專利名稱：復(fù)方阿司匹林片主要輔料的篩選和組成及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是復(fù)方阿司匹林片主要輔料的篩選和組成及其制備方法。
技術(shù)背景復(fù)方阿司匹林片(解熱止痛片、正痛片、止痛片、APC)含有阿司匹林、非那西丁和咖啡因，是一組方確定并廣泛應(yīng)用的解熱鎮(zhèn)痛藥，用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、牙痛、 月經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛。其中阿司匹林和非那西丁均具有解熱鎮(zhèn)痛作用，能抑制下丘腦前列腺素的合成和釋放，恢復(fù)體溫調(diào)節(jié)中樞感受神經(jīng)元的正常反應(yīng)性而起退熱鎮(zhèn)痛作用；阿司匹林還通過抑制外周前列腺素等的合成起鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風(fēng)濕作用，阿司匹林還有抑制血小板聚集作用；咖啡因?yàn)橹袠猩窠?jīng)興奮藥，能興奮大腦皮層，提高對外界的感應(yīng)性，并有收縮腦血管，加強(qiáng)前兩藥緩解頭痛的效果。
以往復(fù)方阿司匹林片均采用常規(guī)的輔料組成，并用傳統(tǒng)工藝制備(顧學(xué)裘主編， 藥物制劑注解)。輔料多采用淀粉、酒石酸或枸櫞酸、滑石粉等傳統(tǒng)輔料，生產(chǎn)中多采用槽型混合機(jī)制軟材、搖擺顆粒機(jī)制粒、箱式干燥箱干燥。近年來，藥品生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)過GMP改造后， 設(shè)備已經(jīng)更新，再采用常規(guī)的輔料已不能適應(yīng)新設(shè)備的要求；再有由于阿司匹林、非那西丁和咖啡因三者混合后會產(chǎn)生低共熔現(xiàn)象，雖然制粒時采取阿司匹林單獨(dú)制粒、非那西丁和咖啡因一起混合制粒的辦法，但采用常規(guī)的輔料制得的阿司匹林的單獨(dú)顆粒再與非那西丁和咖啡因的混合顆?；旌虾螅趬浩瑫r仍會產(chǎn)生黏沖現(xiàn)象，導(dǎo)致片劑外觀不合格，而且產(chǎn)品脆碎度經(jīng)常不合格；還有制得的復(fù)方阿司匹林片質(zhì)量不穩(wěn)定，產(chǎn)品的脆碎度不好，貯存期間游離水楊酸超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定而導(dǎo)致產(chǎn)品不合格。
復(fù)方阿司匹林片生產(chǎn)中黏沖和產(chǎn)品貯存期間游離水楊酸超標(biāo)是藥品生產(chǎn)企業(yè)多年來的一個難題，為此許多人開展了含有阿司匹林制劑的相關(guān)工藝和質(zhì)量研究工作。白寅娟等用正交設(shè)計法探討了復(fù)方乙酰水楊酸片的最佳生產(chǎn)工藝(黑龍江醫(yī)藥，2006. 1)，得出了最佳工藝條件為賦形劑用量O. 02g、漿糊濃度22%、漿糊用量40g、濕混時間15分鐘，但該條件采用22%的漿糊，生產(chǎn)難以操作；萬先倫等應(yīng)用聚乙烯吡咯烷酮制備復(fù)方乙酰水楊酸片(貴州醫(yī)藥，2007. 9)，該法用16%的聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制粒；饒光玲等用聚乙二醇制備復(fù)方乙酰水楊酸片(貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009. 1)，以18%、20%聚乙二醇4000乙醇液制粒，后二者均為采用試驗(yàn)室儀器設(shè)備制備，不適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，況且聚乙二醇 4000的凝點(diǎn)僅為50 54°C， 在壓片過程中，很易熔化，反而加重了黏沖現(xiàn)象。目前這些研究結(jié)果，很難應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容
在復(fù)方藥物中，當(dāng)各藥物成分組成確定后，輔料的篩選和組成尤為重要，其不僅關(guān)系到制劑能否實(shí)現(xiàn)，更影響到藥品質(zhì)量甚至療效。因而，本發(fā)明重點(diǎn)篩選了復(fù)方阿司匹林片的主要輔料和組成及其制備方法。
本發(fā)明通過篩選主要輔料和優(yōu)化輔料組成以及制備方法的改進(jìn)，成功地解決了復(fù)方阿司匹林片生產(chǎn)過程中黏沖、碎片和游離水楊酸超標(biāo)的問題。
本發(fā)明制備和檢驗(yàn)復(fù)方阿司匹林片時，采用的設(shè)備和儀器如下HLSG250型濕法制粒機(jī)、YK-160型搖擺式顆粒機(jī)、FLB-120型沸騰干燥制粒機(jī)、HD-800A型多向運(yùn)動混合機(jī)、 ZP45A型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)、BE-TH-225D3型微電腦恒濕恒溫試驗(yàn)箱、FT-2000型脆碎度檢查儀、 ZB-1C型智能崩解儀。
輔料篩選過程中，基于對藥學(xué)知識的認(rèn)識并參照有關(guān)文獻(xiàn)，篩選了輔料包括枸櫞酸、淀粉、二氧化硅、滑石粉、輕質(zhì)液體石蠟、β-環(huán)糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮 Κ30、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉。
試驗(yàn)中探討了多種試驗(yàn)條件。黏合劑選擇用12% 18%淀粉糊作阿司匹林單獨(dú)顆粒以及非那西丁和咖啡因混合顆粒的黏合劑；用18%聚乙二醇6000乙醇溶液作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑；用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑；用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作非那西丁和咖啡因混合顆粒的黏合劑。外加輔料及潤滑劑選擇用二氧化硅作潤滑劑；用滑石粉作潤滑劑；用潤有輕質(zhì)液體石蠟的滑石粉作潤滑劑；內(nèi)外加總量為1% 5%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進(jìn)劑，內(nèi)、外加淀粉，外加預(yù)膠化淀粉，外加4% 12%微晶纖維素，外加4%淀粉與4%微晶纖維素。制粒工藝選擇采用濕法制粒機(jī)混料、搖擺式顆粒機(jī)制粒、沸騰干燥制粒機(jī)制粒干燥顆粒；采用沸騰干燥制粒機(jī)一步制粒。
試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用12% 18%淀粉糊作阿司匹林單獨(dú)顆粒以及非那西丁和咖啡因混合顆粒的黏合劑，壓片時黏沖；采用文獻(xiàn)方法用18%聚乙二醇6000乙醇溶液作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑，壓片時黏沖較重；用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑，用12% 18%淀粉糊作非那西丁與咖啡因的混合顆粒的黏合劑，壓片時黏沖減輕；用12% 18%淀粉糊作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑，用 5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作非那西丁和咖啡因混合顆粒的黏合劑，壓片時黏沖減輕； 用5% 15%的聚乙烯吡 咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑， 用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作非那西丁和咖啡因混合顆粒的黏合劑，壓片時無黏沖現(xiàn)象，制得的片子外觀光滑美觀。用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林單獨(dú)顆粒的黏合劑，聚乙烯吡咯烷酮Κ30的濃度5%時，制得的顆粒細(xì)粉過多，濃度15%時，制得的顆粒又過于堅硬，以10%濃度較好；聚乙烯吡咯烷酮Κ30乙醇溶液的乙醇濃度30 %時，含水量過多，不易干燥，濃度70 %時，顆粒又疏松，細(xì)粉太多，以50 %濃度較好；用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作非那西丁和咖啡因混合顆粒的黏合劑，5%的濃度時，制得的顆粒過于松散，細(xì)粉太多，用15%的濃度時，制得的顆粒又過于堅硬，采用 10%濃度較好。用滑石粉作潤滑劑，黏沖現(xiàn)象較重；用二氧化硅作潤滑劑，改變不了黏沖現(xiàn)象；用潤有輕質(zhì)液體石蠟的滑石粉作潤滑劑，黏沖現(xiàn)象加重；內(nèi)外加總量為1% 5%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進(jìn)劑，可以改變黏沖，又有利于崩解和溶出，采用3 %較好；外加淀粉、外加預(yù)膠化淀粉，對于改變黏沖有一定作用；外加4% 12%微晶纖維素，黏沖現(xiàn)象隨其用量增加顯著減輕，采用8%較好；外加4%淀粉與4%微晶纖維素不如單加微晶纖維素好。采用濕法制粒機(jī)混料、搖擺式顆粒機(jī)制粒、沸騰干燥制粒機(jī)干燥制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒以及非那西丁和咖啡因的混合顆粒，制得的顆粒壓片時黏沖；采用采用濕法制粒機(jī)混料、搖擺式顆粒機(jī)制粒、沸騰干燥制粒機(jī)干燥制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，采用沸騰干燥制粒機(jī)一步制備非那西丁和咖啡因的混合顆粒，壓片時黏沖減輕；采用沸騰干燥制粒機(jī)一步制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，采用采用濕法制粒機(jī)混料、搖擺式顆粒機(jī)制粒、沸騰干燥制粒機(jī)干燥制備非那西丁和咖啡因的混合顆粒，壓片時黏沖減輕；采用沸騰干燥制粒機(jī)一步制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒以及非那西丁和咖啡因的混合顆粒，壓片時無黏沖現(xiàn)象。
優(yōu)化的條件如下，用10%聚乙烯吡咯烷酮K3050%乙醇溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)一步制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒；用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)一步制備非那西丁和咖啡因的混合顆粒；內(nèi)外加總量為3%十二烷基硫酸鈉；外加 8%微晶纖維素。采用10%聚乙烯吡咯烷酮Κ3050%乙醇溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)一步制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，可使阿司匹林表面包裹一層聚乙烯吡咯烷酮，增加了阿司匹林的穩(wěn)定性，同時又有助于藥物崩解和溶出；采用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)一步制備非那西丁和咖啡因的混合顆粒，可使非那西丁和咖啡因表面包裹一層羥丙甲纖維素，避免了阿司匹林和非那西丁、咖啡因三者直接接觸而導(dǎo)致的低共熔現(xiàn)象，制得的顆粒細(xì)小、整齊，有利于壓片，同時又有助于藥物崩解和溶出。加入十二烷基硫酸鈉可促進(jìn)崩解和藥物溶出，并起到潤滑助流作用，防止黏沖。采用微晶纖維素可增加可壓性，并有助流作用，使壓得的片子表面光滑美觀。
采用上述優(yōu)化的條件，經(jīng)放大生產(chǎn)驗(yàn)證可行。生產(chǎn)上用ΖΡ45Α型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，每分鐘25 28轉(zhuǎn)，每分鐘產(chǎn)2250 2520片，連續(xù)生產(chǎn)80萬片復(fù)方阿司匹林片再無黏沖現(xiàn)象，質(zhì)量符合衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)WSr65 (B) -89和中國藥典2005年版二部標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，貯存期間產(chǎn)品質(zhì)量無變化。
按中國藥典2005年版附錄《藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》和衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn) WSr65 (B) -89和中國藥典2005年版二部標(biāo)準(zhǔn)，對按實(shí)施例1所述條件制得的連續(xù)三個批號的產(chǎn)品進(jìn)行了穩(wěn)定性加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，并與對照例制得的樣品和市售品做了比較。
1、檢查標(biāo)準(zhǔn)衛(wèi)生部部頒標(biāo)準(zhǔn)WS1IS (B)-89和中國藥典2005年版二部。
2、檢查項(xiàng)目
2.1外觀為白色片。
2. 2游離水楊酸< 0.4%。
2. 3 脆碎度<1%。
2. 4崩解時限符合規(guī)定
2. 5含量每片含阿司匹林(C9H8O4)與非那西丁(CltlH13NO2)均應(yīng)為標(biāo)不量的95. O 105. 0% ;含咖啡因(C8H10N4O2 · H2O)應(yīng)為標(biāo)示量的90. O 110. 0%。
3、試驗(yàn)樣品
3.1按實(shí)施例1所述條件制得的三批樣品，批號090801、090802、090803。
3. 2對照例制得的樣品，批號S090701。
3. 3從藥店購得的市售品，批號090702。
4、試驗(yàn)條件
4.1加速試驗(yàn)按市售包裝，在溫度30°C ±2°C，相對濕度60% ±5%的條件下放置 6個月。在試驗(yàn)期間第I個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性檢查項(xiàng)目檢測， 并與O月比較。
4. 2長期試驗(yàn)按市售包裝，在溫度25 V ±2°C，相對濕度60 % ±10%的條件下放置，分別于O個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月末取樣一次，按穩(wěn)定性檢查項(xiàng)目檢測，并與O月 比較。
5、試驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性加速結(jié)果見表I,穩(wěn)定性長期試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表I穩(wěn)定性加速試驗(yàn)結(jié)果
時間 (月)游離水楊酸脆碎度 (%)崩解含量(相當(dāng)于標(biāo)示量的%)批號性狀時限 (分)阿司匹林非那西丁咖啡岡090801O白色片符合規(guī)定O. 0442.599.999.199.1I白色片符合規(guī)定O. 0472.799.499.298.92白色片符合規(guī)定O. 0582.998.898.998.73白色片符合規(guī)定O. 063.598.598.798.6·6白色片符合規(guī)定O. 083.898.698.598.4O白色片符合規(guī)定O. 052.4101.1101.1101.2I白色片符合規(guī)定O. 0582.5100.9100.7100.90908022白色片符合規(guī)定O. 062.8101.0100.5100.93白色片符合規(guī)定O. 073.299.9100.6100.76白色片符合規(guī)定O. 083.699.699.7100.4O白色片符合規(guī)定O. 062.699.1100.799.2I白色片符合規(guī)定O. 072.799.2100.598.90908032白色片符合規(guī)定O· 083.198.9100.298.63白色片符合規(guī)定0.093.398.799,998.76白色片符合規(guī)定O. 0953.798.699.498.4O白色片符合規(guī)定0.65. 699.199.199.7對照例I白色片符合規(guī)定0.635.798.898.899.3樣品2白色片符合規(guī)定0.76.198.298.599· IS0907013白色片符合規(guī)定O. 746.997.598.398.86微粉白色片不符合規(guī)定0.87.996.498.498.2O白色片符合規(guī)定0.85.998.197.997.1市售品 090702I白色片符合規(guī)定O. 836.496· 397.697· O2白色片不符合規(guī)定0.97.295.297.596.63微粉白色片不符合規(guī)定O. 987.894.596.396.36微粉白色片不符合規(guī)定1.49.894.196.196.1
表2穩(wěn)定性長期試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.復(fù)方阿司匹林片主要輔料的篩選和組成及其制備方法，該輔料組成含有黏合劑、潤滑劑、助流劑。
2.如權(quán)利要求1所述，篩選的輔料范圍是枸櫞酸、淀粉、二氧化硅、滑石粉、輕質(zhì)液體石蠟、β_環(huán)糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮Κ30、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙甲纖維素、十~■燒基硫酸納。
3.如權(quán)利要求1所述，篩選的主要輔料組成及其濃度或用量范圍是，用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作黏合劑制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，用5% 15%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑制備非那西丁和咖啡因的混合顆粒，內(nèi)外加總量為1% 5%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進(jìn)劑，外加4% 12%微晶纖維素。
4.如權(quán)利要求1所述，優(yōu)選的主要輔料組成及其濃度或用量范圍是，用10%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3050%乙醇溶液作黏合劑制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑制備非那西丁和咖啡因的混合顆粒；內(nèi)外加總量為3%十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進(jìn)劑；外加8%微晶纖維素。
5.如權(quán)利要求1所述，用10%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3050%乙醇溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)于50°C —步制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，用10%羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)于60°C—步制備非那西丁和咖啡因的混合顆粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及復(fù)方阿司匹林片主要輔料的篩選和組成及其制備方法。該輔料組成含有黏合劑、潤滑劑、助流劑，具體是用5％～15％的聚乙烯吡咯烷酮K3030％～70％乙醇溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)于50℃一步制備阿司匹林的單獨(dú)顆粒，用5％～15％羥丙甲纖維素水溶液作黏合劑經(jīng)沸騰干燥制粒機(jī)于60℃一步制備非那西丁和咖啡因的混合顆粒，內(nèi)外加總量為1％～5％十二烷基硫酸鈉，外加4％～12％微晶纖維素。通過篩選主要輔料和優(yōu)化工藝條件，解決了復(fù)方阿司匹林片壓片時黏沖、碎片、貯存期間游離水楊酸超標(biāo)的問題。
文檔編號A61K31/167GK102988372SQ20111027062
公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月13日
發(fā)明者管小明 申請人:廣東九明制藥有限公司