專利名稱：氨基(硫)醚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式I氨基(硫)醚衍生物，及其生理上可接受的鹽 其中，X是氧、硫、亞硫酰基、磺?；?，當(dāng)R0和R1不相連時(shí)，1-3個(gè)碳原子的亞烷基鏈，以及CH2，Z是-(CH2)n1-(CH2)n2-(CH3)n3，其中n1＝0，1，2，或3n2＝0或1n3＝0，1，2或3并滿足n1＋n2＋n3＜4R0是氫或AR1是氫，A，OA，苯氧基，Ph，OH，F(xiàn)，Cl，Br，CN，CF3，COOH，COOA，1-4個(gè)碳原子的酰氧基，羧基酰胺基，-CH2NH2，-CH2NHA，-CH2NA2，-CH2NHAc，
-CH2NHSO2CH3，或R0與R1一起是一個(gè)具有1-3個(gè)碳原子的亞烷基鏈或一個(gè)具有2-3個(gè)碳原子的亞鏈烯基鏈，R2是氫，A，Ac或-CH2-R4，R3是-CH2-R4，或-CHA-R4，R4是Ph，未取代或被R5單取代的2-，3-，或4-吡啶基，或者未取代的或被A，OA，OH，F(xiàn)，Cl，Br，CN和/或CF3單或雙取代的，或被另一個(gè)噻吩基取代的噻吩，R5是未取代的或被F，CF3部分或完全氟化的A，A和/或OA單，雙，三，四，五取代的苯基，R6，R7，R8和R9彼此獨(dú)立地是H，A，OA，苯氧基，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，CF3，NO2，NH2，NHA，NA2，Ac，Ph，有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，-CH2NH2，-CH2NHA，-CH2NA2，-CH2NHAc或-CH2NHSO2CH3或兩個(gè)相鄰的殘基一起是一個(gè)有3或4個(gè)碳原子的亞烷基鏈，和/或R1和R6一起是一個(gè)有3或4個(gè)碳原子的亞烷基鏈。A 是一個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基。Ac是有1-10個(gè)碳原子的烷酰基或有7-11個(gè)碳原子的芳?；h是未取代的或被R5，2-，3-，或4-吡啶基或苯氧基取代的苯基。
本發(fā)明的目的是開發(fā)能用于制備藥品的新型化合物。
已發(fā)現(xiàn)，式I的化合物及其生物相容酸加成鹽具有有價(jià)值的藥物特性。因此，特別是，它們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有活性，尤其作為5-羥色胺興奮劑和拮抗劑。它們抑制了氚標(biāo)記5-羥色銨配位體與海馬(hippocampal)受體的結(jié)合(Cossery et al.，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)。它們也改善了DOPA在紋狀體內(nèi)的積累以及5-HTP在核縫內(nèi)的積累(Seyfried et al.，European J.Pharmacol.160(1989)，31-41)。它們還有止痛和降壓的效果；因此，在插入導(dǎo)管的神志清醒的自發(fā)高血壓的老鼠(品種SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg；方法q.v.Weeks and Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646-648)口服諸化合物后，直接測(cè)量的血壓降低了。它們對(duì)于預(yù)防和控制大腦梗塞(腦中風(fēng))的后遺癥，如中風(fēng)和腦缺血也是有用的。
這些物質(zhì)可用在與5-羥色胺和多巴胺能的系統(tǒng)的紊亂相關(guān)的疾病以及涉及對(duì)5-羥基色胺(5HTIA類)有高親和性的受體和多巴胺(D2類)受體的疾病的治療。
它們適用于治療中央神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能失調(diào)，如焦慮、緊張和抑郁癥，中央神經(jīng)系統(tǒng)引起的性功能障礙，睡眠或食物吸收失調(diào)。而且，它們適用于消除識(shí)別缺陷，改善學(xué)習(xí)和記憶能力，并治療Alzheimer疾病。它們也適用于精神病(精神分裂癥)式I的化合物及其生物相容酸加成鹽可因此用作焦慮緩解劑(anxiolytics)、抗抑郁劑，安定劑，和/或抗高血壓劑的活性成分，而且也可用作制備其它藥物活性成分的中間體。
本發(fā)明涉及式I的氨基(硫)醚衍生物及其生物相容的酸加成鹽。
A基是具有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子，特別是1或2個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基以及乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，OA優(yōu)選甲氧基以及乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。NHA優(yōu)選甲氨基以及乙氨基，正丙氨基，異丙氧基，正丁氨基，異丁氨基，仲丁氨基或叔丁氨基。NA2優(yōu)選二甲氨基以及N-乙基-N-甲基氨基，二乙氨基，二正丙氨基，二異丙氨基或二正丁氨基。
Ac優(yōu)選有1-6個(gè)，特別是1，2，3或4個(gè)碳原子的烷酰，具體地說(shuō)優(yōu)選甲?；蛞阴＃?，優(yōu)選丙酰，丁酰，異丁酰，戊酰或己酰，且另外優(yōu)選苯甲酰，鄰、間或?qū)妆锦＃?-或2-萘酰。
X優(yōu)選氧或硫，而Z主要代表-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CHCH3)-，而且也優(yōu)選-CH2-，-(CHCH3)-，-(CH2)2-(CHCH3)-，-CH2-(CHCH3)-CH2-或-(CHCH3)-(CH2)2-。
殘基R0優(yōu)選H或甲基，但大多數(shù)情況下，R0和R1一起形成一個(gè)亞烷基鏈，優(yōu)選包括2個(gè)碳原子。如果R1與前邊給出的定義不同，它優(yōu)選氫，A，OA，CONH2或CN。
R2優(yōu)選H或A且R3優(yōu)選被另一個(gè)苯基取代的2-，3-或4-吡啶甲基或苯基，或者，另外R3是優(yōu)選被另一個(gè)噻吩基取代的噻吩基。
R3主要代表2-，3-，4-吡啶甲基，5-苯基-3-吡啶甲基，5-(氟苯基)-3-吡啶甲基，5-(甲氧苯基)-3-吡啶甲基，4’-氟-3-聯(lián)苯基甲基，3-聯(lián)苯基甲基或4-(噻吩基)-2-噻吩甲基。另外，R3優(yōu)選2-，4-，5-或6-(m-氟苯基)-3-吡啶甲基，3-，4-，5-或6-(m-氟苯基)-2-吡啶甲基或2-或3-(m-氟苯基)-4-吡啶甲基，其中m代表前綴一、二、三、四或五。
R6，R7，R8和R9優(yōu)選互相無(wú)關(guān)地為H，A，OA，Cl，CN或CF3。另外，R1和R6優(yōu)選一起為一個(gè)具有4個(gè)碳原子的亞烷基鏈。而且，另一種優(yōu)選定義是從R6，R7，R8和R9選出的兩個(gè)相鄰殘基一起形成一個(gè)有3或4個(gè)碳原子的亞烷基鏈。
因此，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及式I的那些化合物及其鹽，其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有上述的一個(gè)含義，特別是上述的一個(gè)優(yōu)選含義。化合物的一些優(yōu)選基可由下邊的分式Ia和Ii來(lái)表示，這些分式符合式I而且其中沒(méi)有更詳細(xì)介紹的各基團(tuán)和參數(shù)按式I定義，但在其中Ia中X是氧，R0和R1一起形成-(CH2)2-，Z是亞甲基且R6，R7，R8和R9是氫。Ib中X是氧，R0和R1一起形成-(CH2)2-，Z是亞甲基且R4是未取代或單取代的吡啶基或聯(lián)苯基。IC中X是氧，R0和R1一起形成-(CH2)2-，Z是亞甲基且R4是5-(4-氟苯基)-3-吡啶基Id中X是氧，R0和R1一起形成亞甲基，且R4是5-(4-氟苯基)-3-吡啶基。Ie中X是氧，R0是氫，Z是亞甲基且R4是5-(4-氟苯基)-3-吡啶基。If中X是氧，R0和R1是氫，Z是亞甲基且R4是5-(4-氟苯基)-3-吡啶基，Ig中X是氧，R0是氫，R1是氯，乙基或甲氧基，Z是亞甲基且R4是4-(4-氟苯基)-3-吡啶基，Ih中X是氧，Z是亞甲基且R4是5-苯基-3-吡啶基，Ii中X是氧，Z是-(CH2)2-，-(CH2)3-，或-(CHCH3)-且R4是5-(4-氟苯基)-3-吡啶基。
特別優(yōu)選的化合物是式Ik和Iak至Iik的那些，它們與分式I和Ia至Ii相對(duì)應(yīng)，但另在其中X是硫，亞磺?；蚧酋！?br> 本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式I的衍生物及其鹽的方法，其特征在于式II的化合物 其中，G是Cl，Br，I，OH或在官能改性成一個(gè)活性基團(tuán)、特別是一個(gè)離去基團(tuán)的OH基，而且R0，R1，R6，R7，R8，R9，X和Z定義如上，與式III的胺反應(yīng)HNR2R3III，其中，R2和R3定義如上?；蛘咂涮卣髟谟谑絀V的化合物 其中，M是H，Li+，Na+，K+，NH4+或其它合適的金屬離子，而且X，R1，R6，R7，R8和R9定義如上，與式V的化合物反應(yīng) 其中，G’按G給出定義并且R0，R2，R3和Z定義如上?；蛘咂涮卣髟谟谑絍I的化合物 其中R0和R1一起為C1-C3亞烷基鏈，且R2，R3，R6，R7，R8，R9，X，Z，M和G定義如上，環(huán)化成式I的氨基醚或氨基硫醚衍生物，或其特征在于式I中一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)還原性基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)C-C和/或C-N鏈所取代的化合物用一種還原劑處理，或者其特征在于式I中一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)可溶性基團(tuán)取代的化合物用一種溶解劑處理，和/或其特征在于OA基可有選擇性地裂鍵成OH基，和/或Ar基轉(zhuǎn)化成另一個(gè)Ar基，和/或其特征在于得到的式I的堿或酸通過(guò)與酸或堿處理轉(zhuǎn)化成它的一種鹽。
另外，式I的化合物用公知的方法例如文獻(xiàn)中介紹的那些(如，在標(biāo)準(zhǔn)著作中Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Or-ganic Reactions，John Wiley&Sons，Inc.，New York)制備，即在例如已知的且適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。也可以利用一些本來(lái)已知的變通方法，這里不再更詳細(xì)敘述。
如果需要，用于要求保護(hù)的方法的起始物也可以就地形成，即它們不從反應(yīng)混合物中分離而是立即進(jìn)一步反應(yīng)得到式I的化合物。
在式II的衍生物中，G優(yōu)選Cl或Br，但它也可以是I，OH或官能改性成一種活性基團(tuán)，尤其是具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基(如，甲磺酰氧基)或具有6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰氧基(如，苯酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基，萘-1-或-2-磺酰氧基)的OH基。
一些式II、特別是式III的化合物是已知的；式II和III的未知化合物類可按已知化合物的類似方法容易地制備出。
式II的伯醇可以例如通過(guò)還原適當(dāng)?shù)聂人峄蚱漉?lái)得到。用亞硫酰氯、溴化氫、三溴化磷或相似的鹵素化合物的處理產(chǎn)生了與式II的化合物相應(yīng)的鹵化物。相應(yīng)的磺酰氧基化合物可從式II的醇與合適的磺酰氯反應(yīng)得到。
式7的碘化合物可以例如通過(guò)碘化鉀與合適的對(duì)甲苯磺酸酯反應(yīng)而得到。
大多數(shù)胺衍生物III是公知的并可通過(guò)如已知胺的烷化或酰化而得到。
化合物II和III的反應(yīng)根據(jù)從有關(guān)胺的烷基化的文獻(xiàn)中可知的那些方法而進(jìn)行。諸組分可以在不存在溶劑的條件下，在密封管或，如果需要的話，在高壓釜中一起熔化。但是，也可以在惰性溶劑存在的情況下反應(yīng)諸化合物。合適的溶劑的例子是烴，如苯，甲苯或二甲苯；酮，如丙酮或丁酮；醇，如甲醇，乙醇，異丙醇或正丁醇；醚，如四氫呋喃(THF)或二惡烷；酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮；或腈，如乙腈，或如果需要，這些溶劑彼此之間的混合物或與水的混合物。這樣也是有利的即加入一種酸結(jié)合劑，如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，碳酸鹽或重碳酸鹽或另外一種弱酸的堿金屬或堿土金屬的鹽，優(yōu)選鉀、鈉或鈣鹽，或者加入一種有機(jī)堿，如三乙胺，二甲基苯胺，吡啶或喹啉，或過(guò)量的胺組分。反應(yīng)時(shí)間在幾分鐘至14天之間，這取決于使用條件，而且反應(yīng)溫度在約0至150℃，通常在20至130℃之間。
也可以通過(guò)將式IV的化合物與式G’(CHR0)-Z-NR2R3(V)的化合物反應(yīng)得到式I的化合物。
已經(jīng)知道一些式V，特別是式IV的化合物；未知化合物類似已知化合物可被容易地制備出。例如，式IV的化合物可通過(guò)苯酚或苯硫酚與例如NaH，KH的氫化物，或苯基鋰或甲基鋰的金屬化作用而被容易地制備。也可通過(guò)苯硫酚的氧化而產(chǎn)生亞磺?；蚧酋；衔飦?lái)制備IV類的化合物。
式V的胺可自伯胺開始，借助已知的胺的烷基化或酰化的多種可能性而制備出。也可以通過(guò)還原和隨后的烷基化將適當(dāng)取代的硝基化合物轉(zhuǎn)化成式V的胺。
化合物IV和V的反應(yīng)根據(jù)從有關(guān)醚，硫醚或酯的生成的文獻(xiàn)中可知的方法進(jìn)行。這些組分可以在無(wú)溶劑存在的情況下，如果合適在封閉的管中或在高壓釜中，于常壓或升高的壓力下(加入惰性氣體，如N2，以提高壓力)，彼此直接互熔。但是也可以在有惰性溶劑存在的情況下將這些化合物進(jìn)行反應(yīng)。合適的溶劑是前邊提到的用于II與III反應(yīng)的那些。將酸結(jié)合劑加入到反應(yīng)混合物中也可產(chǎn)生有利的效果。與前述的用于化合物II和III反應(yīng)中同樣的堿也是適用的。
取決于所選反應(yīng)條件，最佳反應(yīng)時(shí)間在幾分鐘至14天之間，且反應(yīng)溫度介于約0℃和150℃之間，通常在20℃至130℃之間。
另外，通過(guò)式VI(其中，R0和R1一起形成一個(gè)有I至3個(gè)碳原子的亞烷基鏈)的化合物的環(huán)化可得到式I的化合物。
式VI的化合物可通過(guò)如酮的還原而得到。這些酮與化合物VI相似，但其中CHG基團(tuán)由羰基取代。
式VI的化合物的環(huán)化反應(yīng)根據(jù)前述的用于化合物IV和V的反應(yīng)中的方法并在相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
式I的化合物也可借助還原劑，最好在介于-80℃和+250℃之間的溫度下，和存在至少一種惰性溶劑的情況下，處理前體(其中，氫原子被一個(gè)或多個(gè)可還原的基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)附帶的C-C和/或C-N鍵所取代)而得到，具體地說(shuō)，可還原基團(tuán)(可由氫取代的基團(tuán))是，羰基中的氧，羥基，芳基磺酰氧基(如，對(duì)甲苯磺酰氧基)，N-苯磺酰，N-芐基或O-芐基。
原則上，只包含一個(gè)上述基團(tuán)或附帶價(jià)鍵的化合物，或包含兩個(gè)或更多彼此相鄰的上述基團(tuán)或附帶價(jià)鍵的化合物，可以通過(guò)還原轉(zhuǎn)化成式I的化合物，即可能同時(shí)還原起始化合物中存在的Ind基團(tuán)中的取代基。例如，可使用初生態(tài)氫或配位金屬氫化物，或借助Wolff-Kishner還原或在過(guò)渡金屬催化劑存在下采用氫氣的還原來(lái)進(jìn)行此反應(yīng)。
用于還原反應(yīng)的優(yōu)選起始物具有結(jié)構(gòu)式VII 其中，Z’是一滿足Z基的鏈，只是一個(gè)或多個(gè)-CH2基團(tuán)已被-CO-取代和/或一個(gè)或多個(gè)氫原子已被Cl，Br，F(xiàn)，SH或OH基團(tuán)取代。
式VII的化合物可通過(guò)用伯或仲胺酰胺酸、?；u、酐或酯得到。優(yōu)選游離羧酸與胺在肽合成的條件下進(jìn)行反應(yīng)。最好當(dāng)有脫水劑存在，如碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺，或者N-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳化二亞胺)或丙烷膦酸酐(q.v.Angew.Chem.92，129(1980))，二苯基膦酰疊氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基碳?；?1，2-二氫喹啉，在一種惰性溶劑中，如鹵化烴(如亞甲基氯)，醚(如二噁烷)，酰胺(如DMF或二甲基乙酰胺)，或腈(如乙腈)，在介于-10至40℃之間，優(yōu)選0和30℃之間的溫度下，進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。
如果初生態(tài)氫用作還原劑，這可以通過(guò)如將金屬或弱酸或與堿處理得到。這樣，可使用鋅與堿金屬氫氧化物溶液的混合物或鐵與乙酸的混合物。在乙醇、異丙醇、丁醇、戊或異戊醇或苯酚之類的醇中使用鈉或另一種堿金屬也是合適的。也可以在堿性水溶液中使用鋁-鎳合金，如需要加入乙醇，含水醇或水溶液中的鈉汞齊和鋁汞齊也適于產(chǎn)生初生態(tài)氫。該反應(yīng)也可在多相中進(jìn)行，在多相的情況下，使用水相和苯或甲苯相很方便。
其它可特別有利地使用的還原劑是配位金屬氫化物，如LiAlH4，NaBH4，氫化二異丁鋁或NaAl(OCH2CH20CH3)2H2，和乙硼烷，如果需要，加入催化劑，如BF3，AlCl3或LiBr。適于此目的的溶劑特別是醚乙醚、二正丁醚，THF，二噁烷，二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷，以及烴如苯。適于采用NaBH4進(jìn)行還原的溶劑主要是醇，例如甲醇或乙醇，也可以是水或含水醇。通過(guò)這些方法進(jìn)行還原優(yōu)選在-80和+150℃之間，特別是在0和大約100℃之間的溫度下進(jìn)行。
酰胺中的-CO基(如，式VI中Z’是-(CH2)n1(CHA)n2-CO基的那些基團(tuán))還原成CH2基可以使用THF中的LiAlH4在約0和66℃之間的溫度下進(jìn)行，這特別有利。
也可以根據(jù)Wolff-Kishner方法，將一個(gè)或多個(gè)羰基還原成CH2基，例如，在無(wú)水醇中，在壓力作用下，并在約150和250℃之間的溫度下使用無(wú)水肼進(jìn)行處理。最好使用醇鈉作為催化劑。還原反應(yīng)也可根據(jù)Huang-Minlon方法通過(guò)在高沸可與水混溶的溶劑(如二甘醇或三甘醇)中，并在堿(如氫氧化鈉)存在的情況下使用水合肼進(jìn)行反應(yīng)而變通。反應(yīng)混合物通常沸騰3-4小時(shí)。隨后，蒸去水并將生成的腙在高達(dá)200℃的溫度下分解。Wolff-Kishner反應(yīng)也可在二甲基亞砜中，于室溫下使用肼而進(jìn)行。
而且，也可以通過(guò)使用H2氣，在過(guò)渡金屬，如阮內(nèi)鎳或鈀的催化作用下，進(jìn)行某些還原反應(yīng)。通過(guò)這種方法，如Cl，Br，I，SH或在某些情況下，甚至OH基也可由氫取代。通過(guò)在甲醇中使用Pd/H2產(chǎn)生的催化氫化也可將硝基轉(zhuǎn)換成NH2基。
式I中一個(gè)或多個(gè)H原子已被一個(gè)或多個(gè)可溶劑分解的基團(tuán)取代的化合物也可被溶劑分解，特別是水解，而生成式I的化合物。
用于溶劑分解的起始物可例如通過(guò)將III與式II中一個(gè)或多個(gè)H原子已被一個(gè)或多個(gè)可溶劑分解的基團(tuán)取代的化合物反應(yīng)而得到。因此，特別是，1-酰胺衍生物(它們具有結(jié)構(gòu)式I，只是在基團(tuán)的1-位，它們含一個(gè)?；瑑?yōu)選烷?；?，烷基磺酰基或每種情況下有多至10個(gè)碳原子的芳基磺酰基，如甲磺酰基，苯磺?；?qū)妆交酋；?可在酸性，或優(yōu)選中性或堿性的介質(zhì)中，于0和200℃之間的溫度下進(jìn)行水解而得到相應(yīng)的仲胺衍生物。氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈣，碳酸鈉或碳酸鉀，或氨，可方便地用作堿。所選的溶劑優(yōu)選水；低分子量的醇，如甲醇或乙醇；醚，如THF或二惡烷；砜，如四亞甲基砜；或它們的混合物，特別是包含水的混合物。水解也可簡(jiǎn)單地通過(guò)僅用水處理，特別是在沸點(diǎn)下而進(jìn)行。
通過(guò)公知的方法，可把式I的一種化合物轉(zhuǎn)化成式I的另一種化合物。
在惰性溶劑中，如鹵代烴如二氯甲烷，醚如THF或二噁烷，酰胺如DMF或二甲基乙酰，或腈如乙腈中，在介于-10℃和溶劑沸點(diǎn)的溫度之間，優(yōu)選0和70℃之間，通過(guò)對(duì)仲氨基殘基烷基化或酰化可將式I中例如R2是氫的化合物轉(zhuǎn)化成帶有叔氨基的化合物。而且，通過(guò)已知的烷基化反應(yīng)可將其它伯氨基轉(zhuǎn)化成仲或叔氨基。
式I的化合物也可通過(guò)在基團(tuán)Ar處的轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)變成式I的其它衍生物。
式I中Ph基O-鄰?fù)榛鶈位螂p取代的醚可以解離成相應(yīng)的羥基衍生物。也可以通過(guò)在甲苯，醚如THF或二甲基亞砜中，使用二甲基硫醚—三溴化硼進(jìn)行處理，或通過(guò)在約150-250℃下與吡啶或氫鹵化苯胺，優(yōu)選鹽酸吡啶一起熔融，而解離醚。
如果排除式I的化合物中其它付反應(yīng)，在Friedel-Crafts-反應(yīng)條件下，在路易斯酸，如AlCl3，F(xiàn)eBr3或Fe的催化下，在30℃和150℃之間，最好在50℃和150℃之間的溫度下，于一種惰性溶劑中，如烴，THF或四氯化碳中，通過(guò)將合適的鹵素或烷基氯或烷基溴與衍生出的式I的化合物進(jìn)行反應(yīng)，而將Ph基團(tuán)氯化、溴化或烷基化。另外，例如可通過(guò)公知的反應(yīng)將硝基還原成氨基。
式I的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。當(dāng)制備時(shí)，如果使用旋光原料，它們可作為外消旋物或以旋光形式得到。當(dāng)合成時(shí)，具有兩個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心的化合物通常以外消旋物的混合物形式得列，從這些混合物中可以分離出各個(gè)純的外消旋物，例如采用從惰性溶劑中的重結(jié)晶的方法。如果需要，得到的外消旋物可通過(guò)已知的方法借助化學(xué)方法或凝聚物的結(jié)晶而拆分成其光學(xué)對(duì)映體。最好是，通過(guò)旋光拆解劑從外消旋物形成非對(duì)映異構(gòu)體。合適的拆解劑的例子是旋光酸，如D和L形的被護(hù)氨基酸衍生物(如對(duì)甲苯磺酰脯氨酸，酒石酸，二苯甲酰酒石酸，二乙酰酒石酸，樟腦-磺酸，扁桃酸，蘋果酸或乳酸。不同形式的非對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)已知的方式，如分步結(jié)晶而被拆分，而且式I的旋光化合物可由公知的方式從非對(duì)映異構(gòu)體中釋放出。
式I的堿可用酸轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的酸加成鹽，產(chǎn)生生物相容鹽的酸適于這個(gè)反應(yīng)。因此可使用無(wú)機(jī)酸，如硫酸，氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸，磷酸(如正磷酸)，硝酸和氨磺酸，以及有機(jī)酸，特別是脂肪酸，脂環(huán)酸，芳脂酸，芳香酸或多環(huán)一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來(lái)酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2-苯基丙酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，萘單磺酸和萘二磺酸，以及月桂基磺酸。
如果需要，通過(guò)用強(qiáng)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉，碳酸鉀處理可從其鹽中釋放出式I的游離堿，條件是分子中不存在其它酸基。在式I的化合物含有游離酸基的情況下，通過(guò)用堿處理也可成鹽。合適的堿是堿金屬氫氧化物，堿土金屬氫氧化物或伯、仲、叔胺形式的有機(jī)堿。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物和其生物相容鹽用于制備藥物制劑、特別是通過(guò)一種非化學(xué)的途徑的用途。為此，它們可與至少一種配料或賦形劑一起轉(zhuǎn)變成一種合適劑量形式；如果合適，可與一種或多種附加活性成分合用。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及組合物、尤其是藥物制劑，它們含有至少一種式I的化合物和/或一種其生物相容鹽。這些制劑可用做人用或獸用的藥物?？赡艿馁x形劑是一些有機(jī)或無(wú)機(jī)物，它們適于腸胃給藥(如，口服)，非腸胃給藥，或局部給藥并且它們不與該新型化合物反應(yīng)。這些賦形劑的例子是水，植物油，苯甲醇，聚乙二醇，明膠，碳水化合物，如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石或石油膠凍。藥片，糖衣藥片，膠囊，糖漿，糖汁，滴劑或栓劑特別適用于腸胃給藥，溶液、優(yōu)選油或水溶液，以及懸浮液，乳化液或植入物用于非腸胃給藥，油，膏或粉用于局部給藥。該新型化合物也可被凍干，產(chǎn)生的凍干物用于制造可注射的制劑。所示制劑可被消毒和/或包含配料，如潤(rùn)滑劑，防腐劑，穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，著色劑，調(diào)味劑和/或香料。如果需要，它們也可包括一種或多種附加活性成份，如一種或多種維生素。
式I的化合物及其生物相容鹽可用于對(duì)人或動(dòng)物的治療和防治疾病。它們可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，如緊張，抑郁和/或精神病，以及治療高血壓(如，使用甲基多巴)產(chǎn)生的副作用。該化合物也可用于內(nèi)分泌和婦科，如用于治療肢端肥大癥，性腺機(jī)能減退，繼發(fā)性閉經(jīng)，經(jīng)前期綜合癥和自發(fā)性產(chǎn)期泌乳，而且也可用于預(yù)防和治療大腦紊亂(如偏頭痛)，特別是采用與麥角生物堿相似的方式用于老年病癥并用于控制大腦梗塞(腦中風(fēng))的后遺癥，如中風(fēng)和腦缺血。
而且，它們適用于消除識(shí)別缺限，改善學(xué)習(xí)和記憶能力并治療Alzheimer病。
在這些治療中，本發(fā)明中式I的化合物通常類似于已知的市售劑(如催乳激素抑制劑，二氫麥角考爾寧)給藥，優(yōu)選以每劑量單位大約0.2和500mg的劑量、特別是0.2和50mg給藥。每日劑量?jī)?yōu)選為約0.001和10mg/kg體重。小劑量(約0.2至1mg/每劑量單位；約0.001至0.005mg/kg體重)特別適于用作防偏頭痛藥劑；每劑量單位10和50mg的用量?jī)?yōu)選用于其它癥狀。但是，對(duì)每個(gè)病人的特定劑量取決于許多因素，例如所用特定化合物的活性，體重，一般健康狀況，性別，飲食，時(shí)間和給藥方法，排泄率，藥物結(jié)合以及所治療特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服。
在下述實(shí)施例中，“以傳統(tǒng)方式處理”意思是如果需要，加入水，使用二氯甲烷進(jìn)行萃取，分離出有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，蒸發(fā)濾液，殘余物在硅膠上通過(guò)色譜法和/或通過(guò)結(jié)晶純化。溫度以℃給出。實(shí)施例12.8g 2-氨基甲基-苯并二氫吡喃[通過(guò)將3-(2-羥基-苯基)-丙醛與氰化鉀反應(yīng)，并隨后催化還原2-氰基-苯并二氫吡喃而得到]與2.2g 3-(氯甲基)-吡啶的250ml DMF溶液與1g N-甲基-嗎啉一起在20℃下攪拌12小時(shí)，并以傳統(tǒng)方式處理得到N-(3-吡啶基甲基)-N-(2-苯并二氫吡喃基-甲基)-胺。與溶于100ml乙醇中的0.5當(dāng)量馬來(lái)酸一起攪拌得到馬來(lái)酸鹽，其中m.p.為163—164°。以相似的方式得到下列物質(zhì)從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-甲氧基苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并二氫吡喃基-甲基)-胺，馬來(lái)酸鹽。m.p.177-178°。從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-苯基-吡啶得到 N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-(2-苯并二氫吡喃基-甲基)-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.184°。從2-氨基乙基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-聯(lián)苯得到 N-3-聯(lián)苯基乙基-N-(2-苯并二氫吡喃基-甲基)-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.162°。從2-氨基甲基-6-苯基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶，得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(6-苯基-2-苯并二氫吡喃基-甲基)-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.222-224°。從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并二氫吡喃基-甲基)-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.182-183°。從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-聯(lián)苯得到 N-3-聯(lián)苯基甲基-N-(2-苯并二氫吡喃基-甲基)-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.174-175°。從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-4’-氟聯(lián)苯，得到 N-(4’-氟-3-聯(lián)苯基甲基)-N-(2-苯并二氫吡喃基-甲基)-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.183-184°。從2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.
160-165。從2-氨基甲基-7-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-
5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(7-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.
170.5-172°。從2-氨基甲基-6-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-甲氧基-苯并二氫吡喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽。從2-氨基甲基-5-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(5-甲氧基-苯并二氫吡喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽m.
p.181-183°。從2-氨基甲基-8-硝基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(8-硝基-苯并二氫吡喃基-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯氧雜環(huán)庚三烯和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[2-(2，3，4，5-四氫-1-苯氧雜環(huán)庚三烯基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.194-195°；從2-氨基乙基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并二氫吡喃基乙基)-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.160°；從3-氨基-2，3，4，5-四氫-1-苯氧雜環(huán)庚三烯和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-3-(2，3，4，5-四氫-1-苯氧雜環(huán)庚三烯基)-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.
179-180°從2-氨基甲基-8-羥基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟聯(lián)苯)吡啶得到 N-[5-(4-氟-3-聯(lián)苯基甲基]-N-[(8-羥基-2-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.173°；從2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-4’-氟聯(lián)苯得到 N-(4’-氟-3-聯(lián)苯基甲基)-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氫吡喃)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.176°；從2-氨基甲基-6-氟苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-氟-2-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.169-170°；從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(2-吡啶基)-氯甲基-苯得到 N-[3-(2-吡啶基)-苯基甲基]-N-2-苯并二氫吡喃-甲基-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.201°；從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(3-吡啶基)-氯甲基-苯得到 N-[3-(3-吡啶基)-苯基甲基]-N-2-苯并二氫吡喃-甲基-胺，馬來(lái)酸氫鹽m.p.120°從2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(3-吡啶基)-氯甲基-苯得到 N-[3-(3-吡啶基)-苯基甲基]-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.85°；從2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(2-吡啶基)-氯甲基-苯得到 N-[3-(2-吡啶基)-苯基甲基]-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽m.p.167°；采用相似方式得到下列物質(zhì)(不用馬來(lái)酸，而用0.1N的鹽酸溶液處理該化合物，得到鹽酸鹽)；從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-4’-甲基-聯(lián)苯得到 N-(4’-甲基-3-聯(lián)苯基甲基)-N-2-苯并二氫吡喃基-甲基-胺，鹽酸鹽，m.p.206-207°；從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-4’-甲氧基-聯(lián)苯。得到 N-(4’-甲氧基-3-聯(lián)苯基甲基)-N-2-苯并二氫吡喃-甲基-胺，鹽酸鹽，m.p.191-192°；從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-4’-三氟甲基-聯(lián)苯得到 N-(4’-三氟甲基-3-聯(lián)苯基甲基)-N-(2-苯并二氫吡喃基甲基-胺，鹽酸鹽，m.p.181-182°；從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-3’-三氟甲基-聯(lián)苯得到 N-(3’-三氟甲基-3-聯(lián)苯基甲基)-N-2-苯并二氫吡喃基-甲基-胺，鹽酸鹽，m.p.161-162°；從2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-4’-三氟甲基-聯(lián)苯得到 N-(4’-三氟甲基-3-聯(lián)苯基甲基)-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺，鹽酸鹽，m.p.206°-207°；從2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-3’-甲基-聯(lián)苯得到 N-(3’-三氟甲基-3-聯(lián)苯基甲基)-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺，鹽酸鹽，m.p.206°；從2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-4’-甲基-聯(lián)苯得到 N-(4’-甲基-3-聯(lián)苯基甲基)-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺，鹽酸鹽，m.p.188—189°；從2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-4’-甲氧基-聯(lián)苯得到 N-(4’-甲氧基-3-聯(lián)苯基甲基)-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺，鹽酸鹽，m.p.186-187°；從2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-聯(lián)苯得到 N-(3-聯(lián)苯基甲基)-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺，鹽酸鹽，m.p.211-212°；從2-氨基甲基-6-硝基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-硝基-苯并二氫吡喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-7-硝基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(7-硝基-苯并二氫吡喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-8-氯-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶甲基]-N-[(8-氯苯并二氫吡喃-2-基)甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-6-氯-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-氯-苯并二氫吡喃-2-基)-甲基]-胺，m.p.87-80℃；從2-氨基甲基-7-氯-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(7-氯-苯并二氫吡喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-8-氰基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(8-氰基-苯并二氫吡喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-6-氰基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-氰基-苯并二氫吡喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-5-氰基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(5-氰基苯并二氫吡喃-2-基]-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-5-氟-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(5-氟-苯并二氫吡喃基-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-6-氟-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-氟-苯并二氫吡喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(3，4-二氟-聯(lián)苯)-吡啶得到 N-[5-(3，4-二氟苯基)-3-吡啶甲基]-N-(2-苯并二氫吡喃-甲基)-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.175-177°；從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-苯氧基-芐基氯，得到N-(3-苯氧基-芐基)-N-(2-苯并二氫吡喃-甲基)-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.150-152°下；從2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和2-(氯甲基)-4-苯基-吡啶得到 N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-(2-苯并二氫吡喃-甲基)-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.156-158°；從2-氨基甲基-6-溴-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟-苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[2-(6-溴-苯并二氫吡喃)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并呋喃-甲基)-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.147°從2-氨基甲基-7-氟-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(7-氟-苯并二氫吡喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-8-氟-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基-甲基]-N-[(8-氟-苯并二氫吡喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-6-三氟甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-三氟甲基-苯并二氫吡喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-8-三氟甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(8-三氟甲基-苯并二氫吡喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；實(shí)施例2類似于實(shí)施例1，通過(guò)2-氨基甲基-2，3-二氫苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶的反應(yīng)，得到N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(2，3-二氫苯并呋喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.178-180°。以相似的方式得到下列物質(zhì)從2-氨基甲基-2，3-二氫苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-吡啶得到 N-[5-(4-甲氧基苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(2，3-二氫-苯并呋喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-2，3-二氫苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-吡啶得到 N-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(2，3-二氫-苯并呋喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-2，3-二氫苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(2，4-二甲氫基苯基)-吡啶得到 N-[5-(2，4-二甲氧基苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(2，3-二氫-苯并呋喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-2，3-二氫苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(3，4，5-三氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(2，3-二氫-苯并呋喃-2-基)-甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽；從2-氨基甲基-2，3-二氫苯并呋喃和3-(氯甲基)-5-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-吡啶得到 N-[5-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(2，3-二氫-苯并呋喃-2-基]-胺，馬來(lái)酸鹽。實(shí)施例32.2g 3-甲基苯酚，優(yōu)選其鈉鹽，和5.6g N-(2-氯乙基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺(“A”)[可由鄰苯二甲酰亞胺的鉀鹽和5-(4-氟苯基)-3-氯甲基-吡啶反應(yīng)，產(chǎn)物用肼裂鍵并隨后與1，2-二氯乙烷反應(yīng)得到]的50ml乙腈混合物于50°攪拌5小時(shí)并以傳統(tǒng)方式處理，得到N-[2-(3-甲基苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺。與溶于100ml乙醇的0.5當(dāng)量的馬來(lái)酸攪拌得到馬來(lái)酸酯，m.p.152-154°。以類似的方法得到下述物質(zhì)從2，4-二氯苯酚的鈉鹽與“A”得到 N-[2-(2，4-二氯苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.148-150°；從3-甲氧基苯酚的鈉鹽和“A”得到 N-[2-(3-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.122-124°；從4-甲氧基苯酚的鈉鹽和“A”得到 N-[2-(4-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，m.p.94-96°；從3-氯苯酚的鈉鹽和“A”得到 N-[2-(3-氯苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.150-152°從2-氯苯酚的鈉鹽和“A”得到 N-[2-(2-氯苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.153-155°；從2-甲氧基苯酚的鈉鹽和“A”得到 N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.134-136°；從4-氯苯酚的鈉鹽和“A”得到 N-[2-(4-氯苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.163-164°；從2-乙基苯酚的鈉鹽和“A”得到 N-[2-(2-乙基苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.128-130°；從3-氰基苯酚的鈉鹽和“A”得到 N-[2-(3-氰基苯酚)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，草酸鹽，m.p.245°；從4-氰基苯酚的鈉鹽和“A”得到 N-[2-(4-氰基苯酚)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，草酸鹽，m.p.25°；從苯酚的鈉鹽和N-[3-苯氧基-芐基)-胺得到 N-(2-苯氧基)-乙基)-N-(3-苯氧基-芐基)-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.166-168°；從苯酚的鈉鹽和“A”得到 N-(2-苯氧基-乙基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，m.p.84-86°。實(shí)施例4類似于實(shí)施例1，通過(guò)2-氨基甲基-6-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶反應(yīng)，得到N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(6-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺。與鹽酸攪拌得到二鹽酸鹽，m.p.205-206°。實(shí)施例5類似于實(shí)施例1，通過(guò)2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶的反應(yīng)，得到N-[5-(4-氟苯基)-3-呲啶基甲基]-N-(2-苯并二氫吡喃-甲基)-胺。與鹽酸攪拌，得到二鹽酸鹽一半水合物，m.p.210—213°實(shí)施例61.8g 3-氨基甲基-聯(lián)苯[通過(guò)還原3-氰基-聯(lián)苯得到]和1.6g 2-氯乙基-苯基醚[通過(guò)苯酚鈉與二氯乙烷反應(yīng)得到]的200ml乙腈溶液在室溫下攪拌8小時(shí)，并以傳統(tǒng)方式處理得到N-(3-聯(lián)苯基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺。與溶于l00ml乙醇的0.5當(dāng)量的馬來(lái)酸攪拌得到馬來(lái)酸鹽，m.p.178-180°。以類似的方式得到下列物質(zhì)從3-氨基甲基-4’-氟-聯(lián)苯和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(4’-氟-3-聯(lián)苯基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.194-196°； 從3-氨基甲基-2’，4’-二氯-聯(lián)苯和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(2’，4’-二氟-3-聯(lián)苯基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺；從3-氨基甲基-5-苯基吡啶和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺，m.p.77-79°；從2-氨基甲基-4-(3-噻吩基)-噻吩和2-氯乙基-苯基醚得到 N-[4-(3-噻吩基)-2-噻吩基甲基]-N-2-苯氧基乙基-胺，m.p.96-98°；從2-氨基甲基-4-甲基-噻吩和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(4-甲基-2-噻吩基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺；從2-氨基甲基-4-甲氧基-噻吩和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(4-甲氧基-2-噻吩基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺；從2-氨基甲基-4-乙基-噻吩和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(4-乙基-2-噻吩基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺；從2-氨基甲基-4-氯-噻吩和2-氯乙基-苯基醚得到 N-(4-氯-2-噻吩基甲基)-N-2-苯氧基乙基-胺；從3-氨基甲基-4’-氟-聯(lián)苯和2-氯乙基-(3-氰-苯基)-醚得到 N-(4’-氟-3-聯(lián)苯基甲基)-N-2-(3-氰基-苯氧基-乙基)-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.158-160°；從3-氨基甲基-聯(lián)苯和2-氯乙基-(2-甲氧基-苯基)-醚得到 N-(3-聯(lián)苯基甲基)-N-2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基-胺，m.p.72-74°從3-氨基甲基-聯(lián)苯和2-氯乙基-2-聯(lián)苯基-醚得到 N-(3-聯(lián)苯基甲基)-N-2-(2-聯(lián)苯氧基)-乙基胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.146—148°；從3-氨基甲基-5-(4-氟-苯基)-吡啶和2-氯乙基-(2-聯(lián)苯基)-醚得到 N-[5-(4-氟苯基-3-吡啶基甲基)]-N-2-(2-聯(lián)苯氧基)-乙基-胺，m.p.134-136°；從3-氨基甲基-聯(lián)苯和2-氯乙基-(2-羥基苯基)-醚得到 N-(3-聯(lián)苯基甲基)-N-2-(2-羥基苯氧基)-乙基胺，m.p.88-90°實(shí)施例71.2g 2-羥基-苯甲腈和2.5g N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺[通過(guò)2-羥基-乙胺與3-氯甲基-5-苯基-吡啶反應(yīng)并隨后使用PCl3將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成2-氯乙基化合物而得到]的200ml乙腈溶液在室溫下攪拌5
小時(shí)，并以傳統(tǒng)方式處理得到N-[2-(2-氰基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺。與溶于100ml乙醇中的0.5當(dāng)量草酸攪拌得到草酸鹽，m.p.208°。
以類似的方式得到下述物質(zhì)從2-氯-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-氯苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從2-甲基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到N-[2-(2-甲基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從4-氯-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氯苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從4-氰基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氰基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從3-乙基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(3-乙基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從4-三氟甲基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從2-溴-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-溴苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從2-氨基甲基-苯和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-氨基乙基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從4-甲氧基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基-甲基)-胺；從3-氨基甲基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(3-氨基乙基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從4-氨基甲基-苯酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氨基甲基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺。
實(shí)施例83.1g N-[2-(2-氰基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺，3g NaOH，50ml水和40ml二甘醇單乙醚的混合物在140°的浴溫下攪拌3小時(shí)。將混合物冷卻并以傳統(tǒng)方式處理，得到N-[2-(2-甲酰胺基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺。與溶在100ml乙醇中的0.5當(dāng)量的草酸一起攪拌得到草酸鹽，m.p.230°。實(shí)施例9類似于實(shí)施例8，通過(guò)部分水解N-[2-(4-氰基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺，得到N-[2-(4-甲酰胺基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺。實(shí)施例10類似于實(shí)施例8，自N-[2-(4-氰基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺開始，沸騰16小時(shí)并隨后以傳統(tǒng)方式處理，得到N-[2-(4-羧基苯氧基]-乙基-N-[5-苯基-3-吡啶基甲基]-胺。實(shí)施例11類似于實(shí)施例8，自N-[2-(2-氰基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺開始，沸騰16小時(shí)并隨后以傳統(tǒng)方式處理，得到N-[2-(2-羧基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺。實(shí)施例12類似于實(shí)施例7，2.3g苯酚鈉和2.5g N-3-氯丙基-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶甲基]-胺[通過(guò)3-羥基丙胺與3-氯甲基-5-(4-氟-苯基)-吡啶反應(yīng)并隨后使用PCl3將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成3-氯丙基-化合物而得到]溶于200ml的乙腈中，在室溫下攪拌5小時(shí)并以傳統(tǒng)方式處理，得到N-(3-苯氧基-丙基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺。與溶于100ml乙醇/水的0.5當(dāng)量草酸一起攪拌得到草酸鹽半水合物，m.p.217°。以類似的方式得到下述物質(zhì)從苯酚鈉和N-4-氯丁基-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺得到 N-(4-苯氧基-丁基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.143°從苯酚鈉和N-2-氯異丙基-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺得到 N-(2-苯氧基-異丙基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.123-125°；從苯硫酚鈉和N-2-氯乙基-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺得到 N-(2-硫苯氧基-乙基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，草酸鹽，m.p.230°；從苯硫酚鈉和N-4-氯丁基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-(4-硫苯氧基-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺從苯硫酚鈉和N-3-氯丙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-(3-硫苯氧基-丙基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從苯硫酚鈉和N-2-氯異丙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-(2-硫苯氧基-異丙基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺。實(shí)施例13根據(jù)實(shí)施例7，以類例的方式得到下述物質(zhì)從2-氯-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-氯硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從2-甲基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-甲基氯硫苯氧基)-乙基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺從4-氯-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氯硫苯氧堪)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從4-氰基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氰基硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-
吡啶基甲基)-胺；從3-乙基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氰基硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從3-乙基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(3-乙基硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從4-三氟甲基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-三氟甲基硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從2-溴-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-溴硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從2-氨基甲基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-氨基甲基硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從4-甲氧基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-甲氧基硫苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-
3-吡啶基甲基)-胺；從3-氨基甲基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(3-氨基甲硫基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；從4-氨基甲基-苯硫酚和N-2-氯乙基-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(4-氨基甲硫基苯氧基)-乙基]-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；實(shí)施例142.8g N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺[依實(shí)施例3得到]和1當(dāng)量的3-氯甲基-5-(4-氟苯基)-吡啶的125ml乙腈溶液在40°下攪拌6小時(shí)，并以傳統(tǒng)方式處理，得到N-[2-(2-甲氧基苯氧基)-乙基]-N，N-雙-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，m.p.90—92°。
通過(guò)3-氯甲基-5-(4-氟苯基)-吡啶與以下物質(zhì)反應(yīng)，以類似的方式得到。與N-(4-苯氧基)-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-(4-苯氧基)-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺；與N-(2-苯氧基-異丙基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-(2-苯氧基-異丙基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-[5-(4-氟-苯基)-3-吡啶基甲基]-胺；與N-(2-硫苯氧基-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺；得到 N-(2-硫苯氧基-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-[5-(4-氟-苯基)-3-吡啶基甲基]-胺；與N-(4-硫苯氧基-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-(4-硫苯氧基-丁基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-[5-(4-氟-苯基)-3-吡啶基甲基]-胺；實(shí)施例15類似于實(shí)施例7，2.3g 1-萘酚鈉和2.9g N-2-氯乙基-N-[5-(4-氟苯基-3-吡啶基甲基)-胺[通過(guò)2-羥基乙胺與3-氯甲基-5-(4-氟苯基)-吡啶反應(yīng)隨后通過(guò)與PCL3的反應(yīng)將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成2-氯乙基-化合物而得到]溶于200ml乙腈中的溶液在室溫下攪拌5小時(shí)并以傳統(tǒng)方式處理得到N-[2-(1-萘氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺，m.p.92—94°。
通過(guò)2-萘酚鹽與下述物質(zhì)反應(yīng)得到與N-2-氯乙基-N-[5-(4-氟苯基-3-吡啶基甲基)-胺得到 N-[2-(2-萘氧基)-乙基]-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基-甲基]-胺，n.p.128-130°與N-2-氯乙基-N-[5-(2，4-二氯苯基-3-吡啶基甲基)-胺，得到 N-[2-(2-萘氧基)-乙基]-N-[5-(2，4-二氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺。實(shí)施例162.1g N-(2-苯氧基-乙基)-N-[5-(4-氟-苯基)-3-吡啶基甲基]-胺[可根據(jù)實(shí)施例3得到]的100ml THF溶液在攪拌下用2ml碘甲烷處理，歷時(shí)3小時(shí)。以傳統(tǒng)方式處理，得到N-(2-苯氧基-乙基)-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-甲基-胺，草酸鹽，m.p.159—161°。
類似地，烷基化仲胺得到以下物質(zhì)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并二氫吡喃-甲基)-N-甲基-胺，m.p.71°；N-3-聯(lián)苯基甲基-N-(2-苯并二氫吡喃基-甲基)-N-甲基-胺。實(shí)施例17類似于實(shí)施例1，通過(guò)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-胺與1-氯-3-苯基丙烷的反應(yīng)得到N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(3-苯基丙基)-胺，m.p.＜50°。實(shí)施例18類似于實(shí)施例3，通過(guò)苯酚鈉鹽與N-(2-氯乙基)-N-3-(2-吡啶基)-氯甲基-苯反應(yīng)得到N-[3-(2-吡啶基)-苯基甲基]-N-[2-(苯氧基)-乙基]-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.170°；苯酚鈉鹽與N-(2-氯乙基)-N-3-(3-吡啶基)-氯甲基-苯反應(yīng)得到N-[3-(3-吡啶基)-苯基甲基]-N-[2-(苯氧基)-乙基]-胺，馬來(lái)酸鹽，m.p.123—125°。制備對(duì)應(yīng)體化合物實(shí)施例194.5g 2-氨基甲基-苯并二氫吡喃[可通過(guò)將3-(2-羥基-苯基)-丙醛與KCN反應(yīng)并隨后催化還原2-氰基苯并二氫吡喃而得到]和3.9g甲苯磺酰脯氨酸的190ml乙醇溶液回流15分鐘。隨后，邊攪拌邊將溶液冷卻到5°。在冷卻過(guò)程中，加入幾塊純的(R)-2-氨基甲基—苯并二氫吡喃的晶體。將溶液保持在5°下攪拌18小時(shí)，并隨后分離出純的對(duì)應(yīng)體(R)-2-氨基甲基—苯并二氫吡喃。對(duì)第一次結(jié)晶產(chǎn)生的晶體反復(fù)兩次結(jié)晶過(guò)程以得到一種純度超過(guò)99％的對(duì)應(yīng)體。
隨后，類似于實(shí)施例1，將(R)-2-氨基甲基-苯并二氫吡喃與3-(氯甲基)-5-(4-氟苯基)-吡啶反應(yīng)以得到(R)-(－)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基-甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃[＝(R)-(－)-1N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并二氫吡喃基二甲基)-胺]。與0.1N的鹽酸溶液一起攪拌得到二鹽酸鹽，m.p.234-235°；[α20]＝-65°(C＝1，甲醇)。
類似地，通過(guò)(S)-2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(苯并二氫吡喃基)-5-(4-氟-苯基)-呲啶的反應(yīng)，得到(S)-(＋)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基-甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃[＝(S)-(＋)-1N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯并二氫吡喃基-甲基)-胺]。與0.1N的鹽酸溶液一起攪拌得到二鹽酸鹽，m.p.227-228°，[α20]＝+62°(C＝1，甲醇)。
類似地，通過(guò)(S)-2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟-苯基)-吡啶的反應(yīng)得到(S)-(＋)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基-甲基氨基甲基]-8-甲氧基-苯并二氫吡喃[＝(S)-(＋)-1-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[2-(8-甲氧基-苯并二氫吡喃)-甲基]-胺。與0.1N的鹽酸溶液攪拌得到二鹽酸鹽，m.p.214—215°。
類似地，通過(guò)(S)-2-氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-(4-氟-苯基)-吡啶的反應(yīng)得到(R)-(－)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基-甲基氨基甲基]-8-甲氧基-苯并二氫吡喃[＝(R)-(－)-1-N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[2-(8-甲氧基-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺]。與0.1N鹽酸溶液一起攪拌得到二鹽酸鹽，m.p.214°。實(shí)施例20類似于實(shí)施例1，5g(R)-2-氨基甲基-苯并二氫吡喃[通過(guò)2-羧基-苯并二氫吡喃和(＋)-苯基乙基胺反應(yīng)，分離出主要的結(jié)晶的非對(duì)映體，通過(guò)用乙醇重結(jié)晶純化，轉(zhuǎn)變成苯并二氫吡喃酸乙酯，通過(guò)HPLC手性相(Chiracel OJTM)進(jìn)一步純化，轉(zhuǎn)變成酰胺。通過(guò)在THF中用LiAlH4或VitrideTM還原成(R)-2-氨基甲基-苯并二氫吡喃而得到]的溶液與3-(氯甲基)-5-苯基-吡啶反應(yīng)生成(R)-(－)-2-[5-苯基-3-吡啶基-甲基氨基甲基]-苯并二氫吡喃[＝(R)-(-)-1N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-(2-苯并二氫吡喃基-甲基)-胺]。與0.1N鹽酸溶液一起攪拌得到二鹽酸鹽，m.p.243-244°。
類似地，通過(guò)(S)-2-氨基甲基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-5-苯基-吡啶的反應(yīng)得到(S)-(＋)-2-(5-苯基-3-吡啶基-甲基氨基甲基)-苯并二氫吡喃[＝(S)-(＋)-1N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-(2-苯并二氫吡喃基-甲基)-胺]。與0.1N鹽酸溶液一起攪拌得到二鹽酸鹽，m.p.244—245°。
類似地，通過(guò)(S)-2-氨基甲基-8-甲氧基-苯丙二氫吡喃和3-(氯甲基)-4’-氟-聯(lián)苯的反應(yīng)得到(S)-(＋)-2-[4’-氟-3-聯(lián)苯基-甲基氨基甲基]-8-甲氧基-苯并二氫吡喃[＝(S)-(＋)-1N-[4’-氟-3-聯(lián)苯基-甲基]-N-[2-(8-甲氧基-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺]。與0.1N鹽酸溶液一起攪拌得到二鹽酸鹽，m.p.189-190°；[α20]＝+74°(C＝1，甲醇)。
類似地，通過(guò)(R)-2-(氨基甲基-8-甲氧基-苯并二氫吡喃和3-(氯甲基)-4’-氟-聯(lián)苯反應(yīng)得到(R)-(－)-2-[4’-氟-3-聯(lián)苯基-甲基氨基甲基]-8-甲氧基-苯并二氫吡喃[＝(R)-(－)-1N-[4’-氟-3-聯(lián)苯基-甲基]-N-[2-(8-甲氧基-苯并二氫吡喃基)-甲基]-胺]。與0.1N鹽酸溶液一起攪拌得到二鹽酸鹽，m.p.189-190°；[α20]＝-74.3°(C＝1，甲醇)。
下述實(shí)施例涉及藥品制劑。實(shí)施例A注射藥瓶
100g式I的活性化合物與5g磷酸氫二鈉于3L二次蒸餾水中所形成的溶液用2N鹽酸調(diào)至pH6.5，消毒過(guò)濾，裝入注射藥瓶并在無(wú)菌條件下冷凍干燥，以無(wú)菌方式封閉藥瓶。每一注射藥瓶中合5mg活性化合物。實(shí)施例B栓劑20g式I的化合物的混合物與100g大豆磷脂和1400g可可油熔合，將該混合物灌入模子中并冷卻。每個(gè)栓劑包括20mg活性化合物。實(shí)施例C溶液1g式I的活性化合物，9.38g NaH2PO4·2H2O，28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g殺藻銨在940ml二次蒸餾水中制備成溶液。該溶液調(diào)至pH6.8，沖成1L并通過(guò)輻射消毒滅菌。這種溶液可用作眼藥水。實(shí)施例D藥膏500mg式I的化合物在無(wú)菌條件下與99.5g凡士林混合。實(shí)施例E藥片100g式I的活性化合物，1kg乳糖，600g微晶纖維素，600g玉米淀粉，100g聚乙烯吡咯烷酮，80g滑石粉和10g硬脂酸鎂以常規(guī)方式壓成藥片，這樣，每個(gè)藥片包含10mg活性化合物。實(shí)施例F糖衣藥片與實(shí)施例E中所述相同方式壓成藥片并隨后以常規(guī)方式包上一層蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、黃蓍胺精和著色劑涂層。實(shí)施例G膠囊硬膠囊以常規(guī)方式填入式I的活性化合物，這樣，每個(gè)膠囊含5mg活性化合物。實(shí)施例H吸入噴霧劑14g式I的化合物溶于101等滲壓的NaCl溶液中并把該溶液灌入市售帶泵機(jī)構(gòu)的噴霧劑罐中。該噴霧劑可噴入嘴中和鼻中。每次噴射(約0.1ml)對(duì)應(yīng)約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.式I的氨基(硫)醚衍生物 其中，X是氧、硫、亞硫?；?、磺?；?，當(dāng)R0和R1不相連時(shí)，1-3個(gè)碳原子的亞烷基鏈，以及CH2，Z是-(CH2)n1-(CH2)n2-(CH3)n3，其中n1＝0，1，2，或3n2＝0或1n3＝0，1，2或3并滿足n1＋n2＋n3＜4R0是氫或AR1是氫，A，OA，苯氧基，Ph，OH，F(xiàn)，Cl，Br，CN，CF3，COOH，COOA，1-4碳原子的酰氧基，羧基酰胺基，-CH2NH2，-CH2NHA，-CH2NA2，-CH2NHAc，-CH2NHSO2CH3，或R0與R1一起是一個(gè)具有1—3個(gè)碳原子的亞烷基鏈或一個(gè)具有2—3個(gè)碳原子的亞鏈烯基鏈，R2是氫，A，Ac或-CH2-R4，R3是-CH2-R4，或-CHA-R4，R4是Ph，未取代或被R5單取代的2-，3-，或4-吡啶基，或者未取代的或被A，OA，OH，F(xiàn)，Cl，Br，CN和/或CF3單或雙取代的，或被另一個(gè)噻吩基取代的噻吩，R5是未取代的或被F，CF3部分或完全氟化的A，A和/或OA單，雙，三，四，五取代的苯基，R6，R7，R8和R9彼此獨(dú)立地是H，A，OA，苯氧基，OH，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，CF3，NO2，NH2，NHA，NA2，Ac，Ph，有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，-CH2NH2，-CH2NHA，-CH2NA2，-CH2NHAc或-CH2NHSO2CH3或當(dāng)兩個(gè)相鄰的殘基一起是一個(gè)有3或4個(gè)碳原子的亞烷基鏈，和/或R1和R6一起是一個(gè)有3或4個(gè)碳原子的亞烷基鏈。A是一個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基。Ac是有1-10個(gè)碳原子的烷酰基或有7-11個(gè)碳原子的芳?；?。Ph是未取代的或被R5，2-，3-，或4-吡啶基或苯氧基取代的苯基。及基生理上可接受的鹽。
2.(a)N-(3-吡啶基甲基)-N-2-苯并二氫吡喃基-甲胺；(b)N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)-N-2-苯并二氫吡喃基-甲胺；(c)N-[5-(4-甲氧基苯基)-3-吡啶基甲基]-N-2-苯并二氫吡喃基-甲胺；(d)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-2-苯并二氫吡喃基-甲胺；(e)N-(4’-氟-3-聯(lián)苯基甲基)-N-2-苯并二氫吡喃基-甲胺；(f)N-(3-聯(lián)苯基甲基)-N-2-苯并二氫吡喃基-甲胺；(g)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-2-(1-萘氧基)-乙胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物為(a)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(3-苯氧基)-丙基)-胺；(b)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(4-苯氧基-丁基)-胺；(c)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-(2-苯氧基-乙基)-胺；(d)N-[5-苯基-3-吡啶基甲基]-N-[2-(2-氰基苯氧基)-乙基]-胺；(e)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[(8-甲氧基-2-苯并二氫吡喃基)-甲基)-胺；(f)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[2-(3-甲基苯氧基)-乙基]-胺；(g)N-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲基]-N-[2-(2，4-二氯苯氧基)-乙基]-胺；及其生理上可接受的鹽。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的對(duì)映體
5.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的方法，特征在于式II的化合物 其中，G是Cl，Br，I，OH或在官能改性成一個(gè)活性基團(tuán)、特別是一個(gè)離去基團(tuán)的OH基，而且R0，R1，R6，R7，R8，R9，X和Z定義如上與式III的胺反應(yīng)HNR2R3III，其中，R2和R3如定義?；蛘咛卣髟谟谑絀V的化合物 其中，M是H，Li+，Na+，K+，NH4+或其它合適的金屬離子，而且X，R1，R6，R7，R8和R9定義如上。與式V的化合物反應(yīng) 其中，G’按G給出的定義并且R0，R2，R3和Z如上定義?；蛘咂涮卣髟谟谑絍I的化合物 環(huán)化成式I的氨基醚或氨基硫醚，和/或特征在于式I中一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)可還原基和/或一個(gè)或多個(gè)C-C和/或C-N鏈所取代的化合物用一種還原劑處理，或者特征在于式I中一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)可溶解基取代的化合物用一種溶劑處理；和/或特征在于OA基可任意選擇地裂鍵成OH基，和/或特征在于Ar基轉(zhuǎn)化成另一個(gè)Ar基，和/或特征在于得到的式I的堿或酸通過(guò)與酸或堿的處理轉(zhuǎn)化成它的一種鹽。
6.制備藥物制劑的方法，其特征在于式I的化合物和/或一種其生物相容鹽與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或配料一起轉(zhuǎn)變成一種合適劑量形式。
7.藥品制劑，其特征在于它包含至少一種式I的化合物和/或一種其生物相容鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，或其生物相容鹽用于制造藥品。
9.使用根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其生物相容鹽制造適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的藥品的用途。
全文摘要
式I的氨基(硫)醚衍生物其中，R
文檔編號(hào)A61K31/135GK1130180SQ9511848
公開日1996年9月4日 申請(qǐng)日期1995年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月14日
發(fā)明者H·伯特奇, R·德溫特, H·吉里恩爾 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司