專利名稱：一種酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗高血壓藥物酒石酸美多洛爾和沙棘油的新劑型，特別涉及一種酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物。
背景技術(shù)：
酒石酸美多洛爾(Metoprolol Tartaric Acid),全稱I-異丙氛基_3_[對(duì)-(2-甲氧乙基)苯氧基]_2_丙醇L(+)-酒石酸鹽，分子式(C15H25NO3) 2 ^C4H6O6,分子量684. 8。本品為P受體阻滯劑，有較弱的膜穩(wěn)定作用，無內(nèi)源性擬交感活性。對(duì)心臟的￠-受體有較大的選擇性作用。較大劑量時(shí)對(duì)血管及支氣管平滑肌的P2受體也有作用。具有減慢房室傳導(dǎo)，使竇性心率減慢的作用。并可減慢心率，減 少心輸出量，降低收縮壓。本藥屬于2A類即無部分激動(dòng)活性的P1-受體阻斷藥(心臟選擇性￠-受體阻斷藥)。它對(duì)P1-受體有選擇性阻斷作用，無PAA (部分激動(dòng)活性)，無膜穩(wěn)定作用。其阻斷￠-受體的作用約與酒石酸美多洛爾(PP)相等，對(duì)P1-受體的選擇性稍遜于阿替洛爾。美托洛爾對(duì)心臟的作用如減慢心率、抑制心收縮力、降低自律性和延緩房室傳導(dǎo)時(shí)間等與酒石酸美多洛爾、阿替洛爾(AT)相似，其降低運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)時(shí)升高的血壓和心率的作用也與PP、AT相似。其對(duì)血管和支氣管平滑肌的收縮作用較PP為弱，因此對(duì)呼吸道的影響也較小，但仍強(qiáng)于AT。現(xiàn)在心腦血管病發(fā)率高，死亡率高，已成為人類的第一號(hào)殺手，每年有1600多萬人被心腦血管病奪去生命。國際上將其列在頑癥系列中，尚未找到能夠根本治愈的藥物和方法。但多年的研究證實(shí)，心腦血管病的主要成因是動(dòng)脈硬化(尤其是動(dòng)脈粥樣硬化)，而動(dòng)脈粥樣硬化與高血脂癥有著密切的關(guān)系，積極治療高血脂癥對(duì)防治心腦血管病有著重要的意義。沙棘油從兩個(gè)方面防治心腦血管疾病一是積極降低血脂水平，二是滋養(yǎng)心腦血管、提高心腦血管的自身質(zhì)量。I、沙棘油含豐富的不飽和脂肪酸，其中油酸能降低血液中膽固醇含量；亞油酸能調(diào)節(jié)血壓，降低血清膽固醇，預(yù)防心率不齊亞麻酸可降低血壓，溶解已沉積脂肪，促進(jìn)代謝。這些不飽和脂肪酸還能抑制血小板聚集，防止血栓形成。2、沙棘總黃酮等有效成分能直接清除氧自由基和羥自由基，能降低高血壓、降低高血脂、降低血液粘稠度、抑制血小板聚集、軟化血管、改善血液循環(huán)、防止動(dòng)脈硬化、改善大腦供血供氧。3、VE是一種強(qiáng)抗氧化劑，可促進(jìn)新陳代謝，阻止血清中高密度脂蛋白膽固醇發(fā)生氧化反應(yīng)，從而防止或減少膽固醇在心血管壁上的沉著，還能抑制不飽和脂肪酸氧化，并增強(qiáng)免疫功能。4、磷脂、三萜類通過控制脂質(zhì)合成酶，來抑制膽固醇合成，進(jìn)而抑制脂質(zhì)形成，并促進(jìn)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和清除，加強(qiáng)細(xì)胞代謝。5、留醇是構(gòu)成細(xì)胞膜的成份之一，能夠促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝。其中，谷留醇能把膽固醇和食物結(jié)合到一起，從而降低血清中膽固醇的含量。^ -谷留醇也是防止動(dòng)脈粥樣硬化的有效物質(zhì)。因而沙棘油具有抗輻射、抗癌變、抗衰老功效，能調(diào)節(jié)人體免疫功能，防止心血管疾病。同時(shí)它能消炎、止痛、殺菌，促進(jìn)細(xì)胞再生，對(duì)皮膚、粘膜具有特殊的修復(fù)作用?，F(xiàn)在市場上已有如酒石酸美多洛爾片劑的降壓藥物，也有沙棘油的使用，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上酒石酸美多洛爾作用緩慢，使得酒石酸美多洛爾和沙棘油的藥效無法得到利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種能將高效降壓的水溶性藥物酒石酸美多洛爾和脂溶性沙棘油結(jié)合起來，并且藥物分布均勻、穩(wěn)定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于30. I 71. 8nm之間，平均粒徑為53. 3nm，其原料及各原料質(zhì)量百分比為
酒石酸美多洛爾
表面活性劑15% 40%
助表面活性劑I 25%
沙棘油1% 25%
其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對(duì)人體低毒、安全、無刺激。所述的助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴(kuò)大納米乳的乳區(qū)面積。本發(fā)明的一種酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳通過口服給藥，極大的提高了沙棘油的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的首過效應(yīng)，促進(jìn)沙棘油的的胃腸道吸收，并創(chuàng)新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有機(jī)的結(jié)合起來，提高了藥物的治療能力。沙棘油為脂溶性植物油，人體對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收極其困難，納米乳基質(zhì)為沙棘油提供良好的溶解環(huán)境，口服時(shí)可經(jīng)淋巴吸收，克服首過效應(yīng)和分子通過胃腸道時(shí)的屏障。通過加入沙棘油，另一方面還提高了酒石酸美多洛爾的降壓能力，使降壓更穩(wěn)定、效果更好。 本發(fā)明的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
I.本發(fā)明的酒石酸美多洛爾、沙棘油抗高血壓納米乳的藥物粒徑在30. I 71. 8nm之間，平均粒徑為53. 3nm，是將沙棘油中加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解有酒石酸美多洛爾的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的納米乳含酒石酸美多洛爾達(dá)7%以上，沙棘油達(dá)10%以上。2.本發(fā)明的酒石酸美多洛爾、沙棘油抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動(dòng)性，服用方便。3.本發(fā)明的酒石酸美多洛爾、沙棘油抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效、減少藥物的用量和使用次數(shù)。4.本發(fā)明的酒石酸美多洛爾、沙棘油抗高血壓納米乳藥效穩(wěn)定，耗能低。5.本發(fā)明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)
等處理。
具體實(shí)施方式
以下是發(fā)明人給出的本發(fā)明藥物的使用藥效試驗(yàn)例和具體制備方法實(shí)施例及來進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物的效果。試驗(yàn)例I本發(fā)明酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析 本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴呈類球形，分散性好，無粘連。經(jīng)馬爾文粒度分析
儀檢測其直徑分布在30. I 71. 8nm之間，平均粒徑為53. 3nm。試驗(yàn)例2本發(fā)明酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析 通過以下離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等觀察本發(fā)明酒石酸美多洛爾、沙
棘油納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。I.高速離心試驗(yàn)
取適量制備好的本發(fā)明酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以15 000r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min,離心試驗(yàn)后,本發(fā)明酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于ld、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結(jié)果表明酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物裝入透明度好的無色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C)和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長期穩(wěn)定性試驗(yàn)
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶內(nèi)，置于(25±2)°C、相對(duì)濕度(60±5)%條件下12個(gè)月，分別于0、3、6、9和12個(gè)月時(shí)取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析方法，計(jì)算酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明在長期試驗(yàn)條件下，酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的酒石酸美多洛爾和沙棘油含量隨時(shí)間延長而逐漸降低，其含量一時(shí)間變化曲線提供的線性回歸方程，計(jì)算出酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物的有效期為35. 12個(gè)月(以時(shí)間短者為標(biāo)準(zhǔn))。試驗(yàn)例3大鼠尾部測壓法測定本發(fā)明的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物(實(shí)施例I)的藥效(與沙棘油和市售酒石酸美多洛爾片對(duì)比)
SHR大鼠40只隨機(jī)分為4組，每組10只，分別設(shè)為酒石酸美多洛爾片，沙棘油組，酒石 酸美多洛爾、沙棘油納米乳組和陽性空白組，前三組分別給予酒石酸美多洛爾片混懸液、沙棘油和酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳各15mg/kg*d,溶于飲水中給藥，I次/d,連續(xù)12周。WKY大鼠10只為正常對(duì)照組，SHR大鼠10只陽性對(duì)照組不給藥物，正常飲水。測量各組大鼠尾動(dòng)脈血壓。鼠齡為6周時(shí)(即用藥前)測壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測壓I次，以后每隔一周測I次血壓，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果見表I。表I各組大鼠SBP的比較(X土s，n=10) _
權(quán)利要求
1.一種水包型酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，其原料及其質(zhì)量百分比為 酒石酸美多洛爾 表面活性劑15% 40% 助表面活性劑I 25%沙棘油1% 25% 其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑是聚氧こ烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧こ烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的助表面活性劑是無水こ醇、1，2-丙ニ醇、聚こニ醇400或丙三醇中的任意ー種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物，其特征在干，該藥物的粒徑介于30. I 71. 8nm之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水包油型酒石酸美多洛爾、沙棘油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該納米乳抗高血壓藥物的粒徑在30.1～71.8nm之間，其原料及各原料的質(zhì)量百分比為酒石酸美多洛爾1％～20％，表面活性劑15％～40％，助表面活性劑1～25％，沙棘油1％～25％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100％。該納米乳劑型將水溶性藥物酒石酸美多洛爾和脂溶性的沙棘油有機(jī)的結(jié)合起來，提高了沙棘油的溶解及滲透能力，增加了酒石酸美多洛爾的穩(wěn)定性和藥效。酒石酸美多洛爾和沙棘油制備成納米乳劑型后，結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，明顯增加了抗高血壓的效果，延長其藥物的半衰期，減少了給藥次數(shù)。
文檔編號(hào)A61K47/44GK102697823SQ20121021814
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月29日
發(fā)明者孫江宏, 杜娟, 歐陽五慶 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)