專利名稱：含有門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的藥物組合物，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及可供口服的含有門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸成分，含有不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料，不含有抑菌劑或防腐劑的藥物組合物。
背景技術(shù)：
近年來(lái)病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝癌等肝病已成為當(dāng)今社會(huì)威脅人類健康的主要疾病之一，在中國(guó)每12人中就有一位是肝病患者。醫(yī)學(xué)研究證實(shí)慢性肝病、肝硬化時(shí)胰島素的分泌、代謝均會(huì)出現(xiàn)異常，并隨著肝功能的惡化逐漸發(fā)展，主要經(jīng)歷以下幾個(gè)階段早期胰島素分泌合成尚無(wú)缺陷，此時(shí)主要因肝細(xì)胞數(shù)量減少、功能減退和門(mén)一腔靜脈分流，肝臟攝取和滅活胰島素作用受損，大部分患者胰島素水平是增加的，但因胰島素拮抗物質(zhì)水平亦增加，故可維持糖耐量大致正常；隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，胰島素抵抗出現(xiàn)并逐漸加重，胰島β細(xì)胞不能相應(yīng)增加足夠的胰島素分泌。故胰島素分泌相對(duì)缺乏，出現(xiàn)糖耐量減低；長(zhǎng)期的胰島β細(xì)胞代償性分泌增加，導(dǎo)致其功能衰竭，胰島素分泌絕對(duì)不足，最終發(fā)展為肝源性糖尿病。肝病合并糖尿病既是一個(gè)病因在兩個(gè)系統(tǒng)的表現(xiàn)，又是鏈?zhǔn)綈盒匝h(huán)的兩個(gè)環(huán)節(jié)。肝臟是葡萄糖代謝的重要器官，各種原因引起的肝臟功能損害均有可能導(dǎo)致葡萄糖代謝紊亂，出現(xiàn)糖耐量異常甚至糖尿病。早在1906年，就有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與肝臟病變關(guān)系密切。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有80%的慢性肝病患者存在糖耐量異常，其中約35%最終發(fā)展為糖尿病，而正常人群糖尿病發(fā)病率僅為10%左右。我國(guó)肝源性糖尿病多繼發(fā)于慢性肝炎、肝硬化；而在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，非乙醇性脂肪肝、乙醇性肝硬化、慢性丙肝感染等為較常見(jiàn)原因。臨床上肝病患者中有相當(dāng)一部分人伴隨糖尿病或糖耐量異常，因此含糖的肝臟病變治療藥物對(duì)合并糖尿病的肝病患者是極為不利的。肝臟病變除引起糖代謝異常外，同時(shí)會(huì)引起血氨升高，血氨吸收來(lái)源于腸道產(chǎn)氨， 肝臟功能障礙時(shí)，一方面可使消化功能降低，導(dǎo)致腸道細(xì)菌功能活躍，腸道內(nèi)產(chǎn)生的氨基酸增多，使得血氨升高；另一方面肝臟病變時(shí)，供給鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的ATP不足以及鳥(niǎo)氨酸循環(huán)的酶系統(tǒng)嚴(yán)重受損等均引發(fā)由血氨合成尿素減少，氨清除不足，導(dǎo)致血氨升高。目前已經(jīng)公知，各型肝炎，肝硬化，脂肪肝，肝炎后綜合癥均會(huì)引起血氨升高，血氨升高會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，主要臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為失常和昏迷，因此肝病患者除應(yīng)針對(duì)性的對(duì)肝臟疾病治療外，需嚴(yán)格控制血氨水平。門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸(化學(xué)名稱為( _2，5- 二氨基戊酸(s) -2-氨基丁二酸鹽)，20世紀(jì)70年代在德國(guó)用于臨床，1991年收載德國(guó)藥典，2000年在國(guó)內(nèi)進(jìn)口上市，2006年國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn)上市，用于治療肝臟病變引起的高血氨癥，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸在體內(nèi)可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物。谷氨酰胺是氨的解毒產(chǎn)物，同時(shí)也是氨的儲(chǔ)存及運(yùn)輸形式。在生理和病理?xiàng)l件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成會(huì)受到鳥(niǎo)氨酸、門(mén)冬氨酸和其它二羧基化合物的影響。鳥(niǎo)氨酸幾乎涉及尿素循環(huán)的活化和氨的解毒的全過(guò)程。在此過(guò)程中形成精氨酸，繼而分離出尿素形成鳥(niǎo)氨酸。門(mén)冬氨酸參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成，以利于修復(fù)被損傷的肝細(xì)胞。另外，由于門(mén)冬氨酸對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)代謝過(guò)程的間接促進(jìn)作用，促進(jìn)了肝細(xì)胞內(nèi)的能量合成，利于損傷肝細(xì)胞的修復(fù)，加快肝功能的恢復(fù)。因此，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸在臨床上適用于急、慢性肝病包括肝硬化、脂肪肝、各型病毒性和中毒性肝炎以及高血氨癥，特別是因肝臟疾病所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的改善及肝性腦病的救治。其療效確切，不良反應(yīng)較少，為治療肝臟病變引起的高血氨癥的臨床主要用藥。目前已經(jīng)公知的是，臨床所使用的含有門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸成分的藥物制劑，有門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸顆粒劑、注射用粉針劑及注射液3種制劑劑型，口服顆粒劑(規(guī)格3g)相對(duì)于注射途徑給藥的制劑具有使用方便，無(wú)注射痛苦等優(yōu)勢(shì)，更適應(yīng)于意識(shí)清晰能夠自主服藥的患者在醫(yī)院外用藥。經(jīng)檢測(cè)，目前已上市的門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸口服藥物制劑為含糖制劑，可使血糖值升高，至今國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)到有關(guān)于門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸無(wú)糖口服制劑的公開(kāi)使用或公開(kāi)報(bào)道。臨床多見(jiàn)伴隨糖尿病的肝病患者，含糖門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸口服制劑對(duì)患者具有不良影響，限制了伴隨糖尿病的肝病患者對(duì)門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的使用。因此，需要解決存在的問(wèn)題，選擇不增加血糖值藥學(xué)可接受載體或賦形劑與門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸制成不增加血糖值的藥物組合物，使其在肝病患者中更廣泛應(yīng)用。目前所知，微生物的營(yíng)養(yǎng)要素有六種，即是碳源、氮源、能源、生長(zhǎng)因子、無(wú)機(jī)鹽和水。微生物的氮源譜有許多特點(diǎn)。微生物對(duì)氮源利用的順序是“N -C ·Η ·0”或“N-C ·Η ·0 ·Χ” 類優(yōu)于“N · H”類，更優(yōu)于“N · 0”類。微生物的碳源譜雖然很廣，但對(duì)微生物來(lái)說(shuō)，其最適碳源是“C · H · 0”型，相對(duì)醛類、有機(jī)酸類和脂類而言，糖類是最廣泛也是最容易利用的碳源。這就是目前市場(chǎng)中多數(shù)氨基酸口服制劑多數(shù)均添加防腐劑或抑菌劑的原因。門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸為門(mén)冬氨酸和鳥(niǎo)氨酸形成的復(fù)合鹽，自身為微生物滋生提供了良好“N · C · H · 0”來(lái)源，由此，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸含糖組合物與無(wú)糖組合物相比更容易滋養(yǎng)微生物。為保證人體用藥安全，藥物制劑需要嚴(yán)格控制制劑中微生物限度水平，并應(yīng)減少甚至避免使用防腐劑或抑菌劑。

發(fā)明內(nèi)容
理想的藥物制劑需要具備三效(高效、速效、長(zhǎng)效)、三小(劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用、攜帶、貯藏方便)的特點(diǎn)。本發(fā)明一個(gè)目的是選擇不增加血糖值的藥學(xué)可接受的載體輔料，采用藥學(xué)技術(shù)手段將其制成口服制劑，擴(kuò)大適應(yīng)人群，使伴隨糖尿病的肝病患者適合使用本品，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸無(wú)糖藥物組合物，與目前的公知技術(shù)相比具有實(shí)質(zhì)性的不同。本發(fā)明的另一個(gè)目的是將門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸制成不增加血糖值的藥物組合物后，可降低微生物滋養(yǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)需添加抑菌劑或防腐劑，即可滿足制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定儲(chǔ)存，避免抑菌劑或防腐劑對(duì)人體的不良影響，更有利于產(chǎn)品的穩(wěn)定和質(zhì)量控制，這與目前的公知技術(shù)相比具有顯著性的進(jìn)步。本發(fā)明所述的藥物組合物中含有枸櫞酸組份更有利于門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸成分的穩(wěn)定，使得組合物具備了良好的穩(wěn)定性，有利于保證藥品質(zhì)量。本發(fā)明從患者用藥的順應(yīng)性出發(fā)，選擇不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料，采用藥學(xué)技術(shù)手段制備含有門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的藥物組合物。
本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料，是指口服進(jìn)入人體后，不被人體代謝轉(zhuǎn)化成葡萄糖引起血糖升高或人體吸收后被轉(zhuǎn)換和利用不需要胰島素參與的物質(zhì)。本發(fā)明所述的含有門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的藥物組合物采用適宜藥學(xué)技術(shù)手段可以制成顆粒劑、片劑、溶液劑、膠囊劑、散劑。根據(jù)物料性質(zhì)、用法用量、生產(chǎn)成本并依據(jù)患者的用藥順應(yīng)性，優(yōu)選顆粒劑。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體主要包括賦形劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑。在實(shí)際操作中優(yōu)選水溶性載體輔料。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的賦形劑可以是甘露醇、微晶纖維素等纖維素衍生物；硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；海藻酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等無(wú)機(jī)類賦形劑其中一種或幾種的組合，優(yōu)選甘露醇。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的PH調(diào)節(jié)劑可以是枸櫞酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、富馬酸等其中一種或幾種的組合，優(yōu)選枸櫞酸。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的穩(wěn)定劑可以是枸櫞酸、蘋(píng)果酸、無(wú)水亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C等其中一種或幾種的組合，優(yōu)選枸櫞酸。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的矯味劑可以是甜菊素、環(huán)拉酸鈉、甜草酸、阿司帕坦、氨基糖、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇其中一種或幾種的組合，優(yōu)選甜菊素。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的粘合劑可以為羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠以及上述兼具粘合作用的物質(zhì)中的一種或幾種的組合，并且制成水溶液后使用，優(yōu)選聚維酮K30。本發(fā)明所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的潤(rùn)滑劑可以為硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石粉；蜂蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；月桂基硫酸鈉等月桂基硫酸鹽；硅酸水合物等硅酸類、二氧化硅等其中一種或幾種的組合，優(yōu)選硬脂酸鎂。本發(fā)明所使用的門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸可以通過(guò)門(mén)冬氨酸與鳥(niǎo)氨酸經(jīng)化學(xué)合成方法獲得，其含量以干燥品計(jì)不少于99. 0%。本發(fā)明所述的含有門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的藥物組合物可采用高效液相色譜法檢測(cè)其中門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸含量，檢測(cè)過(guò)程中無(wú)需使用2，4一二硝基氟苯等劇毒衍生化試劑，監(jiān)測(cè)分析方法更為簡(jiǎn)便，操作方法如下
用氨基鍵合硅膠色譜柱(4. 6mmX250mm,5ym)為分離柱；以0. 05mol/L磷酸二氫鉀溶液一乙腈(60:40)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為200nm，流速為lml/min。理論板數(shù)按門(mén)冬氨酸計(jì)算應(yīng)不低于3000，鳥(niǎo)氨酸峰與門(mén)冬氨酸峰的分離度應(yīng)符合要求。測(cè)定法精密量取本品適量，用50%乙腈溶液稀釋制成每Iml約含門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸 Img的溶液，作為供試品溶液，精密量取供試品溶液10 μ L，注入液相色譜儀，記錄色譜圖； 另精密稱取門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸對(duì)照品，同法測(cè)定，以門(mén)冬氨酸和鳥(niǎo)氨酸峰面積總和按外標(biāo)法計(jì)算，即得。本發(fā)明所述的含有門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的藥物組合物可通過(guò)處方篩選試驗(yàn)，以口味、 粒度、休止角、門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸影響因素試驗(yàn)的穩(wěn)定性為評(píng)價(jià)指標(biāo)，確定組合物中各成分重量份數(shù)為，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸10%—99. 5%,甘露醇0 — 60%，枸櫞酸0. 1%—5%，甜菊素0. 1%—5%，聚維酮K30 0— 3%，硬脂酸鎂0-洲。本發(fā)明提供了可產(chǎn)業(yè)化的含有門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的藥物組合物，具有如下優(yōu)點(diǎn) 本發(fā)明所述的含門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的藥物組合物，是將門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸成分與不增加
血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料，采用藥學(xué)技術(shù)手段制成可供口服給藥的藥物制劑，可用于治療因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨癥，適合治療早期的意識(shí)失調(diào)或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，特別適合上述病癥并伴隨糖尿病的患者，擴(kuò)大了適應(yīng)人群，減少了不良反應(yīng)。本發(fā)明所述的含門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的藥物組合物，不含抑菌劑或防腐劑，更有利于保證人體用藥安全。本發(fā)明所述的含門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的藥物組合物，依據(jù)實(shí)施例4方法制備顆粒劑， 按照《中華人民共和國(guó)藥典》二部附錄I N顆粒劑粒度項(xiàng)下方法檢查，本品粒度為4. 5%， 制劑成型性好；采用固定漏斗法測(cè)定休止角為21. 4°，本品流動(dòng)性較好，無(wú)需加入潤(rùn)滑劑， 生產(chǎn)成本低。本發(fā)明所述的含門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的藥物組合物，其所含有的枸櫞酸不僅起到PH 調(diào)節(jié)劑作用，還兼具穩(wěn)定劑以及矯味劑作用。利用高溫試驗(yàn)和光照試驗(yàn)比較含有枸櫞酸組份與不含枸櫞酸組份的組合物的穩(wěn)定性，分別進(jìn)行高溫60°C和4500LX士500光照10天處理后，測(cè)定組合物中的門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸成分，含有枸櫞酸組份的組合物對(duì)光、熱較穩(wěn)定，不含枸櫞酸組份的組合物不穩(wěn)定。不含枸櫞酸組份時(shí)，高溫試驗(yàn)結(jié)果表明，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸含量下降5. 4%，光照試驗(yàn)結(jié)果表明，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸含量下降8. 3%，因此組合物中含有枸櫞酸組份更有利于成分穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.含有門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸的藥物組合物，其特征在于含有門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸重量份數(shù)為 10%—99. 5%，含有不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料，并且不含有抑菌劑或防腐劑，采用藥學(xué)技術(shù)手段可制成顆粒劑、片劑、口服溶液、膠囊劑、混懸劑、散劑，用于治療因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨癥，或用于治療早期的意識(shí)失調(diào)或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，或用于治療新生兒黃疸癥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所含有的不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料是指口服進(jìn)入人體后，不被人體代謝轉(zhuǎn)化成葡萄糖引起血糖升高或人體吸收后被轉(zhuǎn)換或利用不需要胰島素參與，選自藥學(xué)可接受的賦形劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的賦形劑，選自甘露醇、微晶纖維素等纖維素衍生物、海藻酸鹽以及硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物、磷酸氫鈣等磷酸鹽、碳酸鈣等碳酸鹽、硫酸鈣等硫酸鹽其中一種或幾種的組合，更優(yōu)的選甘露醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的PH調(diào)節(jié)劑，選自枸櫞酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、富馬酸其中一種或幾種的組合，更優(yōu)的選枸櫞酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的穩(wěn)定劑，選自枸櫞酸、蘋(píng)果酸、 無(wú)水亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C等其中一種或幾種的組合，更優(yōu)的選枸櫞酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的矯味劑，選自甜菊素、環(huán)拉酸鈉、甜草酸、阿司帕坦、氨基糖、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇其中一種或幾種的組合，更優(yōu)的選甜菊素。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的粘合劑，選自羥丙基纖維素、 羥丙甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠以及上述兼具粘合作用的物質(zhì)中的一種或幾種的組合，并且制成水溶液后使用，更優(yōu)的選聚維酮K30水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的不增加血糖值的藥學(xué)可接受的潤(rùn)滑劑，選自硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽、滑石粉、硼酸、己二酸、硫酸鈉等硫酸鹽、乙二醇、富馬酸、月桂基硫酸鈉等月桂基硫酸鹽、硅酸水合物等硅酸類、二氧化硅其中一種或幾種的組合，更優(yōu)的選硬脂酸鎂。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于各組分的重量份數(shù)為門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸10%—99. 5%,甘露醇0—60%，枸櫞酸0. 1%—5%，甜菊素0. 1%—5%，聚維酮K3tl 0— 3%，硬脂酸鎂o-洲。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于各組分的重量份數(shù)為門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸6096，甘露醇30%，枸櫞酸6%，甜菊素2%，聚維酮K3tl 2%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了含有門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸成分的藥物組合物，它們含有門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸成分，含有不增加血糖值的藥學(xué)可接受載體輔料，不含有抑菌劑或防腐劑，采用藥學(xué)技術(shù)手段可制成顆粒劑、片劑、口服溶液、膠囊劑、混懸劑、散劑，用于治療因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨癥，或用于治療早期的意識(shí)失調(diào)或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，或用于治療新生兒黃疸癥。
文檔編號(hào)A61K9/14GK102274166SQ20111019492
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月13日
發(fā)明者劉洋, 張俠, 曹曉峰, 楊勇, 汲雪煜, 沙莎, 薛允寧, 魏東, 黃玉新 申請(qǐng)人:遼寧科泰生物基因制藥股份有限公司