專利名稱：穩(wěn)定的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及Y -氨基丁酸("GABA")類似物的穩(wěn)定的藥物組合物及其制備方法。特別地，本發(fā)明涉及包含GABA類似物和作為穩(wěn)定劑的二糖或高級(jí)多元醇(higher polyol)的穩(wěn)定的藥物組合物。
背景技術(shù)：
y -氨基丁酸("GABA")是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA通過結(jié)合特異性跨膜受體(Cr-通道-偶聯(lián)GABAa受體和G-蛋白-偶聯(lián)GABAb受體)調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致靜息膜電位穩(wěn)定或超極化。衰減GABA能神經(jīng)傳遞涉及人的幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的病理生理學(xué)，即焦慮、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、驚恐、抑郁癥、酒精中毒、疼痛和躁狂行為，由此本領(lǐng)域合成和描述了大量GABA類似物。在合成的GABA類似物中，加巴噴丁、普瑞巴林、氨己烯酸和巴氯芬已經(jīng)在市場(chǎng)上銷售并且用于治療不同障礙。5-甲基-3-氨甲·基-己酸(稱作普瑞巴林)是GABA類似物，其通過結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元上的電壓門控的鈣通道的輔助α -2- δ亞單位降低中樞神經(jīng)元興奮性。美國專利5，563，175和6，197，819中公開的在美國以名稱LYRICA 銷售的普瑞巴林用于治療外周神經(jīng)性疼痛、癲癇和一般焦慮癥。普瑞巴林還有效地治療障礙中的慢性痛，例如纖維肌痛和脊髓損傷。美國專利6，117，906公開了普瑞巴林在治療焦慮中的應(yīng)用；美國專利6，001, 876公開了普瑞巴林在治療疼痛中的應(yīng)用；美國專利6，127，418公開了普瑞巴林在治療胃腸道損害中的應(yīng)用。PCT公開號(hào)W098/58641公開了普瑞巴林作為抗炎藥的應(yīng)用。GABA類似物的一個(gè)顯著性問題在于形成毒性雜質(zhì)，例如在合成和/或配制和/或貯存過程中相應(yīng)的Y-內(nèi)酰胺類。GABA類似物的氨基與其羧基官能團(tuán)反應(yīng)，形成內(nèi)酰胺類。這種因GABA類似物分子內(nèi)的氨基與羧基之間分子內(nèi)縮合形成相應(yīng)內(nèi)酰胺導(dǎo)致的自動(dòng)降解在配制GABA類似物的過程中呈現(xiàn)了嚴(yán)重的困難并且因安全原因而需要減少到最低限度。在通常的貯存條件下且還在有水的存在下的GABA類似物傾向于形成不期望的內(nèi)酰胺副產(chǎn)物。可以用于配制GABA類似物制劑的多數(shù)賦形劑傾向于隨時(shí)間的推移通過加速GABA類似物分子內(nèi)氨基與羧基之間的脫水反應(yīng)與它們反應(yīng)，形成相應(yīng)的內(nèi)酰胺。此外，在制備藥物制劑的過程中GABA類似物與制劑賦形劑之間的反應(yīng)借助于使用水或有機(jī)溶劑進(jìn)一步得到加速。這種GABA類似物隨時(shí)間推移因形成內(nèi)酰胺導(dǎo)致的降解歸因于其化學(xué)結(jié)構(gòu)并且因水的影響而發(fā)展，與GABA類似物是溶液狀態(tài)還是固體無關(guān)。就加巴噴丁而言，分子內(nèi)內(nèi)酰胺4-環(huán)己基吡咯烷酮被視為比加巴噴丁更具有毒性。普瑞巴林(4-異丁基-吡咯烷-2-酮)的環(huán)內(nèi)酰胺也是不期望的副產(chǎn)物。因此，在GABA類似物藥物組合物研發(fā)和貯存期限過程中控制和監(jiān)測(cè)內(nèi)酰胺雜質(zhì)是重要的參數(shù)。此外，GABA分子中存在的伯氨基不僅能夠形成內(nèi)酰胺環(huán)，而且與其他還原羰基官能團(tuán)反應(yīng)。還已知使用賦形劑，例如乳糖，普瑞巴林通過進(jìn)行美拉德反應(yīng)形成共軛物。該反應(yīng)的產(chǎn)物是簡(jiǎn)單的葡基胺，其為水凈耗盡后乳糖與普瑞巴林胺的組合。經(jīng)測(cè)定所配制的普瑞巴林中鑒定的約7種降解物是美拉德反應(yīng)得到的普瑞巴林共軛物(參考文獻(xiàn))。此外，發(fā)現(xiàn)內(nèi)酰胺形成與這些普瑞巴林共軛物一起出現(xiàn)。因此，期望提供不含形成共軛物的賦形劑的藥物組合物，由此基本上不含這種共軛物且確保貯存條件下的穩(wěn)定性。
本領(lǐng)域中描述了各種嘗試以減少整批材料和最終單位劑型中GABA類似物形成相應(yīng)內(nèi)酰胺的趨勢(shì)，并且提供其穩(wěn)定的制劑。美國專利6，054，482涉及包含小于20ppm無機(jī)酸陰離子的加巴噴丁的制備方法。所述的藥物組合物主要由以下成分組成(i)游離氨基酸結(jié)晶無水形式的加巴噴丁的活性成分，這種結(jié)晶無水形式包含小于O. 5%重量的其相應(yīng)內(nèi)酰胺和小于20ppm的無機(jī)酸陰離子；和(ii) 一種或多種藥學(xué)可接受的佐劑(adjuvant),在25°C和50%大氣濕度下貯存I年時(shí)，它們不會(huì)促使超過O. 2%重量的加巴噴丁轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的內(nèi)酰胺形式，這些佐劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聚維酮、伯洛沙姆407、伯洛沙姆188、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、玉米淀粉、環(huán)糊精、乳糖、滑石粉和二甲氨基-甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯共聚物。歐洲專利1077692B1描述了 α氨基酸作為穩(wěn)定劑在藥物制劑中的應(yīng)用，這些藥物制劑包含4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物，例如加巴噴丁或普瑞巴林，由此防止因分子內(nèi)自動(dòng)縮合導(dǎo)致的內(nèi)酰胺形成。歐洲專利1077691Β1涉及4-氨基-3-取代的-丁酸衍生物制劑，其中通過使用保濕劑作為穩(wěn)定劑阻斷蒸發(fā)和少量殘留水進(jìn)入固體組合物防止因配制和貯存過程中內(nèi)酰胺形成導(dǎo)致的降解。PCT出版物2008/003285公開了普瑞巴林的穩(wěn)定的組合物，其包含一種或幾種助劑，例如堿土金屬磷酸鹽或戊五醇和/或己糖醇或聚丙烯酸酯并且基本上不含糖類例如乳糖且無需氨基酸用于穩(wěn)定。PCT出版物2005/051384涉及碳酸鈣作為穩(wěn)定劑在氨基酸例如普瑞巴林或加巴噴丁的固體藥物組合物中的應(yīng)用。美國專利6，488，964涉及普瑞巴林的包衣顆粒的制備方法，其內(nèi)酰胺含量小于O. 5%，其中將聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氨乙酯共聚物和纖維素聚合物的單獨(dú)或作為混合物在至少一種有機(jī)溶劑中的包衣溶液噴在所述顆粒上。美國專利申請(qǐng)2008/0058420Α1涉及藥物組合物，其包含加巴噴丁和能夠?qū)⒓影蛧姸∞D(zhuǎn)化成相應(yīng)的內(nèi)酰胺雜質(zhì)的賦形劑混合物，其包含(i)選自乳酸的鈣鹽的滑動(dòng)劑；(ii)選自氫化蓖麻油和山崳酸甘油酯的潤(rùn)滑劑；和任選的(iii)稀釋劑，其選自單糖，如山梨醇、木糖醇、甘露醇、果糖、葡萄糖和赤藻糖醇；和多糖衍生物，如蔗糖、甘露醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、麥芽糖醇、半乳甘露聚糖、藻酸或其鹽之一、果膠、鹿角菜膠和麥芽糖糊精。公開了基于使用三組賦形劑的加巴噴丁組合物，但尚未討論具體組的賦形劑導(dǎo)致穩(wěn)定或減少加巴噴丁轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的內(nèi)酰胺雜質(zhì)。認(rèn)為在25°C與60%相對(duì)濕度和/或30°C與65%相對(duì)濕度的貯存條件下維持3個(gè)月后，在這些組合物中相應(yīng)的內(nèi)酰胺雜質(zhì)不超過加巴噴丁重量的O. 2%。歐洲專利申請(qǐng)1395242A涉及液體藥物組合物，其包含GABA類似物，例如加巴噴丁或普瑞巴林和一種或多種包含2-6個(gè)碳原子的多元脂族醇，其選自甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇和甘油與木糖醇的混合物，其中該組合物具有約5. 5-約7. O的pH并且在2V -IO0C貯存18個(gè)月-2年后分別包含小于O. 5%重量的加巴噴丁內(nèi)酰胺或普瑞巴林內(nèi)酰胺。一種或多種多元醇類占組合物重量/體積的約25%-約75%。歐洲專利申請(qǐng)1543831A涉及用于口服給藥的水性藥物組合物，其包含溶于或分散于包含適合的佐劑的水性液體的普瑞巴林，其特征在于將藥物制劑的酸度調(diào)整至低于6. 5-高于5. 5穩(wěn)定的pH-范圍，并且通過以3:1-5:1的w/v比組合對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸乙酯對(duì)液體制劑防腐。PCT出版物2007/107835涉及包含GABA類似物和含有2_6個(gè)碳原子的多元醇的穩(wěn)定口服液體制劑，其中包含2-6個(gè)碳原子的選自甘油、木糖醇、甘露醇及其混合物的多元醇含量等于或小于組合物重量/體積(w/v)的20%。認(rèn)為該組合物在約2V -10°C貯存18個(gè)月-2年后具有小于O. 5%重量的相應(yīng)內(nèi)酰胺類似物。鑒于上述描述，有必要提供基本上不含任何內(nèi)酰胺雜質(zhì)的GABA類似物的藥物組合物。盡管本領(lǐng)域中已經(jīng)公開了一些穩(wěn)定的藥物組合物，但是期望擁有在貯存期限內(nèi)具有極佳貯存穩(wěn)定性與極低內(nèi)酰胺形成的GABA類似物組合物。對(duì)不僅穩(wěn)定、而且在貯存過程中具有期望的體外溶出率和生物利用度的組合物也存在需求。此外，對(duì)鑒定當(dāng)用于GABA類似物藥物組合物時(shí)防止GABA類似物降解成相應(yīng)的內(nèi)酰胺形式或?qū)⑵錅p少至最低限度的賦形劑也存在需求。本發(fā)明令人意外地發(fā)現(xiàn)，可以將GABA類似物、即普瑞巴林配制成具有低水平-普瑞巴林內(nèi)酰胺與除海藻糖之外的二糖或高級(jí)多元醇作為穩(wěn)定劑的穩(wěn)定藥物組合物。本發(fā)明提供了穩(wěn)定的普瑞巴林藥物組合物，相對(duì)于普瑞巴林重量，其內(nèi)酰胺含量小于約O. 2%重量，優(yōu)選小于約O. 15%重量。本發(fā)明提供了普瑞巴林的穩(wěn)定的藥物組合物的制備方法，相對(duì)于普瑞巴林重量的其內(nèi)酰胺含量按重量計(jì)小于約O. 2%重量，優(yōu)選小于約O. 15%重量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及普瑞巴林的穩(wěn)定的藥物組合物。本發(fā)明涉及防止普瑞巴林在藥物組合物中的降解，其中通過使用除海藻糖之外的二糖或高級(jí)多元醇來進(jìn)行。此外，本發(fā)明提供了普瑞巴林組合物，相對(duì)于普瑞巴林重量，其內(nèi)酰胺含量小于約O. 2%重量,優(yōu)選小于約O. 15% 重量。本發(fā)明還提供了這種穩(wěn)定的組合物的制備方法。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了穩(wěn)定的藥物組合物，其包含普瑞巴林和除海藻糖之外的二糖或高級(jí)多元醇，其基本上不含任何內(nèi)酰胺雜質(zhì)。此外，普瑞巴林可以以鹽、溶劑合物、多晶型物、前藥、水合物或其衍生物的形式使用，但不限于此。術(shù)語〃 二糖或高級(jí)多元醇〃是指氫化二糖、寡糖或多糖或其任意的衍生物?？梢杂糜诒景l(fā)明組合物的一種或多種二糖多元醇包括、但不限于異麥芽酮糖醇、氫化麥芽酮糖、拉克替醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇或其衍生物?？梢杂糜诒景l(fā)明組合物的一種或多種高級(jí)寡糖或多糖多元醇包括、但不限于麥芽三糖醇(11^11011'；[;[101)、麥芽四糖醇(1]^110丨61^3；[101)或其他通過淀粉水解、然后氫化得到的氫化寡糖類和多糖類，纖維二糖醇(cellobiitol)、纖維三糖醇(。611011'；[;[101)、木二糖醇(171013；[;[101)、木三糖醇(171011'；[;[101)、菊三糖醇(inulotriitol)或其他通過水解纖維素、木聚糖類或果聚糖類例如菊糖、然后氫化得到的氫化寡糖類和多糖類。在一個(gè)實(shí)施方案中，所用的二糖多元醇是異麥芽酮糖醇、拉克替醇、麥芽糖醇或其對(duì)映體或衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所用的二糖多元醇是異麥芽酮糖醇。與本發(fā)明關(guān)聯(lián)，異麥芽酮糖醇應(yīng)理解為指兩種立體異構(gòu)體6-0-a -D-吡喃葡糖基-D-山梨醇(1，6-GPS)和1-0-a -D-吡喃葡糖基-D-甘露醇(1，1-GPM)的幾乎等摩爾混合物，也稱作商品名3^1丨^丨11丨丨[email protected],:1異麥芽酮糖醇變體也包括在術(shù)語"異麥芽酮糖醇"含義內(nèi)且包括包含1，6-GPS和1，I-GPM的混合物,其特征在于定量比例(quantity ratios)的1，6-GPM與1，6-GPS，其不同于定量比例的異麥芽酮糖醇。例如，這種混合物公開在美國專利5，578，339中，由此有關(guān)包含1，I-GPM和1，6-GPS的糖醇混合物的定量組合物及其生產(chǎn)方法包括在本專利申請(qǐng)的公開內(nèi)容中。因此，異麥芽酮糖醇變體可以是，例如10wt%-50wt%
I,6-GPS、2wt%-20wt%l, I-GPS 和 30wt%_70wt%l, I-GPM 的混合物或 5wt%_10wt%l, 6-GPS、30wt%-40wt%l, I-GPS 和 45wt%_60wt%l, I-GPM 的混合物。術(shù)語〃內(nèi)酰胺雜質(zhì)〃或〃相應(yīng)的內(nèi)酰胺〃是指因GABA類似物或其任意衍生物的Y-氨基和羧基的分子內(nèi)縮合反應(yīng)產(chǎn)生的不期望的降解產(chǎn)物。這種普瑞巴林的環(huán)化產(chǎn)物是其相應(yīng)的內(nèi)酰胺或內(nèi)酰胺雜質(zhì)。
術(shù)語〃基本上不含任何內(nèi)酰胺雜質(zhì)〃是指相對(duì)于普瑞巴林重量，本發(fā)明的普瑞巴林組合物包含不超過約O. 2%重量、優(yōu)選不超過約O. 15%重量的內(nèi)酰胺。普瑞巴林以約10%-約99%重量組合物的量存在于本發(fā)明組合物中。根據(jù)本發(fā)明，普瑞巴林以約10%-約90%重量組合物的量存在于本發(fā)明的藥物組合物中。基于組合物總重，具有至多50mg普瑞巴林的本發(fā)明穩(wěn)定的藥物組合物優(yōu)選包含約10%-約60%重量的普瑞巴林、更優(yōu)選約20%-約50%重量的普瑞巴林，特別是25%重量的普瑞巴林?；诮M合物總重，具有超過50mg普瑞巴林的本發(fā)明穩(wěn)定的藥物組合物優(yōu)選包含約40%-約99%重量的普瑞巴林、更優(yōu)選約50%-約85重量的普瑞巴林，特別是約70%-約80%重量的普瑞巴林。存在于本發(fā)明藥物組合物中的二糖或高級(jí)多元醇穩(wěn)定劑的量占該組合物約
O.01%-約75%重量。在一個(gè)實(shí)施方案中，存在于本發(fā)明藥物組合物中的二糖或高級(jí)多元醇的量占該組合物約O. 01%-約65%重量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于本發(fā)明藥物組合物中的二糖或高級(jí)多元醇的量占該組合物約O. 01%-約50%重量。根據(jù)本發(fā)明，異麥芽酮糖醇以占組合物重量約O. 01%-約75%的量存在。此外，本發(fā)明藥物組合物中普瑞巴林與穩(wěn)定劑之比可以在約1:9-約9:1的范圍。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，普瑞巴林與異麥芽酮糖醇之比可以在約1:9-約9:1的范圍。術(shù)語〃組合物〃或〃制劑〃在用于本發(fā)明的目的時(shí)可以互換使用并且指適合于對(duì)患者給藥的藥物組合物。本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物可以是固體或液體劑型的形式。本發(fā)明包含除海藻糖之外的二糖或高級(jí)多元醇的穩(wěn)定的普瑞巴林固體制劑在與市售制劑比較時(shí)是穩(wěn)定的且基本上不含內(nèi)酰胺雜質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，令人意外地，包含除海藻糖之外的二糖或高級(jí)多元醇的穩(wěn)定的普瑞巴林固體組合物在與市售Lyriea 普瑞巴林制劑比較時(shí)是穩(wěn)定的且基本上不含內(nèi)酰胺雜質(zhì)。不希望受到任何理論約束，認(rèn)為本發(fā)明基本上不含任何內(nèi)酰胺雜質(zhì)的固體藥物組合物的高度期望的穩(wěn)定性是基于如下事實(shí)用于本發(fā)明的具有低吸濕性和非還原(non-reducing) 二糖或高級(jí)多元醇穩(wěn)定劑幾乎不可能吸收任何水份，并且針對(duì)GABA類似物或其制劑接觸環(huán)境水份或制劑內(nèi)固有的平衡水份作為保護(hù)劑起作用。按照這種方式，GABA類似物在這種制劑中的降解顯著減少。任何水份-誘導(dǎo)的降解包括環(huán)化和甚至加熱脫水，例如因擠壓引起并且因水份促進(jìn)或催化或因離子吸引導(dǎo)致的脫水，這種被水誘導(dǎo)的情況借助于在本發(fā)明的藥物組合物中使用穩(wěn)定劑例如除海藻糖之外的二糖或高級(jí)多元醇得到顯著減少。此外，不希望受到任何理論約束，穩(wěn)定劑例如具有低吸濕性且加熱穩(wěn)定的異麥芽酮糖醇提供了濕度穩(wěn)定作用，由此不會(huì)加速導(dǎo)致普瑞巴林分子內(nèi)自動(dòng)縮合的任何降解反應(yīng)。異麥芽酮糖醇實(shí)際上在25°C和至多85%相對(duì)濕度下不吸收水份且是非還原的，不會(huì)促成制劑中由于美拉德反應(yīng)產(chǎn)生的顏色。因此，令人意外地發(fā)現(xiàn)異麥芽酮糖醇作為穩(wěn)定劑在包含普瑞巴林的固體組合物中起作用。由于使用了異麥芽酮糖醇，所以制劑中存在的降解產(chǎn)物基本上得以減少且特別地，內(nèi)酰胺形成減少到最低限度。異麥芽酮糖醇或除海藻糖之外的任何二糖或高級(jí)多元醇的應(yīng)用還掩蔽了 GABA類似物的苦味且由此除穩(wěn)定組合物外還提供了掩蔽味道的組合物。適合于穩(wěn)定包含普瑞巴林的組合物的異麥芽酮糖醇或除海藻糖之外的任何二糖或高級(jí)多元醇的應(yīng)用是令人意外的，因?yàn)榫哂蓄愃苹瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的其他化合物例如非還原單糖類(例如木糖醇、木糖醇、甘露醇)和海藻糖隨時(shí)間的推移導(dǎo)致這些包含普瑞巴林的混合物的外觀和/或味道不可接受的改變。盡管已知的雜質(zhì)在所需的水平以下，但是藥物組合物的顏色和氣味(smell)的改變是不可接受的。顆粒聚集可以導(dǎo)致組合物的崩解改變。這些問題通過使用異麥芽酮糖醇或除海藻糖之外的任何二糖或高級(jí)多元醇也得到解決。對(duì)本發(fā)明的液體組合物而言，令人意外地發(fā)現(xiàn)，二糖或高級(jí)多元醇類可以用作穩(wěn)定劑，由此可以提供基本上不含任何內(nèi)酰胺雜質(zhì)的制劑，即相對(duì)于普瑞巴林重量包含不超 過約O. 2%重量、優(yōu)選不超過約O. 15%重量的內(nèi)酰胺雜質(zhì)。二糖或高級(jí)多元醇類在本發(fā)明的液體組合物中具有穩(wěn)定和防腐效果。本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物還可以包含至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。所謂〃藥學(xué)可接受的賦形劑"是指無生物學(xué)的、或者以其它方式?jīng)]有不期望的材料，即可以將該材料與藥物和穩(wěn)定劑一起在制劑中給予個(gè)體，不會(huì)導(dǎo)致任何不期望的生物效應(yīng)或與它所包含在其中的制劑中的任何成分以有害方式發(fā)生相互作用。僅使用不含反應(yīng)性醛基或酮基官能團(tuán)的藥學(xué)可接受的賦形劑，因?yàn)檫@些官能團(tuán)與活性成分反應(yīng)?？梢源嬖谟诒景l(fā)明穩(wěn)定的藥物組合物中的藥學(xué)可接受的賦形劑包括、但不限于稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味劑、PH調(diào)節(jié)劑、粘性劑、人造和天然甜味劑等。可以任選摻入本發(fā)明組合物中的稀釋劑包括、但不限于滑石粉、蔗糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、部分預(yù)膠化淀粉等及其組合?？梢杂糜诒景l(fā)明組合物中的粘合劑包括、但不限于微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等或其組合。可以用于本發(fā)明組合物中的崩解劑包括、但不限于羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、部分預(yù)膠化淀粉等或其組合。可以用于本發(fā)明組合物中的潤(rùn)滑劑包括、但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰醇富馬酸鈉等或其組合。本發(fā)明穩(wěn)定的普瑞巴林固體藥物組合物以膠囊、片劑、顆粒、丸劑、粉末、錠齊U、多顆粒等形式存在，但不限于此。本發(fā)明的藥物組合物以分散片、干粉或重構(gòu)(reconstitution)用顆粒的形式存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的膠囊可以是速釋或調(diào)釋(modified release)類型,但不限于此。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的片劑可以是速釋或調(diào)釋類型或口腔崩解類型，但不限于此。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可以是普瑞巴林的穩(wěn)定的液體制劑形式。液體形式的配制劑包括溶液、糖漿劑、懸浮液和乳劑，例如水溶性或一些二醇溶液。為了胃腸外注射，可以將液體配制劑配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。本發(fā)明還提供了包含普瑞巴林的穩(wěn)定的藥物組合物的制備方法。這種方法包括合并普瑞巴林與作為穩(wěn)定劑的二糖或高級(jí)多元醇，如果必要，合并藥學(xué)可接受的賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，二糖或高級(jí)多元醇穩(wěn)定劑是異麥芽酮糖醇。此外，本發(fā)明涉及包含普瑞巴林的固體或液體形式的穩(wěn)定的藥物組合物的制備方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過摻合活性成分和穩(wěn)定劑與其他藥學(xué)可接受的賦形劑、然后包囊在硬膠囊中制備本發(fā)明的穩(wěn)定的固體組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以制備普瑞巴林顆粒，例如用于填充入膠囊或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意制粒方法壓制成片劑形式，包括但不限于干法制粒、濕法制粒、熔化制粒等，不會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的普瑞巴林內(nèi)酰胺形式形成，使得所提供的制劑基本上不含任何內(nèi)酰胺雜質(zhì)并且是穩(wěn)定的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以制備穩(wěn)定劑或其他藥學(xué)可接受的賦形劑的顆粒、丸劑等，并且用于配制本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物?？梢匀芜x給普瑞巴林的粉末、顆?；蚱瑒┑缺砻姘隆１砻姘聦涌梢允敲阑蚬δ苄园聦?。可以通過眾所周知的方法、使用流化床或旋轉(zhuǎn)鍋進(jìn)行表面包衣。成膜材料例如、但不限于纖維素衍生物例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)等、聚乙烯吡咯烷酮、Kollidon-VA64、Eudragits等可以用于表面包衣。在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了本發(fā)明穩(wěn)定的普瑞巴林藥物組合物在制備用于治療 癲癇、昏暈發(fā)作、運(yùn)動(dòng)減少、顱創(chuàng)傷、神經(jīng)變性障礙例如阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈癥或帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化、抑郁癥、躁狂和雙相性精神障礙、焦慮、驚恐性炎癥、腎絞痛、失眠癥、胃腸道損害、失禁、包括神經(jīng)性疼痛、筋痛、骨痛和偏頭痛的疼痛的藥物中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明提供了癲癇、昏暈發(fā)作、運(yùn)動(dòng)減少、顱創(chuàng)傷、神經(jīng)變性障礙例如阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈癥或帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化、抑郁癥、躁狂和雙相性精神障礙、焦慮、驚恐性炎癥、腎絞痛、失眠癥、胃腸道損害、失禁、包括神經(jīng)性疼痛、筋痛、骨痛和偏頭痛的疼痛的治療方法，包括對(duì)有此需要的受試者給予本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物。盡管在其具體的實(shí)施方案方面描述了本發(fā)明，但是一些變型和等效方案對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見，且預(yù)以包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明進(jìn)一步通過下列實(shí)施例示例，這些實(shí)施例用于示例目的，而不應(yīng)被視為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例I/A使用不同賦形劑的普瑞巴林穩(wěn)定性對(duì)比評(píng)價(jià)進(jìn)行預(yù)制劑研究以評(píng)價(jià)不同物理方式混合的賦形劑對(duì)普瑞巴林穩(wěn)定性的影響。通過HPLC測(cè)定預(yù)制劑(preformulation)混合物中的內(nèi)酰胺含量百分比。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的藥物組合物，包含普瑞巴林和作為穩(wěn)定劑的除海藻糖之外的二糖或高級(jí)多元醇和任選的常用藥學(xué)可接受的載體。
2.權(quán)利要求I的穩(wěn)定的藥物組合物，包含麥芽三糖醇、麥芽四糖醇或其他通過水解淀粉、然后氫化得到的氫化寡糖類和多糖類，纖維二糖醇、纖維三糖醇、木二糖醇、木三糖醇、菊三糖醇或其他通過水解纖維素、木聚糖類或果聚糖類、優(yōu)選菊糖、然后氫化得到的氫化寡糖類和多糖類作為穩(wěn)定劑。
3.權(quán)利要求I或2的穩(wěn)定的藥物組合物，包含異麥芽酮糖醇、拉克替醇、麥芽糖醇或其對(duì)映體或衍生物作為穩(wěn)定劑。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的穩(wěn)定的藥物組合物，包含占該組合物總重10%-約60%重量的至多50mg的普瑞巴林/劑量單元。
5.權(quán)利要求4的穩(wěn)定的藥物組合物，包含占該組合物總重20%-50%重量、優(yōu)選25%重量的普瑞巴林。
6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的穩(wěn)定的藥物組合物，包含占該組合物總重40-99%重量的超過50mg的普瑞巴林/劑量單元。
7.權(quán)利要求6的穩(wěn)定的藥物組合物，包含占該組合物總重50%-85%、優(yōu)選70-80%的普瑞巴林。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的穩(wěn)定的藥物組合物，包含占該組合物總重O.01%-75%重量的二糖或高級(jí)多元醇。
9.權(quán)利要求8的穩(wěn)定的藥物組合物，包含占該組合物總重O.01%-65%重量、優(yōu)選O.01%-50%重量的二糖或高級(jí)多元醇。
10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的穩(wěn)定的藥物組合物，包含占該組合物總重O.01%-75%重量的異麥芽酮糖醇作為穩(wěn)定劑。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的穩(wěn)定的藥物組合物，包含1:9-9:1之比的GABA-類似物和穩(wěn)定劑。
12.權(quán)利要求11任一項(xiàng)的穩(wěn)定的藥物組合物，包含1:9-9:1之比的普瑞巴林與異麥芽酮糖醇。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的穩(wěn)定的藥物組合物，其適合于口服或胃腸外給藥。
14.權(quán)利要求13的穩(wěn)定的藥物組合物，其為分散片、包衣片、干粉、重構(gòu)用顆粒、活性成分速釋膠囊或活性成分調(diào)釋膠囊、活性成分速釋片或活性成分調(diào)釋片或口服崩解片、溶液、糖漿劑、懸浮液和乳劑形式或水溶液或聚乙二醇溶液形式的胃腸外注射劑。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的穩(wěn)定的藥物組合物的制備方法，該方法包括混合普瑞巴林和作為穩(wěn)定劑的除海藻糖之外的二糖或高級(jí)多元醇和任選的常用藥學(xué)可接受的賦形劑，并且將混合物制成為直接醫(yī)療應(yīng)用的備用形式。
16.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的穩(wěn)定的藥物組合物在治療或預(yù)防癲癇、昏暈發(fā)作、運(yùn)動(dòng)減少、顱創(chuàng)傷、神經(jīng)變性障礙例如阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈癥或帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化、抑郁癥、躁狂和雙相性精神障礙、焦慮、驚恐性炎癥、腎絞痛、失眠癥、胃腸道損害、失禁、包括神經(jīng)性疼痛、筋痛、骨痛或偏頭痛的疼痛中的應(yīng)用。
17.醫(yī)學(xué)治療或預(yù)防癲癇、昏暈發(fā)作、運(yùn)動(dòng)減少、顱創(chuàng)傷、神經(jīng)變性障礙例如阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈癥或帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化、抑郁癥、躁狂和雙相性精神障礙、焦慮、驚恐性炎癥、腎絞痛、失眠癥、胃腸道損害、失禁、包括神經(jīng)性疼痛、筋痛、骨痛或偏頭痛的疼痛的方法，該方法包括對(duì)有這種治療需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物?！?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的藥物組合物，其包含普瑞巴林和作為穩(wěn)定劑的二糖或高級(jí)多元醇和任選的常用藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明穩(wěn)定的藥物組合物用于治療許多疾病，例如癲癇、阿爾茨海默病或帕金森病。
文檔編號(hào)A61K31/195GK102869350SQ201180019593
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月1日
發(fā)明者K·S·亞達(dá)夫, A·P·蘇拉娜, S·A·庫卡尼, R·R·普拉薩德 申請(qǐng)人:埃吉斯藥物股份公開有限公司