專利名稱：含有水溶性酮基布洛芬鹽的藥用制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過可注射、透皮/粘膜和口服途徑給藥的可溶解的酮基布洛芬與氨基酸的鹽的用途。
這些新的化合物除了增加活性物質(zhì)的溶解性以外，還能增加抗炎藥物的吸收速度和耐受性以及以優(yōu)先的方式增加使其定位于炎癥部位尤其是炎癥關(guān)節(jié)和軟骨組織的能力。
酮基布洛芬是最有活性的非甾體抗炎藥物之一，并且在這類產(chǎn)物(丙酸衍生物)中為具有最迅速的抗炎和鎮(zhèn)痛活性的藥物。酮基布洛芬的抗炎作用通過多種機(jī)理產(chǎn)生a)抑制前列腺素合成；b)對抗促炎肽(如緩激肽)的活性；c)穩(wěn)定細(xì)胞和脂質(zhì)膜；d)抗血小板聚集活性；酮基布洛芬適于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎、急性痛風(fēng)、多種部位的骨關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)疼痛、脊神經(jīng)根炎、肌痛、粘液囊炎、腱炎(tendonitis)、腱鞘炎、滑膜炎、囊炎、非常嚴(yán)重的挫傷、扭傷、脫位、肌肉撕裂、靜脈炎、淺層血栓性靜脈炎、淋巴管炎、疼痛炎性牙齒、ENT和尿路疾患并且用于肺病學(xué)。注射用酮基布洛芬(i.m.和i.v)尤其適用于由于骨骼肌器官的炎癥導(dǎo)致的急性疼痛的癥狀治療。局部用酮基布洛芬適用于治療肌痛、肌肉撕裂、挫傷、扭傷、脫位、肌肉撕裂、靜脈炎、淺層血栓性靜脈炎、淋巴管炎。
采用酮基布洛芬實施的藥理試驗已經(jīng)證實在局部使用之后該物質(zhì)有優(yōu)異的耐受性并無急性和慢性毒性。事實上，大量皮膚應(yīng)用在實驗動物的擴(kuò)大無傷的和擦傷表面區(qū)域并不能誘導(dǎo)任何局部或者總體傷害，甚至在長期治療之后。以適宜的賦形劑為載體并且應(yīng)用于皮膚的酮基布洛芬逐步被吸收。其半衰期為1.6至1.9小時。肌內(nèi)給藥后在30分鐘內(nèi)達(dá)到峰濃度；峰平均值為10.4mcg/ml。
酮基布洛芬在滑液的藥代動力學(xué)行為尤其使人感興趣；并且鑒于該主體為本專利的策略部分的事實，因此其需要簡短提及。
在醫(yī)學(xué)實踐中，已經(jīng)注意到在用抗炎藥物治療患者的臨床應(yīng)答與給藥劑量以及隨之發(fā)生的血漿水平之間存在著有限的相關(guān)性。此現(xiàn)象與血漿濃度并不是炎性反應(yīng)部位的關(guān)節(jié)的藥物濃度的適宜的量度的事實相關(guān)聯(lián)。
因此，評價口服、透皮或肌內(nèi)給予非甾體抗炎藥物后在滑液中的活性物質(zhì)的濃度是有用的。Netter等(Netter P.等，Clin.Pharmacol.Ther.，42555-561，1987)通過肌內(nèi)給藥100mg后在15分鐘至15小時之間多個時間間隔取樣來研究了在37名患者(23名男性和14名女性)的血漿和滑液中的酮基布洛芬水平。
鑒于甚至在給藥15分鐘后即可探測到顯著濃度，所得到的結(jié)果證實酮基布洛芬迅速滲透進(jìn)入關(guān)節(jié)。
在30分鐘后達(dá)到最大血清濃度(6.5μg/ml)；在3.5小時后達(dá)到平衡，即血清和滑液濃度相等(1.3μg/ml)。從肌內(nèi)給藥100mg起8至15小時后滑液中酮基布洛芬的濃度三倍(trebble)于血清中可觀察到的濃度。當(dāng)其在滑液中AUC為119 hr*ng*ml-1時，游離酮基布洛芬部分在血清中的AUC為127 hr*ng*ml-1。在關(guān)節(jié)中的平均停留時間比血清中觀察到的值長約為三倍。
Ballerini等(Ballerini R.等，Int.J.Clin.Pharm.Res VI69-72，1986)也研究了在關(guān)節(jié)和循環(huán)中的酮基布洛芬的濃度。他們將酮基布洛芬凝膠給予6名將接受膝部手術(shù)并且在其關(guān)節(jié)脂肪組織、在囊組織和在滑液內(nèi)可檢測到活性物質(zhì)存在的患者。該凝膠每天一次，給藥3天；最后一次給藥后實施手術(shù)12小時。在第2個小時即可測到酮基布洛芬(6.3ng/ml)，而且在6小時后達(dá)到峰濃度(18.2ng/l)且12小時內(nèi)維持該值。12小時后在滑液中的平均值為1.31mcg/ml，而在關(guān)節(jié)脂肪組織中其為4.70mcg/g，并且在囊組織的平均值為2.36mcg/g。所獲得的數(shù)據(jù)顯示在關(guān)節(jié)比在系統(tǒng)循環(huán)有更大的活性物質(zhì)濃度，表明在關(guān)節(jié)有直接透皮擴(kuò)散而不直接涉及循環(huán)血流，其中活性成分僅由于局部擴(kuò)散而存在。
Kohler等(Kohler G.等，Sem.Hop.Par.，483210-3213，1983)研究了16名受類風(fēng)濕性多關(guān)節(jié)病或變形關(guān)節(jié)病侵襲的并接受外科手術(shù)的患者。術(shù)前大約3小時肌內(nèi)給予患者酮基布洛芬100mg進(jìn)行治療。
所觀察到在滑液中的平均值為0.85μg/g、在滑液膜中為0.32μg/g、在骨中為0.25μg/g、在肌肉中為0.26μg/g、在脂肪中0.28μg/g和在血液中為1.39μg/g。
最后Kennedy(Kennedy A.C.Sem.Hop.Par.，483206-3209，1983)研究了受到類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎侵襲的患者滑液中酮基布洛芬的水平，其中6名受試者口服100mg和5名受試者口服50mg。所得到的濃度證實給予酮基布洛芬50mg后在滑液中的峰值(0.91μg/ml)似乎在血漿峰值2小時后出現(xiàn)；而對于100mg劑量，滑液濃度在治療后3至6小時之間實際維持穩(wěn)定。
因此，可以得出結(jié)論就是通過多種途徑給藥治療后，關(guān)節(jié)內(nèi)酮基布洛芬的濃度達(dá)峰水平滯后于在血清和在血漿中觀察到的值，但是治療后其卻比后者維持較長時期的高水平，并且與在循環(huán)血流中存在的水平相比較總是處在較高的值。
酮基布洛芬主要隨尿(大于50％以代謝物形式)排泄，僅有最小百分率是隨糞便消除(1％)。
毒性研究已經(jīng)證實酮基布洛芬具有低毒性和高治療率。其大鼠口服LD50為165mg/kg；而對于多種給藥途徑小鼠的LD50介于365和662mg/kg之間。
酮基布洛芬，3-苯甲?；?α-甲基苯乙酸，C16H14O3；分子量254.29，在水、在酸性溶液中其實際上是不溶的，而在堿性溶液中則是可溶的。當(dāng)該分子用無機(jī)或有機(jī)堿成鹽時，此物質(zhì)的水中溶解性能夠得到改善。
因為關(guān)于生物利用度、耐受性和順應(yīng)性(更適宜和更特異性藥物介紹的使用)可得到的明顯改進(jìn)，所以酮基布洛芬鹽的使用總是吸引著人們巨大的興趣。
在這個領(lǐng)域已經(jīng)獲得許多開發(fā)和專利；例如可能提到用于軟凝膠膠囊的酮基布洛芬的鈉鹽、精氨酸鹽、賴氨酸鹽和甲基葡糖胺鹽的使用(PCT/FR91/00273)。
另一篇專利(PCT/US94/09581)描述了在抗炎藥物例如布洛芬、萘普生、酮基布洛芬中以賴氨酸、膽堿精氨酸、葡糖胺鹽形式存在的組合物。
特別的興趣指向下列三種氨基酸，這是由于它們的堿性、溶解性和藥理學(xué)性質(zhì)所決定的，它們能夠形成令人感興趣的酮基布洛芬的鹽葡糖胺、脯氨酸和羥基脯氨酸。
葡糖胺，2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖，C6H13NO5，分子量179.17，系一種人體中天然存在的氨基糖，其用于滑液中透明質(zhì)酸和關(guān)節(jié)軟骨間質(zhì)的蛋白聚糖的生物合成。
葡糖胺正常由葡萄糖起始合成。在關(guān)節(jié)病期間葡糖胺和蛋白聚糖生物合成中存在代謝缺乏。在此疾病中外源供給葡糖胺來補(bǔ)償物質(zhì)的內(nèi)源性缺乏，這就刺激了蛋白聚糖的生物合成，在關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生營養(yǎng)作用并且對于硫酸軟骨素的合成來說有利于硫的固定。所有這些活性在處在關(guān)節(jié)病基礎(chǔ)上軟骨退化過程中有良好的作用。
脯氨酸(1-脯氨酸，C5H9N2，分子量115.13)和羥基脯氨酸(反式-4-羥基脯氨酸，C5H9NO3，分子量131.13，)是兩種特殊氨基酸，因為它們并不具有氨基基團(tuán)(-NH2)而是一個亞胺基團(tuán)(-NH-)。它們存在于特異的多肽鏈位點(diǎn)上使蛋白質(zhì)有一定彎曲，這具有結(jié)構(gòu)重要性。羥基脯氨酸并不存在于大多數(shù)蛋白質(zhì)中并且是典型的連接蛋白(膠原、彈性硬蛋白)；其以10％的比例作為必需成分包含在膠原中。
在注射、局部和口服給藥后研究了酮基布洛芬的葡糖胺、脯氨酸和羥基脯氨酸鹽以評估它們的抗炎活性。
制備酮基布洛芬的葡糖胺、脯氨酸和羥基脯氨酸鹽具有兩種方法a)在水溶性溶劑中臨時制備b)使用有機(jī)溶劑制備當(dāng)人們希望得到鹽時，第一種方法似乎是最符合邏輯的了；在這樣的情況下該溶液劑可迅速的用于基于水處劑(注射制劑、水乳劑、口服液等)的制備。
為了得到用在例如片劑、顆粒劑、栓劑等固體制劑的固體制劑，第二種方法用于該鹽的制備。
根據(jù)下列方法，用以化學(xué)計算量1∶1的比例的酮基布洛芬和葡糖胺堿通過水方法進(jìn)行酮基布洛芬葡糖胺鹽的制備1#稱取179.17g的葡糖胺堿并溶于300ml純凈水中。2#完全溶解后，在攪拌下加入并溶解254.29g的酮基布洛芬酸。3#為幫助溶解，恒溫器調(diào)至35-40℃，通過調(diào)節(jié)來中和以控制pH，如果要求的話，加入酮基布洛芬(如果pH為堿性)或者葡糖胺堿(如果pH為酸性)。4#冷至室溫，用水配成1升體積。5#通過0.22微米的微孔無菌膜過濾。由此得到具有433.4g/升濃度的酮基布洛芬葡糖胺鹽溶液。
根據(jù)下列方法，用以化學(xué)計算量1∶1的比例的酮基布洛芬和脯氨酸堿通過水方法進(jìn)行酮基布洛芬脯氨酸鹽的制備1#稱取115.13g的脯氨酸堿并溶于300ml純凈水中。2#完全溶解后，在攪拌下加入并溶解254.29g的酮基布洛芬酸。3#為幫助溶解，恒溫器調(diào)至35-40℃，通過調(diào)節(jié)來中和以控制pH，如果要求的話，加入酮基布洛芬(如果pH為堿性)或者脯氨酸堿(如果pH為酸性)。4#冷至室溫，用水配成1升體積。5#通過0.22微米的微孔無菌膜過濾。由此得到具有369.42g/升濃度的酮基布洛芬脯氨酸鹽溶液。
根據(jù)下列方法，用以化學(xué)計算量1∶1的比例的酮基布洛芬和羥基脯氨酸堿通過水方法進(jìn)行酮基布洛芬羥基脯氨酸堿的制備1#稱取131.13g的羥基脯氨酸堿并溶于300ml純凈水中。2#完全溶解后，在攪拌下加入并溶解254.29g的酮基布洛芬酸。3#為幫助溶解，恒溫器調(diào)至35-40℃，通過調(diào)節(jié)來中和以控制pH，如果要求的話，加入酮基布洛芬(如果pH為堿性)或者羥基脯氨酸堿(如果pH為酸性)。4#冷至室溫，用水配成1升體積5#通過0.22微米的微孔無菌膜過濾。由此得到具有385.42g/升濃度的酮基布洛芬羥基脯氨酸鹽溶液。
用有機(jī)溶劑制備包括將酮基布洛芬溶解在有機(jī)溶劑中(例如純乙醇)，并根據(jù)以上提到的化學(xué)計算的比例加入并溶解葡糖胺、或脯氨酸或羥基脯氨酸來成鹽。
隨后通過多孔燒結(jié)玻璃隔膜過濾，然后使用旋轉(zhuǎn)真空蒸發(fā)儀除去有機(jī)溶劑。所得到的殘余物在真空箱中干燥，然后弄碎并使其形成所需要尺寸大小的粉末。
在動物研究中比較以上提及的三種酮基布洛芬鹽與酮基布洛芬酸和酮基布洛芬鈉鹽。
實驗動物中的研究證明在抗炎和止痛活性有令人驚奇地增加。
詳細(xì)地講a)酮基布洛芬葡糖胺鹽注射在炎癥部位產(chǎn)生高濃度活性物質(zhì)，其比對于酮基布洛芬鈉鹽觀察的結(jié)果大得多。脯氨酸和羥基脯氨酸鹽達(dá)到介于該鈉鹽與該葡糖胺鹽之間的濃度。b)酮基布洛芬葡糖胺、脯氨酸和羥基脯氨酸鹽口服給藥表明動力學(xué)參數(shù)明顯不同于酮基布洛芬酸和酮基布洛芬鈉鹽。c)在上述提到的實驗中，酮基布洛芬葡糖胺鹽對于軟骨和結(jié)締組織顯示令人驚奇地親合力，使其對于炎癥部位能夠靶向定位(vehicolation)。
酮基布洛芬葡糖胺、脯氨酸和羥基脯氨酸鹽的藥理學(xué)和藥代動力學(xué)性質(zhì)使得制劑制備成為導(dǎo)致改善藥物活性從而增加順應(yīng)性的合理藥物提供。
本發(fā)明以下面的權(quán)利要求為特征并且在不考慮作為本發(fā)明限制的制劑實施例的幫助下以更詳細(xì)的方式進(jìn)行描述。
此外，與酮基布洛芬比較，酮基布洛芬葡糖胺鹽和酮基布洛芬賴氨酸鹽的抗炎活性已經(jīng)在大鼠中用角叉菜膠水腫模型和異物(海綿)方法進(jìn)行評估。
大鼠角叉菜膠水腫試驗在80只體重為160±5g的Wistar(CharlesRiver，Calco，LC，意大利)品系雄性動物進(jìn)行。
使用Winter等的方法，該方法使得在主要涉及增加的血管(水腫)通透性和滲出液中多形核粒細(xì)胞實際浸潤的炎癥過程急性期能夠進(jìn)行藥物活性評估。
詳細(xì)地講，將溶于無菌生理溶液的1％濃度的角叉菜膠100μl注射入從實驗前一天晚上開始禁食(隨意飼水喂養(yǎng))的動物的后足腱膜。
為了在水腫發(fā)展中得到更大的一致性，實驗前2小時動物口服5ml生理溶液進(jìn)行處理。
使用意大利U.Basile，Comerio，Varese制造的裝置(體積描記器，型號7150)用體積描記術(shù)方法評估給予角叉菜膠誘導(dǎo)水腫的演化。
注射致炎劑后立即測量足體積(T0)，并且直至治療后第六小時在每個小時依次處理。按照下列實驗方法，在給予角叉菜膠后30分前口服(使用胃探子)酮基布洛芬葡糖胺鹽、酮基布洛芬賴氨酸鹽和酮基布洛芬對隨機(jī)分成8個實驗組(每一組10只)的這些進(jìn)行處理對照組(生理溶液，1ml/kg) 10只動物酮基布洛芬葡糖胺鹽(0.5mg/kg) 10只動物酮基布洛芬葡糖胺鹽(1mg/kg)10只動物酮基布洛芬葡糖胺鹽(2mg/kg)10只動物酮基布洛芬賴氨酸鹽(0.5mg/kg) 10只動物酮基布洛芬賴氨酸鹽(1mg/kg) 10只動物酮基布洛芬賴氨酸鹽(2mg/kg) 10只動物酮基布洛芬(10mg/kg) 10只動物由于酮基布洛芬的抗炎活性，像所有丙酸衍生物的那樣極大地是由于抑制環(huán)加氧酶，并因此阻斷花生四烯酸氧化級聯(lián)，由Higgs等描述的該實驗“海綿”模型尤其適宜于評價血管滲出現(xiàn)象和相關(guān)的新的主要前列腺素形成。
這些試驗包括使用100只體重為180±8g的雄性CD品系大鼠(Charles River，Calco，LC，意大利)。這些實驗動物在用于實驗前禁食(隨意飼水喂養(yǎng))12小時。
通過使用浸有溶于生理溶液的2％濃度的角叉菜膠的無菌聚酯海綿(4×1.5×0.5cm)來誘導(dǎo)伴隨形成滲出液的炎性反應(yīng)。這些大鼠用乙醚輕微麻醉并且每只大鼠在預(yù)先修剪過的背部區(qū)域皮下植入兩塊海綿。按照下列實驗方法，在植入海綿后(T0)立即口服(使用胃探子)酮基布洛芬葡糖胺鹽、酮基布洛芬賴氨酸鹽和酮基布洛芬對這些隨機(jī)分成10個實驗組(每組10只)的動物進(jìn)行處理對照組(生理溶液，1ml/kg) 10只動物酮基布洛芬葡糖胺鹽(0.5mg/kg) 10只動物酮基布洛芬葡糖胺鹽(1mg/kg)10只動物酮基布洛芬葡糖胺鹽(2mg/kg)10只動物酮基布洛芬葡糖胺鹽(4mg/kg)10只動物酮基布洛芬賴氨酸鹽(0.5mg/kg) 10只動物酮基布洛芬賴氨酸鹽(1mg/kg)10只動物酮基布洛芬賴氨酸鹽(2mg/kg)10只動物酮基布洛芬賴氨酸鹽(4mg/kg)10只動物酮基布洛芬(10mg/kg) 10只動物8小時后通過乙醚麻醉處死動物取出海棉，將其立即放入含有10ml肝素化生理溶液的聚乙烯50ml的試管中。然后將該試管離心(1000轉(zhuǎn)；15分鐘)，隨后取出海棉并準(zhǔn)確測量剩余流體的體積?？偸鞘褂肏iggs等的方法，存在于流體中的酸脂類先用乙醇稀釋并酸化至pH3后以氯仿提取。在完全蒸發(fā)氯仿后，將剩下的干燥殘余物溶解在生理溶液中并用于前列腺素E2(PGE2)的免疫酶測定。
在這些實驗中使用下列物質(zhì)與實驗材料酮基布洛芬葡糖胺鹽和酮基布洛芬賴氨酸鹽、酮基布洛芬和IV型角叉菜膠(Sigma-Aldrich，米蘭，意大利)；用于PGE2免疫酶測定的試劑盒(Amersham，米蘭，意大利)。
所有用于這些實驗的其它試劑購自Merck-Bracco(米蘭，意大利)。
這些試驗期間得到的數(shù)據(jù)用方差分析(ANOVA)和用于單獨(dú)數(shù)據(jù)的Student t檢驗進(jìn)行處理，p＜0.05即考慮為差異顯著。使用統(tǒng)計學(xué)Tukey-Kramer檢驗進(jìn)行多個實驗組之間的多重比較。曲線下面積(AUC)使用計算機(jī)程序(Microcal Origin，3.5版本)以梯形方法進(jìn)行計算。
從大鼠角叉菜膠水腫試驗得到的結(jié)果表明，在0.5、1和2mg/kg劑量下口服給予酮基布洛芬葡糖胺鹽具有抗炎活性。該受試化合物的抗水腫作用呈劑量依賴關(guān)系。事實上，就測量曲線下面積(AUC)得到的數(shù)值而論，分別在0.5、1和2mg/kg劑量下口服酮基布洛芬葡糖胺鹽顯著抑制(p＜0.001)該反應(yīng)過程的抑制率為30％、48％和72％(表1-2)。
在大鼠口服0.5、1和2mg/kg劑量下，對于酮基布洛芬葡糖胺鹽觀察到的抗炎活性與給予酮基布洛芬賴氨酸鹽得到的結(jié)果相當(dāng)。事實上，對于酮基布洛芬葡糖胺鹽和酮基布洛芬賴氨酸鹽而言，這兩個化合物的ED50值(用AUC得到的數(shù)據(jù)推斷)結(jié)果是分別等于口服peros 1.104mg/kg(95％置信限0.733-1.474)和口服1.383mg/kg(95％置信限1.198-1.567)(表2)。
在這個試驗中，酮基布洛芬(用作體內(nèi)陽性標(biāo)準(zhǔn)藥)結(jié)果也具有抗炎活性。事實上，在10mg/kg劑量下口服給予大鼠，該物質(zhì)抑制在足腱膜注射角叉菜膠誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)(54.1％；p＜0.001)。
在大鼠使用異體(海綿)植入誘導(dǎo)水腫試驗得到的并且報道在表3中的結(jié)果清楚地表明，酮基布洛芬葡糖胺鹽以劑量依賴方式控制血管滲出炎癥反應(yīng)(口服0.5、1、2和4mg/kg)。事實上，就與明顯抑制在這樣滲出液中的PGE2活性相關(guān)的炎性滲出液的少量形成來說，酮基布洛芬葡糖胺鹽首先能夠顯著對抗所述反應(yīng)的演化(表3)。
在0.5、1、2和4mg/kg口服劑量下給予動物酮基布洛芬賴氨酸鹽，也證實其能夠控制宿主皮下異體植入的炎癥反應(yīng)(表3)。表1說明了酮基布洛芬葡糖胺鹽(KGS)、酮基布洛芬賴氨酸鹽(KLS)、酮基布洛芬(KETO)在大鼠角叉菜膠水腫試驗的抗炎活性。數(shù)據(jù)以每組10只大鼠的平均值±MSE表示。在致炎劑(角叉菜膠1％)之前60分鐘口服給予這些化合物?；鶞?zhǔn)足體積為1.70±0.02ml(n＝80)。
表1化合物在不同時間的足體積演化(以δml表示)mg/kg/os第一小時 第二小時 第三小時 第四小時 第五小時 第六小時對照組 0.40±0.020.71±0.020.87±0.030.93±0.030.90±0.040.84±0.04KGS 0.50.28±0.020.51±0.030.62±0.040.65±0.040.62±0.050.56±0.05KGS 1 0.23±0.010.39±0.020.46±0.020.48±0.020.45±0.020.39±0.03KGS 2 0.11±0.020.20±0.020.26±0.030.28±0.030.25±0.030.16±0.02KLS 0.50.32±0.020.53±0.030.66±0.040.70±0.030.68±0.020.64±0.03KLS 1 0.24±0.020.43±0.030.54±0.030.59±0.030.57±0.030.49±0.03KLS 2 0.13±0.020.23±0.020.28±0.020.29±0.020.28±0.020.23±0.03KETO 100.19±0.020.33±0.030.41±0.020.42±0.020.40±0.030.37±0.03表2說明了涉及貫穿足體積增加期間的演化的曲線下面積AUC。這些化合物在角叉菜膠前60分鐘口服給藥。用梯形方法[縱坐標(biāo)足體積(以δml表示)；橫坐標(biāo)時間(從0至6小時)]計算AUC。所有相對于對照組的差異極顯著(p＜0.001)(ANOVA+Tukey-Kramer檢驗)。
表2物質(zhì) 口服劑量大鼠數(shù)量AUC相對于對照組的抑 口服ED50mg/kgmg/kg (平均±MSE) 制％(95％置信限)對照組 - 104.23±0.26 - -KGS 0.5 102.96±0.15 30.0 1.104KGS 1 102.20±0.13 48.0 (0.733-1.474)KGS 2 101.18±0.06 72.1KLS 0.5 103.21±0.17 24.1 1.383KLS 1 102.62±0.12 38.0 (1.198-1.567)KLS 2 101.33±0.07 68.6KETO 10 101.94±0.10 54.1 -表3表明了酮基布洛芬葡糖胺鹽(KGS)、酮基布洛芬賴氨酸鹽(KLS)和酮基布洛芬(KETO)對于存在于大鼠皮下植入浸有角叉菜膠(0.5％)的兩塊聚酯海綿后8小時得到的炎性滲出液(IE)中的前列腺素E2(PGE2)濃度的作用。在植入海綿后立即口服給予這些化合物。這些值以平均±MSE表示。相對于對照組的抑制百分率％位于括弧中。ap＜0.05 bp＜0.01；cp＜0.001(ANOVA+Tukey-Kramer檢驗)。
表3物質(zhì) 劑量大鼠數(shù)量IE(ml) PGE2(ng/ml)mg/kg os對照組- 10 5.15±0.28(--) 98.7±4.7(--)KGS 0.510 3.87±0.27(24.8)b 67.6±4.1(31.5)cKGS 1 10 3.56±0.28(30.9)c 60.5±3.0(38.7)cKGS 2 10 2.53±0.22(50.9)c 49.9±2.1(49.4)cKGS 4 10 1.05±0.09(79.6)c 24.9±2.3(74.8)cKLS 0.510 4.33±0.26(15.9)a 78.1±3.7(20.9)bKLS 1 10 3.82±0.15(25.8)b 67.9±3.5(31.2)cKLS 2 10 2.97±0.19(42.3)c 55.6±2.3(43.7)cKLS 4 10 1.68±0.14(67.4)c 32.8±1.8(66.8)cKETO 10 10 2.13±0.15(58.6)c 49.6±3.0(49.7)c表4包含了酮基布洛芬葡糖胺鹽(KGS)、酮基布洛芬賴氨酸鹽(KLS)對于存在于大鼠植入浸有角叉菜膠(0.5％)的兩塊聚酯海綿后8小時得到的炎性滲出液(IE)中的前列腺素E2(PGE2)濃度的ED50值。在植入海綿后立即口服給予這些化合物。其效能劑量值(ED50)使用表3所報道的數(shù)據(jù)來計算。括弧中的值代表95％置信限。
表4劑量 IE(ml) PGE2物質(zhì)mg/kg os(口服ED50mg/kg) (口服ED50mg/kg)KGS 0.5KGS 1 2.092 1.989KGS 2 (1.802-2.381) (1.848-2.131)KGS 4KLS 0.5KLS 1 2.714 2.610KLS 2 (2.334-3.094) (2.215-3.005)KLS 4
本發(fā)明以以下九個權(quán)利要求為特征。
下列代表根據(jù)本發(fā)明的藥用制劑的實施例。實施例第1號用于肌內(nèi)給藥的注射用制劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 170mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 100mg賦形劑苯甲醇 90mg氯化鈉 27mg注射制劑用水 直到3ml實施例第2號用于靜脈給藥的注射用制劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 170mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 100mg賦形劑果糖 700mg注射制劑用水加至10ml實施例第3號用于靜脈給藥的大體積制劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 170mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 100mg賦形劑無水葡萄糖 25g注射制劑用水 加至500ml實施例第4號片劑物質(zhì)一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 170mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 100mg賦形劑玉米淀粉 100mg熱生二氧化硅15mg微晶纖維素 110mg滑石粉 3mg硬脂酸鎂 2mg實施例第5號胃抗性片劑物質(zhì)一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 170mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 100mg核賦形劑粒狀纖維素 110mg干燥噴霧乳糖 100mg滑石粉 5mg甘油beenate 15mg包衣賦形劑乙酰鄰苯二甲酸纖維素10mg鄰苯二甲酸二乙酯 1mg二氧化鈦2mg滑石粉 8mg實施例第6號包衣片劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 170mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 100mg核賦形劑粒狀纖維素 100mg氧化鎂 100mg滑石粉 5mg甘油beenate 15mg包衣賦形劑甲基纖維素 10mg甘油三乙酸酯 1mg二氧化鈦 1mgE172 1mg滑石粉 2mg實施例第7號膠囊劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 85mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 50mg賦形劑熱生二氧化硅 5mgLevilite20mg纖維素50mg滑石粉 2mg硬脂酸鎂 3mg白色非透明1號膠囊實施例第8號胃抗性膠囊劑物質(zhì)一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 85mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 50mg賦形劑熱生二氧化硅5mgLevilite 20mg纖維素 50mg滑石粉 2mg硬脂酸鎂3mg白色非透明1號膠囊包衣賦形劑甲基纖維素 10mg甘油三乙酸酯1mg二氧化鈦2mgE1722mg滑石粉 5mg實施例第9號軟膠囊劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 85mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 50mg賦形劑礦物油 115mg食用明膠 50mg二氧化鈦 5mg實施例第10號即時顆粒劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 85mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 50mg賦形劑甘露醇 315mg凍干麥芽糖糊精橙矯味劑 3500mg檸檬矯味劑 80mg鉀acesulfame 20mg實施例第11號緩釋片劑(基質(zhì)系統(tǒng))物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 170mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 100mg賦形劑甲基纖維素 50mg乙基纖維素 100mg滑石粉 20mg硬脂酸鎂 5mg實施例第12號靶向釋放膠囊劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 85mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 50mg賦形劑熱生二氧化硅 5mgLevilite20mg纖維素 50mg滑石粉 2mg硬脂酸鎂 3mg白色非透明1號膠囊包衣賦形劑Eudragit S 20mgEudragitL 20mg甘油三乙酸酯 1mg二氧化鈦 2mgE172 2mg滑石粉 5mg實施例第13號緩釋顆粒劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 170mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 100mg賦形劑Eudragit S 30mgEudragitL 30mg乳糖 2000mg糖精鈉 20mg野果矯味劑 50mg實施例第14號緩釋口服混懸液物質(zhì)一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 1.7g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 1g賦形劑Eudragit S 3gEudragit L 3g蔗糖20g阿拉伯膠 0.5g糖精鈉 0.2g野果矯味劑 0.2g苯甲酸鈉 0.1g純凈水 直到100ml實施例第15號咀嚼膠物質(zhì)一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 85mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 50mg賦形劑樹膠2.0g蔗糖2.0g橙矯味劑0.1g檸檬矯味劑 0.1g滑石粉 0.01g實施例第16號齒齦凝膠劑物質(zhì)一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 3.4g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 2g賦形劑Carbopol 940 1.0g透明質(zhì)酸鈉 1.0g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g純凈水 直到100g實施例第17號漱口液物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 1.7g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 1g賦形劑乙醇95° 10.0g山梨醇70％30.0g糖精鈉 0.1gPluronic 0.9g薄荷矯味劑 0.1g山梨酸鉀 0.5g純凈水 直到100ml實施例第18號導(dǎo)管治療溶液物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 17g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 10g賦形劑葡萄糖酸洗必泰0.5g純凈水 直到100ml實施例第19號栓劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽170mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸100mg賦形劑Witepsl H15 直到4g實施例第20號陰道桿劑物質(zhì)一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 85mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 50mg賦形劑Supposire BS2X 直到3.5g實施例第21號陰道沖洗溶液物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 85mg相當(dāng)于酮基布洛芬酸 50mg賦形劑吐溫20500mg玫瑰香料 100mg丙二醇 1000mg對羥基苯甲酸甲酯0.100mg對羥基苯甲酸丙酯0.050mg純凈水 直到100ml實施例第22號配有涂藥器的陰道霜劑物質(zhì)一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 17g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 10％賦形劑礦物油 10gTefose 63 18g丙二醇 3g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g純凈水 直到100g實施例第23號配有涂藥器的陰道凝膠劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 17g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 10％賦形劑Carbopol 934 2g丙二醇20g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g對羥基苯甲酸丙酯0.05g純凈水 直到100g實施例第24號陰道泡沫劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 17g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 10％賦形劑十二烷基硫酸鈉 1gPVP2g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g對羥基苯甲酸丙酯0.05g苯甲醇 0.5g純凈水 直到100g包裝在配有涂藥器的加壓容器內(nèi)，并以帶有5g異丁烷的45g泡沫劑比率配藥實施例第25號耳部應(yīng)用溶液物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 17g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 10％賦形劑對羥基苯甲酸甲酯 0.1g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g丙二醇 直到100g實施例第26號滴眼溶液物質(zhì)一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 1.7g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 1％賦形劑氯化鈉 0.9g苯扎氯銨 0.1g無菌純凈水 直到100ml實施例第27號霜劑物質(zhì)一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 17g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 10％賦形劑Nesatol 8gXalifin 15 15g丙二醇 3g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g純凈水 直到100g實施例第28號凝膠劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 17g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 10％賦形劑Natrosol 250HH 2g丙二醇 10g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g純凈水直到100g實施例第29號膏劑物質(zhì)一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 17g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 10％賦形劑Amerchol CAB8g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g凡士林 直到100g實施例第30號洗劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 17g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 10％賦形劑乙醇95° 10g甘油 10g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g純凈水 直到100ml實施例第31溶液劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 17g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 10％賦形劑對羥基苯甲酸甲酯 0.1g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g純凈水 直到100ml實施例第32號配有拋射劑的局部泡沫劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽17g相當(dāng)于酮基布洛芬酸10％賦形劑吐溫203gPVP k 30 3g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g苯甲醇0.5g熏衣草香料0.2g純凈水 直到100g包裝在配有涂藥器的加壓容器內(nèi)，并以帶有5g異丁烷的45g泡沫比率配藥實施例第33號無拋射劑的泡沫劑物質(zhì) 一個單位的量活性物質(zhì)酮基布洛芬葡糖胺鹽 17g相當(dāng)于酮基布洛芬酸 10％賦形劑十二烷基硫酸鈉 1gPVP 2g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g苯甲醇 0.5g純凈水 直到100g包裝在配有涂藥器的容器內(nèi)。
權(quán)利要求
1.藥用制劑，它含有使酮基布洛芬與葡糖胺和/或脯氨酸和/或羥基脯氨酸反應(yīng)得到的水溶性酮基布洛芬鹽。
2.權(quán)利要求1的藥用制劑，它含有0.01至30％量的酮基布洛芬水溶性鹽。
3.權(quán)利要求1的藥用制劑的用途，通過口服、透皮或肌內(nèi)給予這樣的制劑用于抗炎和止痛尤其是那些涉及關(guān)節(jié)的治療。
4.根據(jù)權(quán)利要求3用途，以注射制劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑形式提供制劑。
5.權(quán)利要求1的藥用制劑的用途，通過注射或局部給予這樣的制劑用于抗炎和止痛尤其是那些涉及粘膜的治療。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，以溶液劑、沖洗液、漱口液、栓劑、陰道桿劑、凝膠劑、霜劑或泡沫劑形式提供制劑。
7.權(quán)利要求1的制劑中所含有的水溶性鹽，其特征在于這樣的事實即它們以0.8至1.2倍的等摩爾量從酮基布洛芬和氨基酸得到。
8.以水溶液形式獲得的權(quán)利要求7的水溶性鹽，其特征在于這樣的事實即該合成方法在中性pH下、于溫度為5℃至60℃之間進(jìn)行，并且所得到的鹽的濃度為≥300g·l-1。
9.以固體形式獲得的權(quán)利要求7的水溶性鹽，其特征在于這樣的事實即該合成方法在至少在一種適宜的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，在反應(yīng)后于高溫下和/或減壓下除去所述有機(jī)溶劑。
全文摘要
新的藥用制劑含有通過使酮基布洛芬與葡糖胺和/或脯氨酸和/或羥基脯氨酸反應(yīng)得到的0.01至30%量的水溶性鹽。這樣的制劑用于關(guān)節(jié)和粘膜的抗炎和止痛的治療。
文檔編號A61K9/16GK1263464SQ99800474
公開日2000年8月16日 申請日期1999年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月11日
發(fā)明者P·L·M·焦?fàn)柛竦?申請人:伊利卡帕·尤羅特拉皮西有限公司