)化合物
其中R17a和R'17a具有前面給出的含義，K表示含有2到19個碳原子的脂族鏈，它通過亞甲基或亞芳基連接到甾類核上，進(jìn)行下述反應(yīng)a)與醇功能團(tuán)的活性試劑，例如與吡啶中的甲苯磺酰氯反應(yīng)，或與鹵化物形成劑例如四氯化碳或四溴化碳在三苯基膦存在下在中性溶劑中反應(yīng)，此時K是脂族鏈，b)與式(Ⅷ)的鹵化物反應(yīng)，
其中Y具有上述指明的含義且hal表示鹵素，反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，此時K是亞芳基，然后，在兩種情況下，與芳構(gòu)化劑如甲醇中的載鎂氫氧化鈀或乙酰溴-乙酸酐混合物作用，以分別獲得其中X表示亞甲基的式(Ⅱ)化合物和其中X表示亞芳氧基的式(Ⅱ)化合物，-或前述定義的式(Ⅶ)化合物首先直接進(jìn)行上述芳構(gòu)化反應(yīng)，然后進(jìn)行如上述指明的反應(yīng)a)或b)。
-或式(Ⅸ)化合物
其中R'3，R17a和R'17a具有前面給出的含義，X'表示亞芳基且Y'表示上面定義的Y，含至少兩個碳原子，與X'表示的亞芳基鍵處于水平位置，與醇官能團(tuán)的活化試劑反應(yīng)，例如在中性溶劑中有三苯基膦存在時的四氟化碳或吡啶中的甲苯磺酰氯，以獲得式(Ⅱ)化合物其中X是亞芳基且Y通過亞乙炔基直接連于X上，如果需要，可進(jìn)行全部或部分三健反應(yīng)。
完成該方法的某些式(Ⅶ)產(chǎn)物是已知產(chǎn)物。它們的制備描述于歐洲專利申請384842中的實(shí)施例43和實(shí)施例50產(chǎn)物的制備中，該文內(nèi)容以參考的形式結(jié)合于本申請中。式(Ⅶ)的新產(chǎn)物可通過相似的方式制備，例如，通過按照描述于上述專利申請中的方法制備。
完成該方法所需的式(Ⅸ)產(chǎn)物，是根據(jù)已知方法，從式(Ⅹ)產(chǎn)物
其中R3'，R17a，R'17a和X'具有前面給出的含義，而制備的產(chǎn)物。
從式(Ⅹ)的產(chǎn)物起始，通過下述之一種反應(yīng)獲得式Ⅸ的產(chǎn)物，例如當(dāng)Y'表示亞甲基時，與中性溶劑中氯化丁基鋰存在下的多聚甲醛反應(yīng)，或者當(dāng)Y'表示至少具有2個碳原子的脂族鏈時，在強(qiáng)堿存在下，與式Rp-O-Y'-Hal1(其中Hal1是鹵素而Rp是醇官能團(tuán)保護(hù)基)反應(yīng)。此后的實(shí)驗(yàn)部分將給出這類制備的實(shí)施例。
一些其中hal表示鹵素的式(Ⅱ)產(chǎn)物，也可在強(qiáng)堿存在下，通過與式Hal2-Y′-Hal1(其中Hal1和Hal2分別表示鹵素)直接反應(yīng)而獲得。
式(Ⅹ)產(chǎn)物被描述于例如歐洲專利申請Ep384842中且其它的式(Ⅹ)產(chǎn)物可用相似的方法制備，例如可遵循描述于上述申請制備實(shí)施例31中的方法。
前面定義的新的式(Ⅴ)中間體化合物，是根據(jù)進(jìn)一步給出實(shí)施例的操作方法制備的。
總的來說，可根據(jù)下述方法制備式(Ⅴ)化合物
將相應(yīng)于前面定義的其中hal表示氯或溴原子時式(Ⅱ)化合物的式(Ⅱ')化合物，進(jìn)行下述反應(yīng)-與碘化劑反應(yīng)，例如在中性溶劑(如丙酮或甲基乙基酮)中與碘化鈉反應(yīng)，該反應(yīng)可任意地加熱回流，然后與式(Ⅺ)硫代羧酸鹽反應(yīng)其中R如前面給出的含義，以獲得其中W是?；氖?Ⅴ)化合物，-或者與前面指明的式(Ⅺ)化合物作用，以獲得式(Ⅻ)的二硫化合物
其中R3，X，Y，R17a和R'17a具有前面給出的含義，該化合物與二硫化物的還原試劑反應(yīng)，例如在中性溶劑(如含水有機(jī)溶劑)中與三-正-丁基膦作用，以獲得其中W是氫原子的式(Ⅴ)化合物。
除了描述本發(fā)明的下述非限制性實(shí)施例外，式(Ⅰ)的產(chǎn)物，其中R17表示羥基，R17'表示氫原子m為0，1或2而X、Y、Z具有下表給出的構(gòu)成形式的產(chǎn)物，可以在本發(fā)明的范圍之內(nèi)獲得
-X -Y -Z-o -C=C-(CH2)4-(CH2)3-CF2-CF3-o -(CH2)6-(CH2)3-CF2-CF3-oO -(CH2)4-CH2-CF2-CF2-CF3-oO -(CH2)5-CH2-CF2-CF2-CF3-oO -(CH2)7-CH2-CF2-CF2-CF3實(shí)施例111β-[8-[(2-吡啶基甲基)硫代]辛基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，步驟A17β-乙酰氧基11β[8-(乙酰氧基)辛基]雌4，9-二烯-3-酮將3.6cm3的乙酸酐和95mg的4-(二甲基氨基)吡啶加入到1.4g的17β-(乙酰氧基)11β-(8羥基辛基)-雌-4.9-二烯-3-酮(通過歐洲專利申請EP384842的制備實(shí)施例50中的步驟D的相似方法而得到)的10cm3吡啶溶液中。將溶液在室溫下攪拌一個小時，加入5cm3的水和5cm3的甲醇，在0°/+5°下攪拌進(jìn)行十分鐘，然后將介質(zhì)傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，在用甲苯洗除吡啶后，干燥并在減壓下蒸發(fā)至干，獲得1.61g粗產(chǎn)物，將其用二氧化硅色譜提純(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷3-7)，以這種方式收集到1.28g所需產(chǎn)物。
IR譜在CHCl3中C＝0 1735cm-1二烯酮 1660-1605cm-1步驟B11β-[8-[(乙酰氧基)辛基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇二乙酸酯將1.273g前一步驟獲得的產(chǎn)物溶于13cm3二氯甲烷與1.3cm3的乙酸酐和0.65cm3乙?；逯?，在0℃攪拌溶液10分鐘，然后在室溫?cái)嚢枰恍r30分鐘，然后冷卻下來加入2滴水和3cm3甲醇，將混合物倒入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷提取，用水洗滌提取液，干燥并在減壓下蒸發(fā)至干。獲得1.387g所需產(chǎn)物。
IR譜C＝0 1740-1730cm-1芳族基 1610-1590-1500cm-1步驟c11β[8-(羥辛基)雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將20cm32N蘇打緩慢加入1.377g前述步驟獲得產(chǎn)物的42cm3甲醇溶液中，在室溫下，將整個反應(yīng)物攪拌2小時30分鐘，加入21.5cm32N鹽酸，然后將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取，提取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并在減壓下蒸發(fā)至干，獲得1.119g所需產(chǎn)物，用于下述步驟。
步驟D11β[8-(溴辛基)雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將2.88g三苯膦的8.1cm3二氯甲烷溶液，在40℃一滴滴地加入1.107g前述步驟獲得的產(chǎn)物的32.5cm3乙腈及加有8.1cm3四氫呋喃和2.561g四溴化碳的溶液中。在室溫下攪拌所得混合物一小時，并在減壓下蒸發(fā)至干，獲得6.05g產(chǎn)物，將其在二氧化硅色譜上提純(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷3/7)，獲得283mg期望的產(chǎn)物。
IR譜OH 3605cm-1芳族基 1615-1600-1500cm-1步驟E11β[8-[(2-吡啶基甲基)硫代]辛基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將125mg2-吡啶甲硫醇和0.98cm3的51.3mg/cm3甲醇鈉甲醇溶液的混合物攪拌5分鐘，然后在室溫下加入155mg前述步驟獲得的產(chǎn)物的4cm3甲醇溶液，加入60mg碘化鈉且在回流下整個攪拌一小時。冷卻下來后，把混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉的水溶液洗滌并在減壓下蒸發(fā)至干，收集224mg產(chǎn)物，將其用二氧化硅色譜提純(洗脫液二氯甲烷-甲醇97.5/2.5，然后再用乙酸乙酯-環(huán)己烷40/60)。
IR譜OH 3604cm-11616芳族基 15981584雜環(huán)基 15711498實(shí)施例211β[4-[3-[(1-甲基1H-咪唑-2-基)硫代]1-丙炔基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇步驟A3，17-β-雙-(四氫 2H-2-吡喃氧基)11β-(4-乙炔基苯基)雌-1，3，5(10)-三烯將0.1cm3氯丁烷，14mg鋰粉，540mg3-[4-[3.17β-雙-(四氫2H-2-吡喃氧基)雌-1，3，5(10)三烯-11β-基]苯基]丙-2-炔-1-醇(從專利申請EP384842的實(shí)施例31制備B的步驟D中獲得)和2cm3四氫呋喃的混合物，在30/35℃的超聲槽中攪拌30分鐘，并加入29mg多聚甲醛，接著在30/35℃再攪拌幾分鐘;用水稀釋所得的混合物，用磷酸單鈉酸化，用二氯甲烷提取，干燥提取液并減壓下蒸發(fā)至干，獲得613mg的產(chǎn)物，將其在二氧化硅色譜上提純(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯1/1)，以這種方式收集到400mg的所需產(chǎn)物(M.P.＝214℃)。
IR譜C＝CH 無OH 3609cm-1芳族基 1607-1572-1555-1492cm-1步驟B3，17-β-雙-(四氫 2H-2-吡喃氧基)11β-[4-(3-氯-1-丙炔基)苯基]雌-1，3，5(10)-三烯含有570mg前述步驟獲得的產(chǎn)物，14cm3四氯化碳，2cm3四氫呋喃和4cm3乙腈，且最后，分批加入530mg三苯基膦的溶液，在室溫下攪拌一小時，并在回流下攪拌2小時，加入5g二氧化硅，全部混合物減壓下蒸發(fā)至干，獲得的殘留物用二氧化硅色譜提純(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯8-2)。收集到370mg所需產(chǎn)物。
IR譜在Nicolet上于CHCl3中OH 3598cm-1C＝C 2268(f)-2220cm-1
芳族基 1606-1560-1531-1506cm-1步驟C3，17-β-雙-(四氫 2H-2-吡喃氧基)11β-[4-[3-(1-甲基1H咪唑-2-基)硫代]1-丙炔基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯將50%分散于油中的38mg氫化鈉加入到冷卻到0℃含有90mg2-巰基-1-甲基咪唑和2cm3四氫呋喃的溶液中?；旌衔镌?℃攪拌一小時，加入2g前述步驟獲得的產(chǎn)物的2cm3四氫呋喃溶液。使溫度恢復(fù)至室溫并再次攪拌3小時，將反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液中，用乙酸乙酯提取，干燥提取液并在減壓下蒸發(fā)至干。獲得的產(chǎn)物用二氧化硅色譜提純(洗脫液∶乙酸乙酯-環(huán)己烷2/8)。獲得180mg所需產(chǎn)物。
IR譜在Nicolet上于CHCl3中OH 3600cm-1C≡C 2218芳族基+雜環(huán)基 1608-1582-1506cm-1復(fù)合體步驟D11β-[4-[3-(1-甲基1H咪唑-2-基)硫代]1-丙炔基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將143mg前述步驟獲得的產(chǎn)物，2cm3乙醇和2cm32N鹽酸的混合物，在室溫下攪拌2小時減壓下濃縮使體積減小，用乙酸乙酯提取并在減壓下蒸發(fā)至干燥。殘留物用二氧化硅色譜提純(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯1/1)，收集96mg所需產(chǎn)物。
IR譜在Nicolet上于CHCl3中OH 3608cm-1+締合的
C＝C 2210cm-1芳族雜環(huán) 1583-1554-1505cm-1實(shí)施例311β-[4-[5-[(2-呋喃基甲基)硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯3，17β-二醇步驟A11β-[4-[(5-氯-戊基)氧]苯基]雌-4，9-二烯-3，17-二酮含有28.2g 11β-(4-羥苯基)雌-4，9-二烯-3，17-二酮(從Ep384842專利申請的制備實(shí)施例43獲得)，450cm3丙酮，45cm32N蘇打和18.5cm31-溴-5-氯戊烷的溶液攪拌下加熱6小時。蒸發(fā)掉丙酮且殘留物用200cm3二氯甲烷處理，用水洗滌，干燥并濃縮至100cm3的體積，加入10cm3異丙醚進(jìn)行濃縮直到結(jié)晶出現(xiàn)，接著分離并干燥，并收集26.3g產(chǎn)物，將其用二氧化硅色譜提純(洗脫液essence G-乙酸乙酯1/1)。獲得4.2g期望產(chǎn)物(M.P.＝220℃)。
IR譜CHCl317酮 1735cm-13酮 1658cm-1C＝C和芳族基 1609-1580-1509cm-1步驟B3-乙酰氧基11β-[4-[(5-氯-戊基)氧代]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮將30cm3乙酸酐和15cm3乙酰溴加入冷卻到+4℃，含有30g前述步驟獲得的產(chǎn)物的300cm3的二氯甲烷溶液中，使混合物恢復(fù)至室溫，攪拌一小時，當(dāng)混合物冷卻時加入30cm3甲醇和500cm3飽和碳酸氫鈉溶液，在室溫下攪拌45分鐘，接著輕輕倒出上部液體，用水洗滌，干燥然后蒸發(fā)至干。
獲得37g產(chǎn)物，用于下述步驟。
步驟C3-羥基11β-[4-[(5-氯-戊基)氧代]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮含有37g前述步驟獲得的產(chǎn)物，200cm3四氫呋喃和64cm32N蘇打的溶液，在室溫下攪拌40分鐘。加入64cm32N鹽酸并在減壓下蒸發(fā)溶劑。用二氯甲烷提取，提取液用水洗滌，干燥并減壓下蒸發(fā)至干，獲得32g的所需產(chǎn)物，將其用于下述步驟。
步驟D11β-[4-[(5-氯-戊基)氧代]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇在0/+5℃，用10分鐘的時間將2.56g硼和氫化鈉(95%)加入到含有32g前述步驟獲得的產(chǎn)物的150cm3四氫呋喃和150cm3甲醇的溶液中。在0/+5℃將全部混合物攪拌一小時并加入10cm3丙酮，蒸餾掉溶劑，殘留物用二氯甲烷處理，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，獲得34g產(chǎn)物，將其用二氧化硅色譜提純(洗脫液甲苯-乙酸乙酯8/2)。收集到15.15g所期望產(chǎn)物(M.P＝165℃，以乙酸乙酶中重結(jié)晶)。
IR譜(Nujol)吸收區(qū)域 NH/OH芳族基 1618-1608-1582-1512-1492cm-1步驟E11β-[4-[5-[(2-呋喃基甲基)硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯3，17β-二醇含有0.15cm3糠硫醇(90-95%)，81mg甲醇鈉，90mg碘化鈉，4cm3甲醇和234mg前述步驟獲得的產(chǎn)物的混合物，在回流下攪拌4小時。減壓下蒸餾掉甲醇，殘留物用乙酸乙酯處理，用水洗滌，干燥并在減壓下蒸餾至干。獲得340mg產(chǎn)物，將其在二氧化硅色譜上提純(洗脫液香精G-乙酸乙酯6-4)。收集到的260mg的產(chǎn)物在Lichrosorb RP18色譜上提純(洗脫液甲醇-水9-1)。以這種方式獲得140mg所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)OH 3602cm-1芳族基+共軛系統(tǒng) 1610-1581-1512-1504cm-1實(shí)施例411β-[4-[5-[(2-吡啶基甲基)硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將含有0.17cm32-吡啶甲硫醇，81mg甲醇鈉，234mg實(shí)施例3中步驟D獲得的產(chǎn)物和4cm3甲醇的溶液加熱回流3小時，蒸餾掉甲醇，殘留物用乙酸乙酯處理，用水洗滌，干燥并在減壓下蒸餾至干。收集到360mg殘留物，將其用二氧化硅色譜提純(洗脫液乙酸乙酯-essence G8/2)以這種方式獲得280mg期望產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)OH 3605cm-1芳族基 1610-1581-1511cm-1吡啶 1594-1571cm-1實(shí)施例511β-[4-[5-[(2-吡啶基甲基)亞磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將3.7cm30.1M偏高碘酸鈉水溶液加入到172mg實(shí)施例4中獲得產(chǎn)物和12cm3甲醇的溶液中，攪拌混合物一小時30分鐘并加入3.4cm3甲醇和0.6cm3偏高碘酸溶液;攪拌3小時30分鐘后將反應(yīng)介質(zhì)倒入水中，用乙酸乙酯提取，提取液用鹽水洗滌并在減壓下蒸發(fā)至干。獲得176mg殘留物并用二氧化硅色譜提純二次(洗脫液二氯甲烷-甲醇(92.5-7.5))。收集到107mg所需產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3在Nicolet上)OH 3606cm-1雜環(huán)和芳族基 1610-1596-1583-1572-1512cm-1亞砜 1031cm-1實(shí)施例611β-[4-[5-[(3-吡啶基甲基)硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇步驟A(11β，11'β)11，11'-[二硫雙-[5，1-戊氧基(4.1-亞苯基]]二-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將從實(shí)施例3步驟D獲得的1.9g11β-[4-[(5-氯-戊基)氧代]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇和910mg硫代乙酸鉀的20cm3乙醇溶液回流攪拌17小時。加入910mg硫代乙酸鉀并在回流下攪拌10小時。蒸餾掉乙醇，殘留物用乙酸乙酯處理，用鹽水洗滌，干燥并在減壓下蒸發(fā)至干。獲得2.1g殘留物，將其在二氧化硅色譜上提純(洗脫液乙酸乙酯-essence G6/4)由此收集到1.72g所需產(chǎn)物。
IR譜(Nujol)吸收區(qū)域 NH/OH芳族基 1609-1580-1510cm-1步驟B11β-[4-[5-[(3-吡啶基甲基)硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇a)二硫化物的還原將465mg前述步驟獲得的產(chǎn)物和0.25cm3三丁基膦引入到5cm3摻有10%水和2cm3四氫呋喃的甲醇溶液中，事先脫氣。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物2小時，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，干燥并減壓下蒸發(fā)至干。獲得640mg的硫醇。
b)烷基化反應(yīng)將獲得的硫酸溶于5cm3甲醇中，并加入160mg甲醇鈉和342mg96%(3-氯甲基)吡啶氫氯化物。
回流條件下攪拌該懸浮液55分鐘，恢復(fù)到室溫，用2cm32N鹽酸酸化，用碳酸氫鈉堿化，用乙酸乙酯提取，提取液用鹽水洗滌，干燥并減壓下蒸發(fā)至干。收集到650mg的產(chǎn)物并用二氧化硅色譜提純(洗脫液乙酸乙酯-essence G8/2)。獲得370mg的所需產(chǎn)物。
IR譜CHCl3OH 3607cm-1芳族基 1610-1580-1512cm-1實(shí)施例711β-[4-[5-[(3-吡啶基甲基)亞磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇以177mg實(shí)施例6獲得的產(chǎn)物作為起始物，如實(shí)施例5中的方法進(jìn)行操作，獲得185mg粗產(chǎn)物，在其中加入24mg前面制備的產(chǎn)物，全部在二氧化硅色譜上提純兩次(洗脫液二氯甲烷-甲醇9/1)。收集到138mg所需產(chǎn)物。
IR譜(在Nicolet上CHCl3)
OH 3606cm-1+一般的芳族基+雜芳族基的吸收1610-1580-1512cm-1亞砜大約 1030-1040cm-1實(shí)施例811β-[4-[6-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫代]己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇步驟A11β-[4-[(6-氯己基)氧代]苯基]雌-4-9-二烯-3，17-二酮將362mg11β-(4-羥苯基)雌-4，9-二烯-3，17-二酮(從Ep384842專利申請制備實(shí)施例43中得到)，5cm3丙酮，1.5cm36-溴氯己烷和138mg碳酸鉀在回流下攪拌5小時。然后加入1cm36-溴-氯己烷，整個攪拌16小時同時使溫度恢復(fù)至室溫。用2N鹽酸進(jìn)行酸化，接著用乙酸乙酯提取，提取液用水洗滌，干燥并減壓下蒸發(fā)至干。收集的3.48g產(chǎn)物進(jìn)行二氧化硅色譜純化(洗脫液乙酸乙酯-essence G6/4)。用二氯甲烷-異丙醚的混合物重結(jié)晶獲得的殘留物，由此獲得290mg所需產(chǎn)物(M.p.＝221℃)。
步驟B3-羥基11β-[4-[(6-氯己基)氧代]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮按實(shí)施例3的步驟B和C，用上述步驟A獲得的481mg產(chǎn)物作為起始物，采用0.5cm3乙酸酐和0.25cm3乙酰溴，獲得483mg所需產(chǎn)物。
步驟C11β-[4-[(6-氯己基)氧代]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇按實(shí)施例3的步驟D，用上面獲得的465mg產(chǎn)物作為起始物，采用60mg硼和氫化鈉經(jīng)二氧化硅色譜后(洗脫液essence G-乙酸乙酯6/4)用二氯甲烷重結(jié)晶，獲得300mg所需產(chǎn)物(M.P.＝176℃)。
步驟D11β-[4-[(6-碘己基)氧代]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將150mg碘化鈉加入到從步驟C獲得的310mg產(chǎn)物的6cm3甲乙酮溶液中，并在回流條件下攪拌24小時。加入100mg碘化鈉，回流下攪拌2小時，使其恢復(fù)到室溫再攪拌16小時。用乙酸乙酯處理后，洗滌，干燥并減壓下蒸發(fā)至干。收集到470mg期望產(chǎn)物，將其用于下述步驟。
步驟E11β-[4-[[6-(硫代乙?；?己基]氧代]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將150mg硫代乙酸鉀加入到從步驟D獲得的470mg產(chǎn)物的6cm3乙醇溶液中，在50℃攪拌一小時50分鐘。蒸餾出乙醇，殘留物用乙酸乙酯處理，用水洗滌，干燥并減壓下蒸發(fā)至干。獲得400mg殘留物，用二氧化硅色譜提純(洗脫液乙酸乙酯-essence G6/4，然后8/2)。收集到265mg所需產(chǎn)物(M.P.90℃)。
IR譜在Nicolet上，CHCl3OH 3602cm-1C＝O 1686cm-1芳族基 1610-1581-1512cm-1步驟F11β-[4-[6-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫代]己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將0.1cm3蘇打堿液加入到上面獲得的200mg產(chǎn)物和127mg4，4，5，5，5-五氟碘戊烷(此后給出其制備方法)的5cm3甲醇溶液中。在50℃攪拌所得混合物一小時，然后在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用二氯甲烷和2N鹽酸處理，用二氯甲烷提取，提取液用水洗滌，干燥并減壓下蒸發(fā)至干。所得殘留物用二氧化硅色譜純化(洗脫液essence G-乙酸乙酯65/35)。獲得149mg所需產(chǎn)物。
IR譜CHCl3OH 3600cm-1芳族基 1620-1580-1512cm-1制備實(shí)施例84，4，5，5，5-五氟碘戊烷步驟A4，4，5，5，5-五氟戊醇將10g的4，4，5，5，5-五氟-2-戊烯-1-醇(根據(jù)J.Am.Chem.Soc.，107，(1985)，5186-5191T.Kitazume和N.Ishikawa的方法獲得)溶于100cm3甲醇中，并在0.5g的阮內(nèi)鎳存在下氫化該溶液。過濾掉催化劑，殘留物用乙醇洗滌且在常壓下蒸餾后，收集期望的醇，B.P.133℃。
n23D1、3305步驟B4，4，5，5，5-五氟碘代戊烷把溫度保持在25℃以下，將2.54g碘化物和從步驟A中得到的1.78g產(chǎn)物的3cm3二氯甲烷溶液加到20cm3，2.65g三苯膦和0.69g咪唑的二氯甲烷溶液中。將所得的混合物攪拌3小時，然后過濾，蒸餾掉二氯甲烷，并用戊烷處理殘留物數(shù)次。蒸餾掉戊烷后，得到可以蒸餾的含3.45g所需產(chǎn)物的殘留物(在40mb下，B.p.42-45℃)。
n23D1.4054實(shí)施例911β-[4-[6-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞硫?；鵠己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3.17β-二醇將0.61cm30.5M的偏過碘酸鈉水溶液加到5.5cm3甲醇的110mg從實(shí)施例8中得到的產(chǎn)物的溶液中。把所得的混和物在室溫下攪拌1小時，并減壓蒸發(fā)掉甲醇。將殘留物用2N鹽酸處理，以二氯甲烷提取，干燥并蒸發(fā)掉溶劑后，在二氧化硅上色譜分離殘余物(洗脫液二氯甲烷-甲醇95/5)。得到96mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH 3605cm-1+締合了的芳香基1610-1580-1512cm-1亞砜 1031cm-1實(shí)施例9a11β-[4-[6-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將150mg70%的過苯二甲酸加到從實(shí)施例8中得到的150mg產(chǎn)物的2cm3二氯甲烷溶液中。將混合物攪拌1小時15分鐘，然后加入硫代硫酸鈉水溶液和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷提取，把提取液干燥并減壓下蒸發(fā)至干燥。在二氧化硅上色譜分離得到的剩余物(洗脫液乙酸乙酯-essence G6/4)。得到130mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH 3603cm-1+締合了的芳香基1622-1610-1570-1511-1505cm-1砜 1305-1132cm-1
實(shí)施例10到13遵循實(shí)施例1的制備方法，從實(shí)施例1步驟D中獲得的產(chǎn)物開始，制備實(shí)施例10的化合物;遵循實(shí)施例1的制備方法，但從相應(yīng)于分子式(Ⅱ)化合物的雙乙酸酯開始，制備實(shí)施例11到13的化合物，該式(Ⅱ)中，如上面所定義的，Hal代表一個氯原子(實(shí)施例11)或甲苯磺酸根基團(tuán)(實(shí)施例12和13)，對每個實(shí)施例所用的分子式(Ⅲ)的硫醇，其中Za相當(dāng)于表1中的Z，或它的鈉鹽，然后用蘇打皂化所得的雙乙酸酯以獲得所希望的分子式(Ⅰ)的二醇。
實(shí)施例10到13的化合物相應(yīng)于分子式(Ⅰ)中的這樣一些化合物其中R17代表一個羥基，R'17代表一個氫原子，m代表O，而X、Y和Z如下面表Ⅰ給出的基團(tuán)。
在表Ⅰ中給出了實(shí)施例10到13的產(chǎn)物的紅外線光譜。
遵循實(shí)施例5的方法，制備m為1時，分子式(Ⅰ)的實(shí)施例1-13的相應(yīng)的產(chǎn)物。
表Ⅰ
其中烷基表示含有1到4個碳原子的烷基而q表示1，2或3。
-選自下述含有5個環(huán)節(jié)的雜環(huán)的基團(tuán)
-選自下述含有6個環(huán)節(jié)的雜環(huán)的基
實(shí)施例25到29遵循實(shí)施例6的制備方法，制備實(shí)施例25到27的化合物，遵循實(shí)施例8的制備方法，制備實(shí)施例28的化合物，在分子式(Ⅰ)的化合物中，R17代表羥基，R'17代表氫原子，并且m為0，而X、Y和Z如下列表Ⅲ中列出的基團(tuán)，對于每個實(shí)施例所用的分子式(Ⅵ)的化合物，其中Za相當(dāng)于表Ⅲ中的Z基團(tuán)。
遵循實(shí)施例5的方法，制備m值為1的分子式(Ⅰ)的實(shí)施例25到28的相應(yīng)化合物，按照該方法從實(shí)施例25的化合物開始制備實(shí)施例29的化合物，在表Ⅲ中給出了實(shí)施例25到29的產(chǎn)物的紅外光譜。
實(shí)施例3011β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇遵循實(shí)施例8的制備方法，但通過5-溴氯代戊烷與11β-(4-羥苯基)雌-4，9-二烯-3，17-二酮，在步驟A中反應(yīng)得到所需的產(chǎn)物。
紅外光譜用CHCl3于Nicolet上進(jìn)行C＝O 沒有OH3600cm-1芳香基1625，1613，1570，1511，1500cm-1實(shí)施例3111β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞硫酰基]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇遵循實(shí)施例9的制備方法，從實(shí)施例30的產(chǎn)物開始制備所需的產(chǎn)物。
紅外光譜在Nicolet上用CHCl3進(jìn)行OH3606cm-1+締合了的芳香基1622，1610，1570，1511，1505cm-1亞砜1030cm-1實(shí)施例3211β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇遵循實(shí)施例9a的制備方法，從225mg實(shí)施例30的產(chǎn)物開始，得到206mg的所希望的產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3604cm-1+締合了的芳香基1622(sh)，1610，1570，1512cm-1
SO21306，1132cm-1實(shí)施例3311β-[4-(5-(戊硫代)戊氧基)苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇把在實(shí)施例6的步驟A中得到的465mg產(chǎn)物和0.25cm3的三丁基膦預(yù)先脫氣后加到含10%水的5cm3甲醇和2cm3的四氫呋喃溶液中。把所得的混合物在室溫下攪拌1小時，并加入245μl碘代戊烷和0.3cm3濃縮的蘇打液。在50℃將混合物攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋，用N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯提取，用水洗滌提取物，然后干燥并蒸發(fā)掉溶劑。在二氧化硅柱上經(jīng)色譜法分離殘余物后(洗脫液essence G-乙酸乙酯70-30)得到570mg所希望的產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3600cm-1芳香基1610，1582，1511cm-1實(shí)施例3411β-[4-[5-[[7-(三氟甲基)4-喹啉基]硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將在實(shí)施例3步驟D中得到的400mg氯化衍生物，300mg的4-巰基7-三氟代甲基喹啉和68mg的甲醇鈉在95℃混合在一起43小時。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，用含5%甲醇的二氯甲烷處理殘余物，然后用2N鹽酸洗滌溶液，干燥并蒸發(fā)掉溶劑。在二氧化硅上色譜分離后(洗脫液乙酸乙酯-香精G-三乙胺70-30-1，然后乙酸乙酯-三乙胺99-1)，并再一次在二氧化硅上色譜純化(洗脫液二氯甲烷-甲醇97-3)收集得到391mg的所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3600cm-1
芳香基1610，1582，1512，1505cm-1雜環(huán)1571，1328，1287，1135，1068cm-1實(shí)施例3511β-[4-[4-[(4，4，5，5，5-五氟代戊基)硫代]丁氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，從實(shí)施例8中制備的262mg的4，4，5，5，5-五氟代碘代戊烷和下文制備的410mg的硫代乙酸酯開始，按實(shí)施例8的步驟F完成操作。得到335mg的所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3600cm-1芳香基1610，1581，1512cm-1C2F5可能有實(shí)施例35中所用的11β-[4-[[4-乙酰硫代)丁基]氧]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的制備步驟A11β[4-[(4-氯丁基)氧]苯基]雌-4，9-二烯-3，17-二酮從11β-(4-羥苯基)雌-4，9-二烯-3，17-二酮(按專利申請EP384842的實(shí)施例43制備得到的)和1.04cm31-溴4-氯丁烷開始，按實(shí)施例8的步驟A完成操作。得到630mg的所需產(chǎn)物。M.p.＝194℃。
步驟B3-羥11β-[4-[(4-氯丁基)氧]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮從1.4cm3乙酸酐和0.7cm3乙酰溴在上述步驟A中得到的1.35mg產(chǎn)物開始，按實(shí)施例3的步驟B和C完成操作。得到1.48g所需的產(chǎn)物。
步驟C11β-[4-[(4-氯丁基)氧]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從以上得到的1.48g產(chǎn)物開始，用60mg的硼和氫化鈉按實(shí)施例3的步驟D完成操作。在二氧化硅上色譜分離(洗脫液essence G-乙酸乙酯6/4)并以異丙基醚重結(jié)晶后，得到955mg的所需產(chǎn)物。M.p.＝194℃。
步驟D11β-[4-[(4-碘代丁基)氧]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從以上890mg產(chǎn)物，600mg碘化鈉和10cm3的甲基乙基酮開始，按實(shí)施例8中的步驟D完成操作。得到1.18g的所需產(chǎn)物。
步驟E11β-[4-[[4-(硫代乙酰)丁基]氧]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從步驟D中得到的1.18g產(chǎn)物和460mg的硫代乙酸鉀開始，按實(shí)施例8中的步驟E完成操作。得到850mg所需產(chǎn)物。M.p.＝90℃實(shí)施例3611β-[4-[4-[(4，4，4-三氟代戊基)硫代]丁氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇的制備從317mg4，4，4-三氟1-碘代丁烷和按實(shí)施例35中制備得到的410mg硫代乙酸酯開始，按實(shí)施例8中的步驟F完成操作。得到335mg所需的產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3615cm-1
芳香基1610，1579，1512，1501cm-1實(shí)施例3711β-[4-[5-[(4，4，4-三氟代丁基)硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從393mg4，4，4-三氟1-碘代丁烷和實(shí)施例28中制備得到的784mg硫代乙酸酯開始，按實(shí)施例8中的步驟F完成操作。得到640mg所需的產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3601cm-1芳香基1610，1580，1512cm-1實(shí)施例3811β-[4-[6-[(4，4，4-三氟代丁基)硫代]己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從262mg4，4，4-三氟1-碘代丁烷和實(shí)施例8的步驟E中得到的523mg硫代乙酸酯開始，按實(shí)施例8中的步驟F完成操作。得到380mg所需的產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3602cm-1芳香基1610，1580，1512cm-1實(shí)施例3911β-[9-[(4，4，5，5，5-五氟代戊基)硫代]壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將446mg三苯膦溶解在2cm3的二氯甲烷中，把所得的溶液冷卻到10℃，加入116mg咪唑，攪拌15分鐘，加入431mg diode，連續(xù)攪拌30分鐘，加入0.21cm3的4，4，5，5，5-五氟2-戊烯1-醇，在室溫下攪拌4小時，用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌有機(jī)相，得到4，4，5，5，5-五氟碘代戊烷的氯代亞甲基化溶液，該溶液直接用于其余的合成。從下面制備的618mg硫代乙酸酯的7cm3甲醇溶液和上面制備的碘代衍生物的氯代亞甲基化溶液開始，按實(shí)施例8步驟F完成操作。得到1.2g所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3601cm-1芳香基1609，1585，1501cm-1CF2-CF3可能有制備實(shí)施例39的11β-[9-(乙酰硫代)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇步驟A[(9-溴壬基)氧]二甲基[(1，1-二甲基)乙基]硅烷將在2090cm3二氯甲烷中的443.5g溴壬醇，314cm3的三乙胺和4.58g的二甲基胺基吡啶冷卻到0℃。在25分鐘時間內(nèi)，加入溶解在586cm3二氯甲烷中的318g氯化叔丁基二甲基甲硅烷。攪拌17小時，接著過濾，蒸發(fā)掉溶劑，用己烷處理殘余物，用0.1N鹽酸水溶液洗滌然后用鹽水洗。蒸發(fā)掉溶劑，得620g粗產(chǎn)物蒸餾之，收集到570g的純產(chǎn)物。(B.p.在0.15到0.20mbars下110-130℃)。
步驟B11β-(9-羥壬基)雌-4，9-二烯-3，17-二酮將5.2cm3步驟A產(chǎn)物制備的鎂化合物(0.42M/l)和2.3cm3的四氫呋喃溶液冷卻到0°/+2℃。加入30mg的氯化銅，把溶液攪拌30分鐘，然后冷卻到-30℃，加入溶解在2cm3四氫呋喃中的330mg3-亞乙基二氧5(10-環(huán)氧)雌-9(11)-烯-17-酮，然后攪拌45分鐘。加入6cm3的2M鹽酸，在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。把介質(zhì)傾入碳酸氫鈉飽和水溶液中，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌提取物，干燥并蒸發(fā)掉溶劑，將殘留物在二氧化硅上色譜分離后(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷6-4)，得到192mg所需產(chǎn)物。
步驟C11β-[9-(4-甲苯磺酰氧基)壬基]雌-4，9-二烯-3，17-二酮把步驟B中制備的13.35g產(chǎn)物，65cm3吡啶，12.33g甲苯磺酰氯和0.573g二甲基胺基吡啶攪拌1小時30分鐘。把混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌提取物，干燥，蒸發(fā)掉溶劑，在二氧化硅上色譜分離殘余物(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷4-6)，得到11.79g的所需產(chǎn)物。
步驟D3-羥11β-[9-(4-甲苯磺酰氧基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮從前面步驟C得到的11.09g二烯酮開始，按實(shí)施例3的步驟B和C完成操作。在二氧化硅上色譜分離(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷3-7)純化得到的9.6g粗產(chǎn)物，最后得到9.48g所需的產(chǎn)物。
步驟E11β-[9-(4-甲苯磺酰氧基)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從上面步驟D得到的889mg產(chǎn)物開始，按實(shí)施例3步驟D完成操作，得到890mg所需產(chǎn)物。
步驟F11β-[9-(乙酰硫代)壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從上面步驟E得到的1g產(chǎn)物和402mg硫代乙酸鉀開始，按實(shí)施例8步驟E完成操作。在二氧化硅上色譜分離后(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷3-7)，得到636mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3602cm-1芳香基1610，1584，1495cm-1實(shí)施例4011β-[4-[2-[2-[(-4，4，5，5，5-五氟戊基)硫代]乙氧基]乙氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從實(shí)施例8制備的194mg4，4，5，5，5-五氟碘代戊烷和下面制備的313mg硫代乙酸酯開始，按實(shí)施例8的步驟F完成操作。得到330mg所需的產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3600cm-1芳香基1610，1584，1512cm-1制備11β-[4-[2-[2-[(乙酰硫代)乙氧基]乙氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇步驟A2-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]乙氧基]乙醇將20g二甘醇加到320cm3四氫呋喃中的9.05g氫化鈉中，把混合物攪拌45分鐘，加入28.3g氯化二甲基叔丁基硅烷，繼續(xù)攪拌3小時同時使混合物回到室溫。用乙醚提取，用碳酸氫鈉水溶液洗滌提取液，接著用鹽水洗，然后干燥，蒸發(fā)掉溶劑。得到40.25g所需產(chǎn)物。
步驟B[2-(2-溴乙氧基)乙氧基](1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷在-15°/-20℃，以15分鐘時間，將18.2g四溴化碳加到含11.2g步驟A的產(chǎn)物和14.4g在100cm3二氯甲烷中的三苯膦混合物中。在-15℃，把上述混合物攪拌1小時15分鐘，蒸發(fā)掉溶劑，用戊烷處理剩余物，在室溫下繼續(xù)攪拌，接著進(jìn)行分離，用戊烷洗滌并在50℃減壓下干燥。得到10.1g所需的產(chǎn)物。(B.p.58℃，在0.04mbar下)。
步驟C11β-[4-[2-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]乙氧基]乙氧基]苯基]雌-4，9-二烯-3，17-二酮將步驟B中得到的412mg產(chǎn)物在2cm3二甲基甲酰胺中的溶液加到含362mgl 1β-(4-羥苯基)4，9-雌-二烯-3，17-二酮，4cm3二甲基甲酰胺和55mg氫化鈉的混合物中。在室溫下攪拌3小時，加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)掉溶劑。在二氧化硅上色譜分離后(洗脫液乙酸乙酯-essence G6-4)，得到400mg所需的產(chǎn)物。
步驟D11β-[4-[2-(2-羥乙氧基)乙氧基]苯基]雌-4，9-二烯-3，17-二酮把1.3cm32N鹽酸加到步驟C制備的740mg產(chǎn)物的8cm3甲醇溶液中。將混合物攪拌1小時，蒸發(fā)掉溶液，用乙酸乙酯處理剩余物，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)掉溶劑。得到595mg所需的產(chǎn)物。
步驟E11β-[4-[2-[2-[(4-甲苯磺?；?氧代]乙氧基]乙氧基]苯基]雌-4，9-二烯-3，17-二酮將320mg甲苯磺酰氯和70mg二甲胺基吡啶加到在步驟D中得到的690mg產(chǎn)物的5cm3吡啶溶液中，然后再加入2批115mg的甲苯磺酰氯。攪拌2小時30分鐘，接著用6N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯提取，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌提取液，然后干燥并減壓蒸發(fā)掉溶劑，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液乙酸乙酯-essence G7-3然后用乙酸乙酯)。得到710mg所需的產(chǎn)物。
步驟F3-羥11β-[4-[2-[2-[(4-甲苯磺?；?氧代]乙氧基]乙氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮從在前面步驟E得到的705mg二酮開始，按實(shí)施例3步驟B和C的說明完成操作。得到785mg所需產(chǎn)物。
步驟G11β-[4-[2-[2-[(4-甲苯磺?；?氧基]乙氧基]乙氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從上面步驟F得到的785mg產(chǎn)物開始，按實(shí)施例3步驟D完成操作。并在二氧化硅上色譜分離后(洗脫液乙酸乙酯-香精G6-4)得到434mg所需產(chǎn)物。
步驟H11β-[4-[2-[2-(乙酰硫代)乙氧基]乙氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從上面步驟G中得到的432mg產(chǎn)物和163mg硫代乙酸鉀開始，按實(shí)施例8的步驟E完成操作。在二氧化硅上色譜分離后(洗脫液乙酸乙酯-essence G6-4)得到325mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3601cm-1
S-C＝O1689cm-1芳香基1610，1583，1512cm-1實(shí)施例4111β-[4-[5-[(3，3，4，4，4-五氟代丁基)硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將實(shí)施例6步驟Ba中得到的589mg硫醇，790mg3，3，4，4，4-五氟碘代丁烷(按實(shí)施例8中對五氟碘代戊烷的說明制備的)，820mg碳酸銫和6cm3二甲基甲酰胺混合在一起。將混合物在50℃加熱1小時，然后冷卻到室溫，用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取，然后用鹽水洗滌提取液并蒸發(fā)掉溶劑。在二氧化硅上色譜分離后(洗脫液essence G-乙酸乙酯6-4)，得到360mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3600cm-1芳香基1610，1582，1512cm-1實(shí)施例4211β-[4-[6-[(3，3，4，4，4-五氟代丁基)硫代]己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從540mg適當(dāng)?shù)牧虼?按實(shí)施例6中的說明制備的)，700mg碘化試劑和730mg碳酸銫開始，按實(shí)施例41完成操作。得到247mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3608cm-1芳香基1610，1580，1512，1503(sh)cm-1
按實(shí)施例9中的說明操作，從在11位含亞硫鏈的適當(dāng)二醇和偏高碘酸鈉開始，制備實(shí)施例43到53的產(chǎn)物。
實(shí)施例433，7-二氫7-[2-[[5-[4-(3，17β-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]戊基]亞硫?；鵠乙基]1，3-二甲基1H-嘌呤-2，6-二酮紅外光譜CHCl3OH3605cm-1C＝O1704，1657cm-1共軛系統(tǒng)+芳香基1608，1581，1551，1512cm-1S→O近似 1031cm-1實(shí)施例4411β-[4-[6-[(4，4，4-三氟代丁基)亞硫?；鵠己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH近似3604cm-1芳香基1610，1581，1512cm-1S→O近似 1031cm-1實(shí)施例4511β-[4-[5-[(4，4，4-三氟代丁基)亞硫?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH近似3607cm-1芳香基1610，1580，1512cm-1S→O近似 1030cm-1
實(shí)施例4611β-[4-[6-[(2，2，2-三氟代乙基)亞硫?；鵠己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH近似3602cm-1+締合了的芳香基1610，1581，1512cm-1S→O近似 1044cm-1實(shí)施例4711β-[4-[4-[(4，4，4-三氟代丁基)亞硫?；鵠丁氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH近似3603cm-1芳香基1610，1581，1512cm-1S→O近似 1030cm-1實(shí)施例4811β-[4-[4-[(4，4，5，5，5-五氟代戊基)亞硫酰基]丁氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH近似3598cm-1芳香基1610，1584，1512cm-1S→O近似 1031cm-1實(shí)施例4911β-[4-[5-[(戊基亞硫?；?戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3
OH近似3605cm-1芳香基1610，1581，1512cm-1S→O近似 1020cm-1實(shí)施例5011β-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞硫?；鵠壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH近似3598cm-1芳香基1614，1608，1580，1499cm-1S→O近似 1020cm-1實(shí)施例5111β-[4-[5-[(3，3，4，4，4-五氟代丁基)亞硫?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH近似3596cm-1芳香基1610，1580，1512cm-1實(shí)施例5211β-[4-[6-[(3，3，4，4，4-五氟代丁基)亞硫?；鵠己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH近似3505cm-1芳香基1610，1580，1512cm-1S→O近似 1043cm-1實(shí)施例5311β-[4-[2-[2-[(4，4，5，5，5-五氟代戊烷)亞硫?；鵠乙氧基]乙氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH近似3606cm-1芳香基1610，1580，1512cm-1S→O近似 1044cm-1按實(shí)施例9a的說明操作，從實(shí)施例34的說明制備的183mg產(chǎn)物和172mg過苯二甲酸開始，制備實(shí)施例54和55的產(chǎn)物。
實(shí)施例5411β-[4-[5-[(7-三氟甲基)4-喹啉基]亞硫?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH近似3602cm-1+締合了的芳香基+雜環(huán)1610，1583，1511cm-1S→O近似1056cm-1實(shí)施例5511β-[4-[5-[(7-三氟甲基)4-喹啉基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH近似3604cm-1+締合了的芳香基+雜環(huán)1610，1583，1511cm-1SO2近似 1336(sh)和1160cm-1實(shí)施例5611β-[4-[5-[(4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將255mg間氯過苯甲酸加到冷卻到+4℃的6cm3二氯甲烷中的按實(shí)施例37制備的250mg二醇中，將混合物攪拌45分鐘，然后加入硫代硫酸鈉，再加入碳酸氫鈉溶液，接著潷析，蒸發(fā)掉溶劑，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液乙酸乙酯-essenceG6-4)，得到210mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH近似3604cm-1芳香基1610，1580，1512cm-1SO21309和近似1136cm-1按實(shí)施例56中的說明操作，從11位含亞硫鏈的適當(dāng)?shù)亩己烷g氯過苯甲酸開始，制備實(shí)施例57到67的產(chǎn)物。
實(shí)施例5711β-[4-[6-[(4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH近似3602cm-1芳香基1610，1581，1512cm-1SO21306和近似1135cm-1實(shí)施例5811β-[4-[4-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丁氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH近似3605cm-1芳香基1610，1582，1512cm-1SO21305和近似1132cm-1
實(shí)施例5911β-[4-[4-[(4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠丁氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜(CHCl3)OH/NH復(fù)合吸收芳香基1610，1580，1511cm-1SO21296和1134cm-1實(shí)施例6011β-[4-[4-(戊基磺?；?戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜(CHCl3)OH3600cm-1芳香基1610，1584，1512cm-1SO21297和1130cm-1實(shí)施例6111β-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH3601cm-1芳香基1609，1584，1500cm-1SO21309和1134cm-1實(shí)施例6211β-[4-[5-[(3，3，4，4，4-五氟丁基)磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH3596cm-1芳香基1610，1580，1512cm-1
實(shí)施例6311β-[4-[6-[(3，3，4，4，4-五氟丁基)磺酰基]己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH3600cm-1芳香基1610，1580，1512，1504cm-1SO21298和1134cm-1實(shí)施例6411β-[4-[2-[2-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠乙氧基]乙氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇紅外光譜CHCl3OH3600cm-1芳香基1610，1580，1512cm-1SO21317和1129cm-1實(shí)施例6511β-[4-[5-[(7-三氟甲基)4-喹啉基]亞硫?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇該產(chǎn)物與在實(shí)施例54中得到的產(chǎn)物相同。
紅外光譜CHCl3OH近似3602cm-1+締合了的芳香基1610，1583，1511cm-1S→O近似1056cm-1實(shí)施例663-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞硫?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基丁二酸酯及鈉鹽a)酸的制備將380mg實(shí)施例31中得到的產(chǎn)物，355mg琥珀酐，40mg二甲基胺基吡啶和4cm3吡啶于120℃攪拌4小時。將該混合物降到室溫，加入4cm3甲醇，4cm3水和650mg碳酸鉀。接著攪拌6小時30分鐘，然后冷卻到+4℃，并用鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌提取物，干燥并蒸發(fā)掉溶劑。在二氧化硅上色譜分離后(洗脫液essence G-丙酮5-5)，得到400mg酸。
紅外光譜(CHCl3)OH近似 3600cm-1+酸的一般吸收OH型C＝O1717cm-1+復(fù)合物芳香基1610，1585，1512cm-1b)成鹽反應(yīng)將上面得到的367mg酸溶解在4cm3乙醇中，加入溶解在4cm3水中的36mg碳酸氫鈉，攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)掉乙醇，加入20cm3水，接著過濾然后冷凍干燥。得到250mg所需產(chǎn)物。
實(shí)施例673-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基丁二酸酯及鈉鹽從實(shí)施例32中獲得的290mg產(chǎn)物開始，按照實(shí)施例66的操作，得到285mg酸形式的產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3598，3518cm-1+一般吸收C＝O1716cm-1
芳香基1610，1582，1512cm-1SO21304，1133cm-1將273mg酸成鹽，并在二氧化硅上色譜分離純化所得的235mg所需的粗產(chǎn)物(洗脫液甲醇-水8-2)實(shí)施例683-環(huán)戊氧基11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]亞磺酰基]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇將實(shí)施例31制備的1g產(chǎn)物，8.7cm3二甲基甲酰胺和82mg氫化鈉攪拌30分鐘。接著加入486mg4-甲基苯磺酸環(huán)戊酯，繼續(xù)攪拌5小時，將所得的混合物傾入氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌提取液，干燥并蒸發(fā)掉溶劑。在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液二氯甲烷-異丙醇95-5)，從二氯甲烷/乙醚混合物中結(jié)晶所得的861mg產(chǎn)物并回收到777mg所需產(chǎn)物M.p.＝189℃。
紅外光譜CHCl3OH近似3608cm-1芳香基1610，1580，1570，1512，1498cm-1SO21043cm-1制備4-甲基苯磺酸環(huán)戊酯將1g環(huán)戊醇，23cm3吡啶，4.42g甲苯磺酰氯和195.8mg 4-二甲基胺基吡啶于室溫下攪拌3小時，蒸發(fā)掉吡啶，將所得的產(chǎn)物倒入水中，用乙酸乙酯提取，先用N鹽酸水溶液洗滌提取液，再用鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。蒸發(fā)掉溶劑，將剩余物溶解在甲醇中，再加入碳酸氫鈉，接著蒸發(fā)，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液乙酸乙酯-essence G1-9)并得到1.41g所需的甲苯磺酸酯。
實(shí)施例693-環(huán)戊氧基11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇從實(shí)施例68中得到的698mg產(chǎn)物和228mg間氯過苯甲酸開始，按實(shí)施例56中的說明操作，得到567mg所需產(chǎn)物。M.p.＝166℃。
紅外光譜CHCl3OH近似3608cm-1芳香基1610，1580，1570，1512，1498cm-1實(shí)施例703-環(huán)戊氧基11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基丁二酸酯和其鈉鹽從實(shí)施例68中得到的384mg產(chǎn)物開始，按實(shí)施例66中說明操作，以二氯甲烷/異丙醚混合物結(jié)晶后，得到301mg酸。M.p.＝188℃。
紅外光譜CHCl3C＝O1716cm-1芳香基1610，1580，1572，1512，1498cm-1將上述285.5mg酸成鹽并在冷凍干燥后得到295mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH/NH一般吸收
C＝O1724cm-1芳香基1609，1510，1498cm-1COO-近似1578cm-1實(shí)施例713-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮步驟A3-羥11β-[4-[(5-碘戊基]氧代]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮從實(shí)施例3C中得到的14.9g產(chǎn)物開始，按實(shí)施例8步驟D完成操作。得到13.2g所需產(chǎn)物。Rf＝0.18(環(huán)己烷-乙酸乙酯7-3)。
步驟B3-羥11β-[4-[[5-硫代乙?；鵠戊基]氧代]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮從步驟A中得到的13.2g產(chǎn)物開始，按實(shí)施例8的步驟E完成操作。得到9g所需產(chǎn)物。Rf＝0.58(環(huán)己烷-乙酸乙酯7-3)。
步驟C3-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮從步驟B中得到的9g產(chǎn)物開始，按實(shí)施例8的步驟F完成操作。得到8.63g所需產(chǎn)物。Rf＝0.6(環(huán)己烷-乙酸乙酯6-4)。
實(shí)施例723-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]亞硫酰基]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮用實(shí)施例71中得到的180mg產(chǎn)物開始，按實(shí)施例9完成操作。得到120mg所需產(chǎn)物。Rf＝0.37(二氯甲烷-甲醇95-5)。
實(shí)施例733-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮從實(shí)施例71中得到的180mg產(chǎn)物和162mg間氯過苯甲酸開始，按實(shí)施例56完成操作。得到160mg所需產(chǎn)物。
實(shí)施例7417-亞甲基11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇將實(shí)施例73中得到的500mg產(chǎn)物加到含815mg溴化甲基三苯基鏻，5cm3二噁烷和125mg甲醇鈉的混合物中。在室溫下攪拌16小時，加入100cm3氯化銨水溶液，用二氯甲烷提取，干燥提取液，減壓下除去溶劑，然后在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯7-3)。得到80mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3沒有或幾乎沒有 C＝OOH3596cm-1C＝C1656cm-1芳香基1610，1580，1512cm-1實(shí)施例7517-β(羥甲基)11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇將實(shí)施例74中得到的60mg產(chǎn)物在3cm3四氫呋喃中冷卻到+4℃并加入100μl硫化二甲基甲硼烷。在室溫下將全部混合物攪拌2小時，冷卻到0℃，加入200μl蘇打堿液，然后加入200μl約30%的過氧化氫。讓所得的混合物回升至室溫，然后用鹽酸溶液酸化。用二氯甲烷提取，干燥提取液，除去溶劑，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷3-7)，得到35mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3酚OH3590cm-1芳香基1610，1580，1511cm-1C＝C或共軛C＝O近似1660cm-1實(shí)施例763-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮肟將含30cm3乙醇和5cm3水的混合物，然后再加320mg鹽酸羥胺和501mg乙酸鈉的混合物加到實(shí)施例73中得到的1g產(chǎn)物中。將所得的混合物加熱回流2小時，加入50cm3水，用二氯甲烷提取，干燥提取液，減壓下除去溶劑，從異丙醚中結(jié)晶剩余物并將其過濾，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯7-3)。并得到90mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3593cm-1+締合了的芳香基1610，1582，1512，1502(sh)cm-1實(shí)施例773-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮腙將100μl水合肼和3mg對甲苯磺酸加到實(shí)施例73中得到的300mg產(chǎn)物的3cm3甲醇液中。將所得的混合物在室溫下攪拌16小時，加入50cm3碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷提取，蒸發(fā)掉溶劑，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液乙酸乙酯)，得到190mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3599cm-1NH23395cm-1C＝N和芳香基1610，1588，1512，1503cm-1實(shí)施例7811β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇加入15cm3四氫呋喃中的1.5g七水合氯化鈰(在180℃減壓下脫水2小時，冷卻下來)，將所得的溶液攪拌1小時，在-60℃加入1.5M乙醚溶液中的4cm3甲基鋰，攪拌30分鐘，接著冷卻到-78℃并加實(shí)施例71中得到的300mg產(chǎn)物。在-78℃將介質(zhì)持續(xù)攪拌1小時，加入氯化銨水溶液，用二氯甲烷提取，蒸發(fā)掉溶劑，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯7-3)，得到198mg17-甲基化衍生物。從上面得到的198mg產(chǎn)物與間氯過苯甲酸開始;按實(shí)施例56繼續(xù)操作，得到62mg所需產(chǎn)物。
Rf＝0.37(環(huán)己烷-乙酸乙酯1-1)。
實(shí)施例793-(環(huán)戊氧基)11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮用實(shí)施例71中得到的300mg產(chǎn)物和170mg4-甲基苯磺酸環(huán)戊酯開始，按實(shí)施例68進(jìn)行操作，用二氯甲烷提取反應(yīng)介質(zhì)，干燥提取液，蒸發(fā)掉溶劑，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷3-7)，得到290mg所需產(chǎn)物，直接使用。
實(shí)施例803-(環(huán)戊氧基)11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺酰基]戊氧基]苯基]19-去甲17α-孕(甾)-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17β-醇將在5cm3四氫呋喃中的150μl三甲基甲硅乙炔冷卻到-78℃，并逐滴加入己烷(1.6M)的625μl n-丁基鋰溶液。將混合物攪拌30分鐘，加入在1cm3四氫呋喃中的實(shí)施例79中得到的140mg產(chǎn)物的溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌2小時，加入2cm31M四氫呋喃的氟化四丁銨溶液。室溫下攪拌1小時，加入10cm3水，用二氯甲烷提取，干燥提取液并蒸發(fā)掉溶劑。在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯7-3)，得到60mg所需產(chǎn)物。
實(shí)施例8117α-乙炔基11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊烷]硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇將126mg乙炔化鋰以與1.2-乙二胺配合的形式(Li-C三CH.EDA)加到10cm3四氫呋喃中的實(shí)施例71中得到的1g產(chǎn)物中。攪拌2小時，再加入180mg(Li-C三CH.EDA)，在室溫下繼續(xù)攪拌12小時。將上述所得的混合物整個傾入氯化銨飽和溶液中，用二氯甲烷提取，用N鹽酸洗滌提取液，干燥并除去溶劑。在二氧化硅上色譜分離后(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷2-8，然后用二氯甲烷-甲醇98-2)，得到720mg用于下列實(shí)施例的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例8217α-乙炔基11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從實(shí)施例79中得到的570mg產(chǎn)物和1g間氯過苯甲酸開始，按實(shí)施例56進(jìn)行操作。得到100mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3598cm-1C＝CH3308cm-1芳香基1610，1580，1510，1502cm-1實(shí)施例8311β-[4-[5-[(九氟丁基)硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇在惰性氣氛下，將50mg氫化鈉加到實(shí)施例6Ba中得到的466mg產(chǎn)物的10cm3二甲基甲酰胺液中，將混合物攪拌30分鐘，加入0.18cm3碘代全氟丁烷，冷卻混合物并經(jīng)汞汽燈照射15分鐘。用2N鹽酸進(jìn)行酸化，接著用乙酸乙酯提取，用水洗滌提取液，干燥，蒸發(fā)掉溶劑，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液essence G-乙酸乙酯6-4，然后僅用乙酸乙酯，然后再用甲醇-水9-1)，得到287mg所需產(chǎn)物。Rf＝0.24。
紅外光譜CHCl3OH3602cm-1芳香基1610，1583，1512cm-1實(shí)施例843-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]16α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮步驟A3-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]硫代]戊氧基]苯基]16α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮將500mg 3-四氫吡喃氧基11β-[4-[6-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮冷卻到-78℃，加入750μl三甲基硫代硝酸鋰，將混合物攪拌10分鐘，加入200mg碘代甲烷，在室溫下繼續(xù)攪拌1小時，加入氯化銨飽和水溶液，用二氯甲烷提取，干燥提取液，蒸發(fā)掉溶劑，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯8-2)，得到280mgl6-甲基化衍生物，加入5cm3乙醇于其中，接著加2cm2鹽酸，在室溫下攪拌3小時，加入氯化銨飽溶液，用二氯甲烷提取，干燥提取液并蒸發(fā)掉溶劑，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯7-3)。得到150mg所需產(chǎn)物。
步驟B3-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]16α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮將在5cm3二氯甲烷中的上述得到的100mg產(chǎn)物冷卻到0℃，加入90mg間氯過苯甲酸，在0℃攪拌1小時，加入硫代硫酸鈉和碳酸氫鈉(1-1)水溶液，用二氯甲烷提取，干燥提取液，蒸發(fā)掉溶劑，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯7-3)。得到60mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3C＝O1730cm-1
芳香基1610，1578，1510，1498cm-1制備3-四氫吡喃氧基11β-[4-[6-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮在室溫下將4g3-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，40cm3二噁烷，3cm3二氫吡喃和100cm3對甲苯磺酸混合攪拌3小時。加入100cm3碳酸氫鈉飽和水溶液，用二氯甲烷提取，干燥提取液，蒸發(fā)掉溶劑，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯7-3)并得到4.5g所需產(chǎn)物。
從實(shí)施例84中得到的產(chǎn)物開始，按實(shí)施例3的步驟D操作，制備11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基]磺?；鵠戊氧基]苯基]16α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
實(shí)施例8511β-[4-[5-[(五氟戊基)甲基硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從350mg二硫代物和0.19cm3三丁基膦開始，按實(shí)施例6Ba進(jìn)行操作。將0.12cm3α-溴2，3，4，5，6-五氟甲苯和0.15cm3蘇打堿液加到所得的硫醇溶液中。在50℃將混合物攪拌40分鐘，冷卻下來，倒入2N鹽酸溶液中，用乙酸乙酯提取，干燥提取物，蒸發(fā)掉溶劑，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液essence G-乙酸乙酯7-3)，得到227mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3598cm-1
芳香基1654，1610，1580，1520，1506cm-1實(shí)施例8611β-[4-[5-[(五氟苯基)甲基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從實(shí)施例85中得到的207mg產(chǎn)物和169mg間氯過苯甲酸開始，按實(shí)施例56進(jìn)行操作。在二氧化硅上用乙酸乙酯-環(huán)己烷(5-5)洗脫進(jìn)行色譜分離，得到222mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3603cm-1芳香基1657，1610，1580，1520，1506cm-1SO21331，1131cm-1實(shí)施例8711β-[4-[5-[(2-五氟苯基)乙基]硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇和11β-[4-[5-[(4-乙炔基2，3，5，6-四氟苯基)硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從500mg二硫化物和0.27cm3三-正-丁基三苯膦開始，按實(shí)施例6Ba進(jìn)行操作。按實(shí)施例85的說明用0.30cm31-(2-溴乙基)2，3，4，5，6-五氟代苯處理得到的硫醇溶液。以混合物的形式得到420mg所需產(chǎn)物。
制備1-(2-溴乙基)2，3，4，5，6-五氟代苯步驟A2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙醇在3.2cm3氫硼化二甲硫配合物存在的情況下，將25cm3四氫呋喃中的2.5g2，3，4，5，6-五氟苯乙酸加熱回流2小時。將混合物冷卻下來，緩慢注入冰冷水中，加入碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取，用水洗滌提取液，干燥提取液并蒸發(fā)掉溶劑。得到2.24g所需產(chǎn)物。
步驟B1-(2-溴乙基)2，3，4，5，6-五氟代苯將步驟A中得到的2.225g醇溶解在21.5cm3二氯甲烷中，將溶液冷卻到-20℃，加入4.35g四溴甲烷和3.44g三苯膦。在+4℃攪拌4小時，蒸發(fā)掉溶劑，用戊烷處理剩余物，繼續(xù)攪拌，然后過濾，用戊烷洗滌不溶部分，把濾液合并在一起并減壓蒸發(fā)掉溶劑。得到3.22g所需產(chǎn)物。
實(shí)施例8811β-[4-[5-[(2-五氟苯基)乙基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇和11β-[4-[5-[(4-乙炔基2，4，5，6-四氟苯基)亞硫?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從實(shí)施例87中得到的420mg混合物和346mg間氯過苯甲酸開始，按實(shí)施例56進(jìn)行操作。以混合物的形式得到443mg所需產(chǎn)物。在二氧化硅上色譜分離后(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷5-5然后用丙酮-二氯甲烷1-9)，得到84mg五氟化衍生物和201mg四氟化衍生物。
紅外光譜CHCl3五氟化衍生物OH近似3602cm-1芳香基1656，1610，1580，1522，1508cm-1SO2近似1323cm-1四氟化衍生物OH近似3600cm-1
C＝C1648cm-1芳香基1610，1578，1512，1478cm-1(F)S-O近似1055cm-1實(shí)施例8911β-[4-[5-[(3-五氟苯基)丙基]硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從實(shí)施例6Ba中得到的500mg二硫化物和2cm33-碘丙基五氟代苯的二氯甲烷溶液開始，按實(shí)施例85進(jìn)行操作。得到472mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH近似3598cm-1芳香基1655，1610，1580，1521，1512，1504cm-1制備3-碘丙基五氟代苯步驟A(2，3，4，5，6-五氟苯)丙酸將971mg氯代-三-三苯膦銠加到含2.5g2，3，4，5，6-五氟-肉桂酸，34cm3乙醇和34cm3甲苯的溶液中，然后在常溫下將混合物氫化(1700mbar)6小時。蒸發(fā)掉溶劑，用二氯甲烷處理剩余物，用1N蘇打水溶液提取，用二氯甲烷洗滌提取液，用鹽酸酸化，用二氯甲烷提取，干燥提取物并減壓蒸發(fā)掉溶劑。從環(huán)己烷中結(jié)晶剩余物，得到2.06g所需產(chǎn)物。
步驟B3-(五氟苯基)丙醇從上述得到的1.99g酸和2.4cm3氫硼化二甲硫配合物開始，按實(shí)施例87的步驟A的制備進(jìn)行操作。在二氧化硅上色譜分離(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷4-6)得到1.89g所需粗產(chǎn)物。
步驟C3-碘丙基五氟代苯將2cm3二氯甲烷中的356mg三苯膦冷卻到+10℃，加入95mg咪唑，將混合物攪拌15分鐘，冷卻到0℃，加入357mg碘，攪拌30分鐘，同時使混合物回到室溫，加入315在步驟B中得到的醇，繼續(xù)攪拌4小時并過濾介質(zhì)，用0.2N硫代硫酸鈉水溶液，然后用水洗滌該二氯甲烷溶液，得到本實(shí)施例89前面所用的予期產(chǎn)物的二氯甲烷溶液。
實(shí)施例9011β-[4-[5-[(3-五氟苯基)丙基]磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從實(shí)施例89中得到的451mg產(chǎn)物和365mg間氯過苯甲酸開始，按實(shí)施例56進(jìn)行操作。在二氧化硅上色譜分離(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷6-4)。并從乙醇中結(jié)晶后得到305mg所需產(chǎn)物。
M.p.＝130℃紅外光譜(Nujol)復(fù)合吸收值OH區(qū)芳香基1659，1610，1580，1522，1510，1501cm-1SO21358，1130cm-1實(shí)施例9111β-[4-[5-[[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從實(shí)施例6Ba中得到的500mg二硫化物然后是857mg溴化α，α，α，2，3，5，6-七氟對二甲苯開始，按實(shí)施例85進(jìn)行操作。得到259mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3600cm-1芳香基1664，1610，1578，1512，1500cm-1制備溴化α，α，α，2，3，5，6-七氟對二甲苯在15mg偶氮異丁腈存在的情況下，將7.4cm3四氯化碳中的2gα，α，α，2，3，5，6-七氟對二甲苯加熱回流，并以30分鐘時間加入1.53gN-溴丁二酰亞胺，然后繼續(xù)回流96小時。將介質(zhì)冷卻下來，過濾，蒸發(fā)濾液，用戊烷處理剩余物，蒸發(fā)掉溶劑并得到1.40g本實(shí)施例91中所用的產(chǎn)物。
實(shí)施例9211β-[4-[[5-[[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]磺酰基]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從實(shí)施例91中得到的241mg產(chǎn)物和193mg間氯過苯甲酸開始，按實(shí)施例56進(jìn)行操作。在二氧化硅上色譜分離(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷5-5)后得到161mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3OH3610cm-1芳香基1622，1611，1578，1511，1504cm-1CF3+SO2區(qū)1336cm-1實(shí)施例9311β-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇3，17-二乙酸酯將16.6cm3吡啶中的實(shí)施例61中得到的3.39g產(chǎn)物，3.14cm3乙酸酐和154mg二甲基胺基吡啶在室溫下攪拌45分鐘。加入5.4cm3甲醇，攪拌10分鐘，蒸發(fā)掉溶劑，用乙酸乙酯處理剩余物，先用N鹽酸水溶液，然后用氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)掉溶劑。在二氧化硅上色譜分離剩余物后(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷5-5然后用3-7)，得到3.25g所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3C＝O最大值 1725cm-1sh.1746cm-1芳香基1610，1602，1583，1493cm-1SO21309，1134cm-1實(shí)施例9411β-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇17-乙酸酯將27.5cm3甲醇(含水10%)中的實(shí)施例93中得到的1.37g二乙酸酯冷卻到0℃，并加入203mg碳酸氫鉀，使混合物回到室溫下攪拌19小時。將混合物注入到加有55cm30.1N鹽酸的220cm3水中，用乙酸乙酯提取，干燥提取液并蒸發(fā)掉溶劑。在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷35-65);然后從二氯甲烷/異丙醚混合物中結(jié)晶剩余物。得到973mg所需產(chǎn)物。M.p.＝130℃紅外光譜(CHCl3)OH近似 3600cm-1+締合了的OAC1724，1252cm-1芳香基1611，1585，1498cm-1SO21308，1134cm-1實(shí)施例953-甲氧11β-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-醇乙酸酯將2.9cm3水加到3.9cm3丙酮溶液中的實(shí)施例94中得到的1.05g苯酚中，攪拌混合物，加入0.3cm3硫酸二甲酯和0.83cm32N蘇打水溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。用1cm32N鹽酸酸化反應(yīng)介質(zhì)，并將其注入到碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯提取，干燥提取液并蒸發(fā)掉溶劑。在二氧化硅上色譜分離剩余物后(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷3-7);得到959mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3O＝C1723cm-1芳香基1609，1575，1500cm-1實(shí)施例9611β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫代]戊氧基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇3，17-二乙酸酯將在2.5cm3乙酸異丙烯酯溶液中的0.1cm3濃硫酸加到2.5cm3乙酸異丙烯酯溶液中的實(shí)施例71得到的200mg產(chǎn)物中。在97℃加熱后，緩慢蒸餾丙酮/乙酸異丙烯酯混合物，再加入硫酸溶液，并按上述方法進(jìn)行蒸餾。用碳酸氫鈉水溶液處理剩余物并用乙醚提取。干燥提取液，蒸發(fā)掉溶劑。得到供下面實(shí)施例使用的510mg產(chǎn)物。
實(shí)施例973-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫代]戊氧基]苯基]16α-溴-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮將含0.025cm3溴，43mg乙酸鈉和5cm3乙酸-水混合物(40-1)的溶液逐滴加到3cm3乙酸中的實(shí)施例96得到的產(chǎn)物中。在室溫下將混合物攪拌12小時，加入碳酸鈉飽和水溶液，用二氯甲烷提取，干燥提取液，在二氧化硅上色譜分離剩余物(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷3-7);得到20mg所需產(chǎn)物。
實(shí)施例983-羥11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠戊氧基]苯基]16α-溴-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮從實(shí)施例97得到的120mg產(chǎn)物和100mg間氯過苯甲酸開始，按實(shí)施例56進(jìn)行操作。得到38mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3C＝O1750cm-1OH3595cm-1芳香基1611，1580，1512，1502cm-1SO21305，1133cm-1實(shí)施例9911β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]戊氧基]苯基]16α-溴-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇從實(shí)施例98得到的產(chǎn)物開始，按實(shí)施例3的步驟D操作。得到所需產(chǎn)物。
藥物組合物按下列配方制備片劑-實(shí)施例5的產(chǎn)物……50mg-賦形劑(滑石，淀粉，硬脂酸鎂)……加入量為形成一個重量為120mg的片劑所需足夠的量本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究
1、研究本發(fā)明產(chǎn)物對鼠子宮雌激素受體的活性殺死18到21天齡的雌性未成年小鼠，取出子宮，在0℃，用Potter teflon-玻璃杯在TS緩沖液(10mM Tris，0.25M蔗精，HCl PH7.4)(每25ml TS含1g組織)中勻漿化處理。然后在0℃超離心(209，000g×30min)該勻漿物。然后將得到的上清液分成幾等分，分別在提高濃度的冷卻雌二醇(0-1000.10-9M)，或被檢測的冷卻產(chǎn)物(1到25，000×10-9M)存在的情況下，將各等份上清液與恒定濃度(T)的氚化雌二醇在25℃培養(yǎng)5小時。通過碳-右旋糖酐吸收技術(shù)測量每個培養(yǎng)物中鍵合氚化雌二醇(B)的濃度。
計(jì)算有關(guān)鍵的親和性(RBA)畫出下列兩種曲線鍵合了氚化激素的百分比B/BO作為冷參照激素濃度的對數(shù)函數(shù)或者作為冷被檢測產(chǎn)物濃度的對數(shù)函數(shù)。
確定下列等式的直線I50＝100(B/BO+B最小值/BO)/2或I50＝100(1+B最小值/BO)/2＝50(1+B最小值/BO)BO＝在沒有任何冷產(chǎn)物存在的情況下，鍵合氚化激素的鍵的%。
B＝在冷產(chǎn)物濃度為X的情況下，鍵合氚化激素的%。
B最小值＝在冷參照激素大量過量存在的情況下(500nM)鍵合氚化激素的%。
直線I50和曲線的交叉可以估算出冷參照激素(CH)和冷被檢測產(chǎn)物(CX)的這樣一種濃度，即在該濃度下能抑制50%氚化激素在受體上的特異性鍵合。
通過等式確定被檢測產(chǎn)物的相對鍵親和性(RBA)
RBA＝100(CH)/(CX)實(shí)施例的產(chǎn)物于25℃雌激素受體培養(yǎng)5小時5 21.27 26.332 5660 18，278 21，82，本發(fā)明產(chǎn)物時對MCF-7乳腺腫瘤細(xì)胞生長的抗-增殖活性試驗(yàn)描述a)細(xì)胞培養(yǎng)在37℃，含5%CO2的潮濕空氣下，在FCS培養(yǎng)基(按照1所述)上培養(yǎng)MCF-7細(xì)胞系。通過胰酶消化(0.05%胰蛋白酶，0.02%EDTA)收集亞匯合細(xì)胞，然后通過緩慢離心漂洗。將細(xì)胞樣品懸浮液放在Malassez盒上計(jì)數(shù)。
b)生長研究以每孔50，000細(xì)胞的比例將再懸浮于DSE培養(yǎng)基(根據(jù)1所述)的細(xì)胞接種在多孔培養(yǎng)盤(2.5cm324孔)上。接種24小時后(DO)，將被檢測產(chǎn)物加到乙醇溶液(最后的乙醇濃度0.1%)培養(yǎng)基中，乙醇溶液的濃度10-11到10-6M，對照孔有同樣的乙醇濃度。每48小時更新培養(yǎng)基。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(D7到D9)，抽出培養(yǎng)基并且為了確定DNA，以150微升甲醇立刻固定細(xì)胞。
通過產(chǎn)物抑制DNA增長的能力，估算產(chǎn)物的抗-增殖活性。
c)確定DNA通過熒光測定法，以DABA(3.5-二氨基苯甲酸)(根據(jù)2所述)確定DNA將150微升DABA加到各個孔中;然后在56℃將培養(yǎng)盤培養(yǎng)45分鐘，然后加2ml 1N鹽酸。用熒光測定儀檢測到發(fā)出的熒光(激發(fā)波長408nm，發(fā)射波長510nm)。
與在同樣條件下處理的標(biāo)準(zhǔn)牛胸腺DNA得到的數(shù)據(jù)比較，估算每孔DNA量。
結(jié)果用下面說明的方法確定對MCF7細(xì)胞的生長達(dá)到50%抑制的nM表示的濃度(IC50)。
結(jié)果實(shí)施例1的產(chǎn)物IC50＝0.024nM實(shí)施例5的產(chǎn)物IC50＝0.012nM實(shí)施例7的產(chǎn)物IC50＝0.026nM實(shí)施例32的產(chǎn)物IC50＝0.1nM實(shí)施例60的產(chǎn)物IC50＝0.25nM實(shí)施例78的產(chǎn)物IC50＝0.03nM1)按如下制備基礎(chǔ)培養(yǎng)基將下列物質(zhì)加到MEM培養(yǎng)基(最小量必需培養(yǎng)基)-非必需氨基酸(GIBCO)1%;
-青鏈霉素(青霉素100u/ml，鏈霉素0.1mg/ml)-二性霉素B 0.1%-谷氨酰胺 2mM-碳酸氫鈉 2.25mg/mlFCS培養(yǎng)基由95%的基礎(chǔ)培養(yǎng)基和5%胎牛血清組成。
DSE培養(yǎng)基由95%基礎(chǔ)培養(yǎng)基，5%含類固醇但除去碳-右旋糖酐的胎牛血清和10-10M雌二醇組成。
2)Puzas和Goodman，Analytical Biochemistry，Vol86，p，50，1978。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物的制備方法
其中R17和R′17如下述-R17和R′17一起形成酮官能團(tuán)，肟官能團(tuán)，亞肼基官能團(tuán)或亞甲基基團(tuán)，-或者R17是羥基，羥甲基或最多具有12個碳原子的酸基，而R′17表示氫原子，最多具有8個碳原子的烷基，烯基或炔基，這些取代基中的每一個都可被任意地取代，-R3表示氫原子，最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或環(huán)烷基，或最多具有12個碳原子的酰基，-R16表示氫原子，鹵原子或最多具有8個碳原子的烷基。m的值為0，1或2，X、Y和Z如下述-X表示亞甲基，通過碳原子連接于甾族化合物的，最多具有10個碳原子的亞芳基或亞芳氧基，-Y表示被氧原子任意隔開的、飽和或不飽和的，含有1到18個碳原子的直鏈或支鏈的脂族鏈，-Z表示含有1到8個碳原子并可被任意取代的直鏈或支鏈烷基，或芳基或芳烷基，這些基團(tuán)中的每一個都可被任意地取代，其中烷基最多含有6個碳原子且芳基表示含有5或6個環(huán)節(jié)的單環(huán)基或由含有8個到10個環(huán)節(jié)的環(huán)稠合構(gòu)成的基，這些基可任意地含有1個或多個選自氧、氮或硫原子的雜原子，可由R′17和Z表示的烷基，可由R′17表示的烯基或炔基，和可由Z表示的芳基或芳烷基，由選自下述的基任意取代-鹵素，-氨基，烷基氨基或二烷基氨基其中一個烷基或多個烷基具有1到4個碳原子，-羥基，-游離的、酯化或成鹽的羧基，-可被一個或多個鹵素原子任意取代的，具有1到8碳原子的烷基，-氧，氰基，硝基，甲酰基，-最多具有12個碳原子的?；蛩峄?，-具有1到4個碳原子的烷氧基或烷基硫代，-氨基甲酰基，-最多具有4個碳原子的烯基或炔基，-如上述定義過的芳基，以及上述基的加成鹽，其特征在于將式(Ⅱ)化合物，
其中-R17a和R′17a具有前述對R17和R′17指明的含義，且其中任意所含的活性官能團(tuán)被任意地保護(hù)，-X和Y具有前述相同的定義，-R′3表示氫原子或羥基官能團(tuán)的保護(hù)基，-hal表示鹵素原子或假鹵素基如甲苯磺酸根，和式(Ⅲ)的硫醇反應(yīng)或與后者的鹽反應(yīng)，其中Za具有前述對Z指明的定義，且其中任意所含的活性官能團(tuán)被任意地保護(hù)，然后，如果適合，通過保護(hù)基去除試劑的作用，以獲得相應(yīng)于其中m=O的式(Ⅰ)產(chǎn)物的式(ⅠA)化合物，如果需要和必須，該式(ⅠA)的產(chǎn)物可以任何順序，進(jìn)行下述任一反應(yīng)，-R17和R′17一起表示的酮官能團(tuán)的還原反應(yīng)，-用式(Ⅳ)的金屬配合物加成由對R17和R′17一起表示的酮官能團(tuán)，其中M表示金屬原子且R17′a具有前述相同的定義，應(yīng)該了解到它不是氫原子，-將用R17和R′17一起表示的酮官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成肟官能團(tuán)，亞肼基或亞甲基，-當(dāng)R17是羥基時，在17位選擇性?；磻?yīng)，-在16位的鹵化反應(yīng)或烷基化反應(yīng)，-3位羥基的烷基化反應(yīng)或酰化反應(yīng)，-當(dāng)Y表示不飽和鏈時，亞乙炔基全部或部分的還原反應(yīng)，-硫轉(zhuǎn)化成亞砜或砜的氧化反應(yīng)，-用酸或堿的任意成鹽反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于式(Ⅴ)化合物
其中-R17aR'17a具有權(quán)利要求1中對R17和R'17指明的定義，其中任意的活性官能團(tuán)被任意地保護(hù)，-X和Y具有權(quán)利要求1中的相同的定義，-R'3表示氫原子或羥基官能團(tuán)的保護(hù)基，-W表示氫原子或?；?COR基，其中R表示含有1到5個碳原子的烷基基團(tuán)，與式(Ⅵ)化合物或者后者的鹽反應(yīng)，其中Za具有在權(quán)利要求1中對Z指明的定義，Z中任意活性官能團(tuán)被任意地保護(hù)，且hal'表示活性基團(tuán)如鹵素或甲磺酸根或甲苯磺酸根這類假鹵素，反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，然后如果適合，通過保護(hù)基去除試劑的作用。以獲得如權(quán)利要求1中相同定義的式(ⅠA)化合物，如果需要和必須，進(jìn)行權(quán)利要求1中指明的針對式(ⅠA)化合物的任一反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于用作起始化合物的式(Ⅱ)或(Ⅴ)化合物中R17a是被任意保護(hù)的羥基而R'17是氫原子或甲基基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一的方法，其特征在于用作起始物的式(Ⅱ)或(Ⅴ)化合物，其中X表示亞甲基，而Y是含有7到9個碳原子的飽和直鏈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3的方法，其特征在于用作起始物的式(Ⅱ)或(Ⅴ)化合物，其中X表示亞苯基而Y表示飽和或不飽和的含有3到8個碳原子的直鏈，應(yīng)該了解的是，當(dāng)鏈?zhǔn)遣伙柡偷臅r，它含有直接連于亞苯基的亞乙烯基或亞乙炔基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一的方法，其特征在于用作起始物的式(Ⅱ)或(Ⅴ)化合物，其中X表示亞苯氧基而Y表示被氧原子任意隔開的含有4到7個碳原子的飽和直鏈。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一的方法，其特征在于用作起始物的式(Ⅲ)或(Ⅵ)化合物，其中Za表示含有1到5個碳原子的直鏈烷基，含有2到4個碳原子的三氟烷基，含有4或5個碳原子的五氟烷基基團(tuán)，含有1到4個碳原子的九氟烷基基團(tuán)，-含有選自下述的取代苯基基團(tuán)
其中烷基表示含有1到4個碳原子的烷基，而q表示值1，2或3;-含有選自下述的5個環(huán)節(jié)的雜環(huán)基
-選自下述的含有6個環(huán)節(jié)的雜環(huán)基
-選自下述的含有兩個稠合環(huán)的雜環(huán)基
上述其中任意保護(hù)的官能團(tuán)是被任意保護(hù)的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一的方法，其特征在于式(Ⅱ)或(Ⅴ)和(Ⅲ)或(Ⅵ)的化合物和試劑按這樣一種方式來選擇，以使能制備出下述命名之一的化合物或它們的加成鹽11β-[8-[(2-吡啶基甲基)硫代]辛基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[3-[(1-甲基1H-咪唑-2-基)硫代]1-丙炔基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(2-呋喃基甲基)硫代]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(2-吡啶基甲基)亞磺酰基]戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(3-吡啶基甲基)亞磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[6-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺?；鵠己氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-(戊基磺?；?戊氧基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠戊氧基]苯基]17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，
9.藥用組合物的制備方法，其特征在于權(quán)利要求1中定義的至少一種式(Ⅰ)化合物或其適于藥用的鹽之一，在該指定的使用形式下用作主要活性成分。
10.藥用組合物的制備方法，其特征在于權(quán)利要求2至7任一定義的至少一種式(Ⅰ)化合物或其適于藥用的鹽之一，在該指定的形式下，用作主要活性成分。
11.藥用組合物的制備方法，其特征在于權(quán)利要求8中定義的至少一種式(Ⅰ)化合物或其適于藥用的鹽之一，在該指定的形式下，用作主要活性成分。
12.權(quán)利要求1或2中定義的式(Ⅱ)和(Ⅴ)化合物作為新的中間體產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的上式(I)的化合物，它們的制備方法和該方法的中間體，其用作藥物和含其成分的藥用組合物的用途。它具有特別明顯的抗—雌激素活性和抗增殖的性質(zhì)。它們還具有抗—著床活性。它可用于控制繁殖力，例如在一定形式下不排卵的不育，控制生育，例如作為避孕藥物且特別作為交媾后的藥物，以及用于治療激素依賴性癌，例如乳腺癌及其轉(zhuǎn)移癌和治療良性的乳房腫瘤。其中，R
文檔編號A61K31/575GK1075722SQ92115248
公開日1993年9月1日 申請日期1992年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月20日
發(fā)明者A·克勞斯納, F·尼克, J·-G·托伊什, P·范迪費(fèi)爾德 申請人:魯索-艾克勒夫公司