專利名稱：(3r)-1-(2-甲基丙氨酰-d-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1,2,2-三甲基酰肼的晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(3R)-I-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)_3_ (苯甲基)_3_哌啶羧酸I，2，
2-三甲基酰肼的晶形。
背景技術(shù)：
生長激素是控制多種復(fù)雜的生理過程包括生長和代謝的主要參與者。已知生長激素對于代謝過程具有多種影響，例如，刺激蛋白的合成和游離脂肪酸的活動性，并引起從碳水化合物到脂肪酸代謝的能量代謝轉(zhuǎn)換。生長激素不足會導(dǎo)致多種嚴(yán)重醫(yī)學(xué)失調(diào)例如侏儒癥。生長激素從垂體中的釋放直接或間接通過多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控。生長激素的釋放可被生長激素釋放激素(GHRH)刺激和被生長激素釋放抑制因子抑制。在兩種情況下， 激素從下丘腦中釋放但是它們的作用主要通過位于垂體中的特異性受體介導(dǎo)。已經(jīng)描述了刺激生長激素從垂體中釋放的其它化合物。例如，精氨酸、L-3，4-二羥基苯丙氨酸(I-多巴)、高血糖素、加壓素、PACAP(垂體腺苷酰環(huán)化酶激活肽)、蕈毒堿受體激動劑和合成六肽、GHRP (生長激素釋放肽)通過直接作用于垂體或通過影響下丘腦的GHRH和/或生長激素釋放抑制因子的釋放而釋放內(nèi)源性的生長激素。以前已經(jīng)提議使用某些化合物來增加哺乳動物生長激素的水平。例如，美國專利6，303, 620和6，576，648 (其全部內(nèi)容通過參考并入本文)公開了一種化合物 (3R)-I-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼，其具
有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2_三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體，其具有基本上如圖4所示的用Cu Ka射線測得的X射線粉末衍射圖。
2.—種(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2_三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體，其用Cu Ka射線測得的X-射線粉末衍射圖中具有七個2Θ 值，分別約為10. 1,11. 1、17. 6,18. 2,20. 0,20. 8 和 23. 5。
3.一種制備晶型C晶體(3R)-I-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的方法，包括步驟a)將(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼與溶劑混合，產(chǎn)生混合物，其中所述溶劑是甲醇和水的混合物并且處于65°C 75°C的高溫，其中所述溶劑包含20% v/v甲醇 80% v/v甲醇；b)通過使步驟a)得到的混合物冷卻到環(huán)境溫度從所述溶劑中沉淀晶型C晶體；c)通過從溶劑中過濾晶型C晶體來分離所述晶體；和d)干燥所分離的晶型C晶體。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述晶型C晶體是(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體。
5.權(quán)利要求3或4的方法,其中所述溶劑包含40%v/v甲醇 60% v/v甲醇。
6.一種制備(3R)-I-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體的方法，包括步驟a)將{l-[(lR)-2_](3R)-3-芐基 _3_(N，N’，N’ -三甲基肼基羰基)哌啶-I-基-]-1-(1Η-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-I-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯與甲醇混合，并將所得混合物加熱到50°C 75°C的高溫；b)將步驟a)中的混合物與甲磺酸混合；c)用氫氧化鉀和水的混合物中和步驟b)中形成的混合物；d)通過冷卻混合物到環(huán)境溫度，從步驟c)得到的混合物中沉淀晶型C晶體；e)通過從混合物中過濾晶型C晶體分離所述晶體；和f)干燥所分離的晶型C晶體。
7.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I或2的(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體和至少一種藥學(xué)可接受的載體或者稀釋劑。
8.權(quán)利要求I或2的(3R)-I-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體在制備刺激生長激素從哺乳動物垂體中釋放的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了用作藥劑的(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的結(jié)晶多晶型物。還公開了這些多晶型物的生產(chǎn)和分離方法和含有這些多晶型物的藥物組合物和藥物療法。本發(fā)明的結(jié)晶多晶型物用于直接作用于垂體腺細(xì)胞以釋放生長激素。
文檔編號A61P5/06GK102584937SQ20111025123
公開日2012年7月18日 申請日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月29日
發(fā)明者基思·洛里默, 本亞明·利特勒, 西蒙·H·派因斯, 貝恩哈德·保羅 申請人:赫爾辛醫(yī)療股份公司