專(zhuān)利名稱(chēng)：口用衛(wèi)生組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口用衛(wèi)生組合物，特別是漱口劑和牙粉，它們具有改良的抗一組包括細(xì)菌和真菌的口腔重要致病微生物的活性。
口腔致病細(xì)菌與許多口腔疾病有關(guān)，這些疾病包括牙斑，牙齦炎和牙周病。另外，致病真菌如念珠菌也能存活于口腔內(nèi)而引起病態(tài)如需要治療的鵝口瘡。
過(guò)去推薦用作口腔抗菌劑的試劑包括陽(yáng)離子類(lèi)，如雙氯苯雙胍已烷，雙胍啶，5-氨基-1，3-雙(β-乙已基)-5-甲基六氫嘧啶和十六烷基吡啶鎓氯化物，以及非陽(yáng)離子類(lèi)，如二氯苯氧氯酚。這些抗菌劑中的一部分作為抗真菌劑也是有效的。
近來(lái)，有人提出多肽抗菌素乳酸鏈球菌肽(MerckIndex，11thedn，entry6481)可用于口腔衛(wèi)生。乳酸鏈球菌肽是含有一個(gè)特定氨基酸羊毛硫氨酸的lanthocin，是由細(xì)菌乳鏈球菌的不同菌株天然產(chǎn)生的。它也是發(fā)現(xiàn)于低濃度牛奶和乳酪中的一種天然存在的防腐劑。最近乳酸鏈鏈球菌肽被FDA認(rèn)可為一種直接使用的食品成分。在AdvancesinAppliedMicrobiology27(1981)，85-123中可找到一篇有關(guān)乳酸鏈球菌肽特性的綜述。最近已制備出乳酸鏈球菌肽的純化形式，可由AppliedMicrobiologyInc得到，商品名為AmbicinN。
在WO93/11738和WO89/12399中公開(kāi)了乳酸鏈球菌肽的口腔保護(hù)用途。前者公開(kāi)了適當(dāng)?shù)难婪叟浞?，后者公開(kāi)了口清潔劑形式的廣譜消毒劑組合物，其中乳酸鏈球菌肽與非殺菌劑如表面活性劑或螯合劑相混合，擴(kuò)大了該組合物的活性范圍。
在很多例子中，單個(gè)的抗微生物劑對(duì)口腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)的較寬范圍的病原微生物不具有明顯的廣譜活性。因?yàn)榇嬖诘膬煞N抗微生劑活性的相互拮抗，所以不同抗微生物試劑的組合并不總是成功的。
現(xiàn)在我們驚奇地發(fā)現(xiàn)乳酸鏈球菌肽可以與一種抗微生物劑有效地組合，而不破壞乳酸鏈球菌肽或這種抗微生物劑的活性。
因此，本發(fā)明提供了一種口用衛(wèi)生組合物，它含有有效抗細(xì)菌用量的乳酸鏈球菌肽，有效抗微生物用量的一種抗微生物劑以及口腔內(nèi)可接受的載體或賦形劑。
合適的抗微生物劑可具有抗細(xì)菌或抗真菌的活性，或者具有抗細(xì)菌和抗真菌的綜合活性。
用于本發(fā)明組合物的合適抗微生物劑包括陽(yáng)離子抗微生物劑和非陽(yáng)離子抗微生物劑，以及其它多肽抗菌素(細(xì)菌素)和抗真菌劑。因而，在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種口用衛(wèi)生組合物，它包括有效抗細(xì)菌用量的乳酸鏈球菌肽，有效抗微生物用量的一種抗微生物劑，該抗微生物劑包括一種陽(yáng)離子抗微生物劑，一種非陽(yáng)離子抗微生物劑，一種其它(非乳酸鏈球菌肽)的多肽抗菌素(細(xì)菌素)或一種抗真菌劑，以及一種口腔內(nèi)可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明組合物具有一種較寬范圍的抗微生物活性。如乳酸鏈球菌肽具有有限的抗念珠菌種活性，而在乳酸鏈球菌肽存在下，象雙氯苯雙胍己烷，十六烷基吡啶鎓氯化物或二氯苯氧氯酚可保持其抗念珠菌的活性。類(lèi)似的，乳酸鏈球菌肽具有較弱的抗Pgingivalis的活性，卻發(fā)現(xiàn)混合短桿菌素(tyrothricin)具有較好的抗該菌的活性。
在本發(fā)明組合物中可適當(dāng)?shù)厥褂眉兓螒B(tài)的乳酸鏈球菌肽，如由AppliedMicrobiologyInc.，170，53rdStrecd，Brooklyn，NewYork，NY11232，USA出售的產(chǎn)品，商品名為AmbicinN。
本發(fā)明的口用衛(wèi)生組合物所含的乳酸鏈球菌肽可適當(dāng)為本組合物重量的0.001至5.0%，優(yōu)選0.005至2.0%，最好為0.02至1.0%。在另一個(gè)可選擇的方案中，所需的乳酸鏈球菌肽的含量是能在口腔中抑制靶微生物的足夠用量。抑制靶微生物的乳酸鏈球菌肽的有效含量大約為0.99ppm。
用于本發(fā)明口用衛(wèi)生組合物的合適陽(yáng)離子抗微生物試劑包括(ⅰ)季銨化合物，例如該化合物的四價(jià)氮上的一個(gè)或兩個(gè)取代基具有8至20個(gè)，優(yōu)選10至18個(gè)碳原子，且最好為一個(gè)烷基，其中可任意插有酰胺，酯、氧，硫，或雜環(huán)，而其余的取代基具有較少數(shù)目的碳原子，例如1至7個(gè)碳原子，且優(yōu)選為烷基，如甲基、乙基或芐基。這類(lèi)化合物的例子包括benzalkonium氯化物，十二烷基三甲基銨氯化物，芐基二甲基十八烷銨氯化物，十六烷基三甲基銨溴化物，芐乙氧基銨氯化物(二異丁基苯氧乙氧乙基二甲基芐基銨氯化物)和甲基芐乙氧銨氯化物;
(ⅱ)吡啶鎓和異喹啉鎓化合物，包括十六烷基吡啶鎓氯化物，十六烷基吡啶鎓氯化物和烷基異喹啉鎓溴化物;
(ⅲ)嘧啶衍生物例如氨已嘧啶(5-氨基-1，3-雙(2-乙己基)-5-甲基六氫嘧啶);
(ⅳ)脒衍生物，如六嘧啶羥乙磺酸鹽
(4，4′)-二脒基-α，ω-二苯氧基已烷羥乙基磺酸鹽);
(ⅴ)雙吡啶衍生物，如辛烯啶Octenidine(N，N′[1，10-癸二基二-1(4H)-吡啶基-4-亞基]-雙(1-辛胺二鹽酸鹽);和(ⅵ)雙胍類(lèi)，包括(a)單雙胍，如P-氯芐基雙胍，和N′-(4-氯芐基)-N″-(2，4-二氯一芐基)雙胍;
(b)具有下列通式的雙雙胍類(lèi)化合物A(X)zNRC(＝NH)NHC(＝NH)NH(CH2)nNHC(＝NH)NHC(＝NH)NR′(X′)Z′A′其中A和A′可以相同或不同，分別表示可任意被(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，硝基和鹵原子取代的苯基，(C1-12)烷基或(C4-12)脂環(huán)基團(tuán);X和X′可相同也可不同，每個(gè)表示(C1-3)亞烷基;
R和R′可相同也可不同，分別表示氫原子，(C1-12)烷基，或芳基(C1-6)烷基;
Z和Z′可相同也可不同，每個(gè)表示0或1;
n是2至12的整數(shù);和聚亞甲基鏈(CH2)n中可任意插有氧原子或硫原子或芳香的(如苯基或萘基)環(huán)，以及其牙科可接受的酸加成鹽;特別是雙氯苯雙胍己烷，雙胍啶和其鹽如雙氯苯雙胍己烷二葡糖酸鹽和雙氯苯雙胍已烷乙酸鹽;和(c)聚(雙胍)如聚亞己基雙胍鹽酸鹽。
優(yōu)選的陽(yáng)離子抗微生物劑包括如式(Ⅰ)的雙胍類(lèi)，如雙氯苯雙胍已烷或雙胍啶，或其口腔內(nèi)可接受的酸加成鹽，十六烷基吡啶鎓氯化物，氨己嘧啶檸檬酸鹽和氯化芐乙氧銨。
一般地，陽(yáng)離子抗微生物劑的含量范圍是口用衛(wèi)生組合物重量的0.005至10%，優(yōu)選0.005至5%，更優(yōu)選0.005至2.5%。
合適的水幾乎不溶的非陽(yáng)離子抗微生物劑包括，如鹵化羥基二苯醚類(lèi)和硫醚類(lèi);苯酚和二苯酚類(lèi)化合物，包括鹵化水揚(yáng)酰苯胺，N-碳酰苯胺;苯甲酸酯包括2-和4-羥基苯甲酸酯和N-碳酰苯胺類(lèi)，特別是鹵化的N-碳酰苯胺。
鹵化的羥基二苯醚的例子包括，如3，3′-二溴-5，5′-二氯-2，2′-二羥基二苯醚和2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚(triclosan)，其中2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚是最佳的。鹵化的羥基二苯硫醚的例子包括雙(2-羥基-3，5-二氯苯基)硫醚，和雙(2-羥基-5-氯苯基)硫醚。苯酚類(lèi)化合物的例子包括，如2-苯基苯酚;4-氯苯酚;4-氯-3-甲基苯酚;4-氯-3，5-二甲基苯酚;2，4-二氯-3，5-二甲基苯酚;5-甲基-2-戊基苯酚;4-異丙基-3-甲基苯酚;5-氯-2-羥基二苯基甲烷;4′，5-二溴水揚(yáng)酰苯胺;3，4′，5-三溴水揚(yáng)酰苯胺;2，3，3′，5-四氯水揚(yáng)酰苯胺;3，3′，4，5′-四氯-水揚(yáng)酰苯胺;3，5-二溴-3′-三氟甲基水揚(yáng)酰苯胺和5-正辛?；?3′-三氟甲基水揚(yáng)酰苯胺。二苯酚化合物的例子包括，如5，5′-二氯-2，2′-二羥基二苯基甲烷;2，2′-二羥基-3，5，6，3′，5′，6′-六氯二苯基甲烷;2，2′-亞甲基-雙(3，4，6-三氯苯酚);2，2′-亞甲基-雙(4-氯苯酚);和2，2′-亞甲基-雙(4-氯-6-溴苯酚)。苯甲酸酯的例子包括羥基苯甲酸酯，特別是甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、已酯，庚酯和芐酯及水揚(yáng)酸苯酯。N-碳酰苯胺類(lèi)的例子包括，如，3，4，4′-三氯-N-碳酰苯胺，3-三氟甲基-4，4′-二氯-N-碳酰苯胺，和3，3′，4-三氯-N-碳酰苯胺。最好的水不溶非陽(yáng)離子抗微生物劑為2，4，4′-三氯-2′-羥基二苯醚。
一般地，水不溶非陽(yáng)離子抗微生物劑的含量范圍是該組合物重量的0.005至2%，優(yōu)選是0.005至1%，更優(yōu)選為0.005至0.3%。
用作抗微生物劑的合適多肽抗菌素(細(xì)菌素)包括短桿菌肽(Gramicidin)(MerckIndex，11thedn.，entry4438)和混合短桿菌素(MerckIndex，11thedn.，entry9745)。應(yīng)當(dāng)理解為混合短桿菌素是通常含有大約10-20%的短桿菌肽和40-60%短桿菌酷肽的多肽抗菌素混合物。這類(lèi)其它多肽抗菌劑合適的含量范圍是該組合物重量的0.001至5.0%，優(yōu)選0.005至2.0%，最好為0.02至1.0%。在另一種可選擇的方案中，所需多肽抗菌劑的含量是口腔中抑制靶微生物的足夠用量。
用于本發(fā)明組合物中的合適抗真菌劑包括已知的咪唑和三唑試劑，如雙氯苯咪唑，三氯苯咪唑，或其它的已知試劑，如制真菌素。這類(lèi)抗真菌劑的合適含量為該組合物總重量的0.001至1.0%，優(yōu)選0.01至0.5%，更優(yōu)選0.05至0.3%。這里所用的抗真菌劑的合適劑量范圍是本領(lǐng)域中所公知的。如雙氯苯咪唑是以每劑125至250mg的口服劑量使用的。
優(yōu)選的抗微生物劑包括雙氯苯雙胍己烷和雙胍啶及其鹽，特別是雙氯苯雙胍己烷二葡糖酸鹽和二氯苯雙胍己烷乙酸鹽，十六烷基吡啶鎓氯化物，氨已嘧啶檸檬酸鹽，二氯苯氧氯酚，水揚(yáng)酸苯酯，短桿菌肽和短桿菌素，最好是雙氯苯雙胍己烷二葡糖酸鹽，二氯苯氧氯酚和十六烷基吡啶鎓氯化物。
抗微生物劑如雙氯苯雙胍己烷，十六烷基吡啶鎓氯化物和二氯苯氧氯酚具有抗細(xì)菌和真菌的活性。在很多情況中，已發(fā)現(xiàn)抗真菌活性所需的抗微生物劑濃度要比抗細(xì)菌所需的要低。如，在大約8.15ppm濃度下，十六烷基吡啶鎓氯化物能殺死在實(shí)施例226中所示的所有微生物。見(jiàn)表1。比較而言，僅需約1.39ppm的十六烷基吡啶鎓氯化物就能抑制念珠菌微生物。同樣對(duì)于雙氯苯雙胍己烷和2，4，4′-三氯-2′-羥基苯醚，抑制所有的目標(biāo)口腔微生物所需的濃度分別是約8.46ppm和約7.65ppm，而抑制念珠菌的濃度分別是1.71ppm和約1ppm，所以，如果所包括的抗微生物劑主要具有抗念珠菌活性時(shí)，就用低濃度的這類(lèi)抗微生物劑組合到本發(fā)明組合物中以補(bǔ)充乳酸鏈球菌肽活性范圍的間隙。
因此，另一方面本發(fā)明提供了一種口用衛(wèi)生組合物，它包括有效抗菌用量的乳酸鏈球菌肽，優(yōu)選純化形式的AmbicinN，和有效抗念珠菌用量的抗微生物試劑，優(yōu)選十六烷基吡啶鎓氯化物，雙氯苯雙胍己烷或二氯苯氧氯酚。
本發(fā)明口用衛(wèi)生組合物可被制成本領(lǐng)域中常用的任一劑型;如，漱口劑，潔牙劑，包括牙膏和牙粉，液體牙膏，凝膠劑，片劑，錠劑或口香糖。為制備這些劑型，可據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的原理選擇口腔可接受的載體或賦形劑。這類(lèi)組份包括有表面活性劑，增稠劑，潤(rùn)濕劑和磨擦劑，當(dāng)需要時(shí)，還可任選口用保護(hù)組合物中常包括的其他附加物。這類(lèi)組份應(yīng)與乳酸鏈球菌肽和抗微生物劑相溶。因此，過(guò)去我們已發(fā)現(xiàn)(WO93/11738，SmithklineBeecham)多肽抗菌素如乳酸鏈球菌肽，短桿菌肽和混合短桿菌素與經(jīng)常用于口用保護(hù)組合物的陰離子表面活性劑如月桂基硫酸鈉和N-甲基-N-Cocyl月桂酸鈉不相溶。最好避免用這類(lèi)陰離子表面活性劑，而使用非離子、陽(yáng)離子或兩性表面活性劑替代。
同樣，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到由于陽(yáng)離子抗微生物劑與常用于口腔保護(hù)組合物制劑中的陽(yáng)離子類(lèi)物質(zhì)，特別是陽(yáng)離子表面活性劑和至少與雙氯苯雙胍已烷，陽(yáng)離子增稠劑的不相溶性，陽(yáng)離子抗微生物劑如雙氯苯雙胍己烷以及在較低程度上，十六烷基吡啶鎓氯化物在制劑上存在問(wèn)題。這些最好避免。另外，對(duì)于潔牙劑來(lái)說(shuō)，注意需要加入選擇的合適磨擦劑(如下文描述)。
這里所用的涉及制劑或成份選擇參考的術(shù)語(yǔ)“相溶”是指該組分具有基本上不損害抗細(xì)菌劑乳酸鏈球菌肽或另外一種抗微生物劑的活性。含有該組分與不含該組分相比，它們的活性適當(dāng)為不低于40%，優(yōu)選不低于50%，最好不低于60%。這很容易用生物分析法進(jìn)行檢測(cè)，例如對(duì)于那些試劑，如MicrococcusLuteusNCTC8166(對(duì)于2，4，4′-三氯-2′羥基苯醚)的抗微生物靈敏性，可使用常規(guī)區(qū)帶擴(kuò)散的分析方法。
根據(jù)本發(fā)明，例如組合物中所用的合適表面活性劑包括非離子，陽(yáng)離子和兩性表面活性劑或其混合物。
合適的非離子表面活性劑包括，例如，聚乙氧基山梨糖醇酯，特別是聚乙氧基山梨糖醇單酯，如PEG(40)二異硬脂酸脫水山梨糖酯，和由ICI以商品名“Tween”市售的產(chǎn)品;環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的縮聚物(Poloxamers)，如由BASF-Wyandotte以商品名“Pluronic”市售的產(chǎn)品;丙二醇縮合物;聚乙氧基氫化蓖麻油，如Cremophors;和脂肪酸脫水山梨糖酯。
合適的兩性表面活性劑包括，如長(zhǎng)鏈咪唑啉衍生物，象由Miranol以商品名“MiranolC2M”市售的產(chǎn)品;長(zhǎng)鏈烷基甜菜堿，如由Albright+Wilson以商品名‘EmpigenBB’市售的產(chǎn)品，以及長(zhǎng)鏈烷基酰氨烷基甜菜堿，如椰子酰氨丙基甜菜堿，及它們的混合物。
合適的陽(yáng)離子表面活性劑包括乙基-N-Cocoyl-L-精氨酸酯的D，L-2-吡咯烷酮-5-羧酸鹽，由AjinomotoCo.Inc.出售的商品CAE;和椰子酰氨丙基PGdimonium氯化物磷酸鹽和月桂酰胺丙基PGdimonium氯化物磷酸鹽，可由MonaCorporation得到商品名分別為MonaquatPTC和MonaquatPTL的商品。
該表面活性劑的有益含量是潔牙劑總重量的0.005至20%，優(yōu)選0.1至10%，更優(yōu)選為0.1至5%。
合適的增稠劑例如有非離子增稠劑如(C1-6)烷基纖維素醚，如甲基纖維素;羥基(C1-6)烷基纖維素醚，如羥乙基纖維素和羥丙基纖維素;(C2-6)烯化氧改性的(C1-6)烷基纖維素醚，如羥丙基甲基纖維素;以及其混合物。盡管在含有二雙胍試劑如雙氯苯雙胍己烷或雙胍啶組合物中應(yīng)避免使用其它增稠劑如天然和合成膠或膠類(lèi)物象Irish Moss，黃蓍樹(shù)膠;羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉和稠化硅石，但它們?nèi)钥蛇m用于本發(fā)明的許多組合物。盡管也可以用羧甲基纖維素，但適當(dāng)?shù)脑龀韯┮褱p少了陰離子基團(tuán)數(shù)，如羧基。優(yōu)選的增稠劑是甲基纖維素的衍生物，如羥乙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
增稠劑的最好含量為組合物重量的0.01至30%，優(yōu)選0.1至15%，更優(yōu)選1至5%。
用于本發(fā)明組合物的合適潤(rùn)濕劑例如有甘油，山梨糖醇，丙二醇或聚乙二醇或其混合物。潤(rùn)濕劑含量為潔牙劑重量的5至70%，優(yōu)選5至30%，更優(yōu)選10至30%。當(dāng)非離子增稠劑是羥丙基甲基纖維素時(shí)，潤(rùn)濕劑合適含量高達(dá)潔牙劑重量的30%。
用于本發(fā)明潔牙組合物的合適磨擦劑有碳酸鈣，磷酸鈣，焦磷酸鈣，不溶性偏磷酸鈉，硅鋁酸鈉，氧化鋁，水合氧化鋁，正磷酸鋅，塑性顆粒和硅石，其中硅石是優(yōu)選的磨擦劑。
合適的硅石有天然非晶形硅石，象硅藻土，和合成的無(wú)定形硅石，如沉淀硅石和硅膠，包括二氧化硅干凝膠。合適的二氧化硅干凝膠在US 3538230中有描述。沉淀硅石的合適級(jí)別是20至300，優(yōu)選20至100m2/g的BET表面積，2至50μ優(yōu)選5至30μ的平均附聚物大小。
合適的沉淀硅石和二氧化硅干凝膠是分別由Degussa和WRGraceCorporationDavisonChemicalDivision以商品名SidentSyloblanc出售的商品。
該硅石最好是“低陰離子”硅石。這里使用的術(shù)語(yǔ)“低陰離子”硅石是指在生產(chǎn)中小心控制下，把通常在生成過(guò)程中所產(chǎn)生的陰離子雜質(zhì)如硫酸鈉和硅酸鈉降低到最小值?！暗完庪x子”的硅石合適的陰離子雜質(zhì)重量為1%以下優(yōu)選0.5%以下，最好為0.25%以下。
合適的“低陰離子”硅石在EP0368130(Proctor和Gamble)，EP0315503和EP0396459(RhonePoulenc)和WO90/05113(J.M.HuberCorp)中有所描述?；蛘?，用去離子水洗滌各級(jí)帶有離子雜質(zhì)的商品硅石使其達(dá)到適當(dāng)?shù)囊蟆y(cè)定洗滌后水的導(dǎo)電率來(lái)監(jiān)控這種洗滌效果。洗滌后水的導(dǎo)電率適當(dāng)降低到200μSiemens/cm以下。合適的“低陰離子”硅石包括由Rhone-Poulenc得到的RP93級(jí)。
當(dāng)附加抗細(xì)菌劑是雙縮二胍衍生物如二氯苯二胍己烷時(shí)，并且磨擦劑為硅石衍生物時(shí)，優(yōu)選的合適硅石是“低陰離子”型。
組合物適當(dāng)?shù)睾?至80%，優(yōu)選10至60%的磨擦劑(按重量計(jì))。
可適合含有乳酸鏈球菌肽和雙氯苯雙胍己烷組合物的雙氯苯雙胍己烷組合物的合適潔牙劑在EP0364245-A和EP0422803-A(Beech-amGroupplc)和EP0368130(Proctor和Gamble)中有所描述?？蛇m合含有乳酸鏈球菌肽和十六烷基吡啶鎓氯化物的十六烷基吡啶鎓氯化物的組合物的合適潔牙劑型在US5176901(SmithklineBeechamCorporation)中有所描述。
最好的一方面是，本發(fā)明潔牙組合物含有乳酸鏈球菌肽，優(yōu)選AmbicinN形式;選自十六烷基吡啶鎓氯化物，一種雙氯苯雙胍己烷鹽或2，4，4′-三氯-2′-羥基苯醚中，優(yōu)選雙氯苯雙胍己烷鹽或2，4，4′-三氯-2′-羥基苯醚的一種抗微生物劑;一種非離子表面活性劑，如環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷縮聚物;一種非離子增稠劑，如羥丙基甲基纖維素;一種潤(rùn)濕劑如，甘油;和一種磨擦劑如“低陰離子”硅石或碳酸鈣，可任意與正單磷酸二鈣組合，且包括一種堿土金屬鹽象氯化鈣。
優(yōu)選的另一方面是，本發(fā)明潔牙組合物含有一種非離子表面活性劑如環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的縮聚物，一種增稠劑如羧甲基纖維素鈉，可任與稠化硅石提前混合，一種潤(rùn)濕劑如山梨糖醇，可任與甘油提前混合和一種磨擦劑如“低陰離子”硅石。
適宜的漱口劑具有包括水或含水乙醇并可任含一種如甘油或丙二醇類(lèi)的液體的含水基質(zhì)。還可含有一種表面活性劑來(lái)提高該組合物的敏感性。漱口組合物可制成“容易使用”的形式，如濃縮液，在使用前被使用者迅速稀釋;或者固體形式如片劑或小藥囊，在使用前被使用者迅速溶解。用木糖醇和/或山梨糖醇為主要成分制備成合適的片劑。小藥囊和片劑可被配制為一種一旦溶解不起泡的漱口劑，或混合合適的起泡對(duì)如碳酸鈉/碳酸氫鈉和檸檬酸配制成一種起泡漱口劑。
本發(fā)明組合物可有用地含有氟離子源，以提供抗齲活性。已發(fā)現(xiàn)氟離子源與乳酸鏈球菌肽能夠相溶。對(duì)乳酸鏈球菌肽與抗微生物制劑組合的合適氟源決定于所選擇的特定的抗微生物劑。每個(gè)合適的抗微生物劑的相溶性或不相溶性在本領(lǐng)域中是被公知的和被確證的。因此需要時(shí)，合適的氟離子源包括金屬氟鹽，如堿金屬氟鹽象氟化鈉，氟化胺鹽;堿金屬單氟磷酸鹽如一氟代磷酸鈉和一氟代磷酸胺鹽。如果存在合適的氟離子源時(shí)，它的濃度為50至3500ppm，優(yōu)選100至2500ppm的氟離子。
除潤(rùn)濕劑外，本發(fā)明組合物還可以含有其它液體如水，優(yōu)選去離子水。
根據(jù)WO89/12399(PublicHealthResearchInstituteoftheCityofNewYork)的說(shuō)明書(shū)，本發(fā)明組合物可以有用地含有口腔可接受的螯合劑如EDTA或檸檬酸或其堿金屬鹽，如檸檬酸氫二鈉。含有乳酸鏈球菌肽的合適濃度為0.1至300μg/ml，且含有螯合劑的合適濃度為0.1至20mM。
乳酸鏈球菌中含有特定的氨基酸羊毛硫氨酸，它通常被認(rèn)為是兩個(gè)丙氨酸單位與一共用的硫原子成鍵生成一個(gè)硫醚鍵。這種鍵合比較脆弱，容易發(fā)生蛋白水解，導(dǎo)致失活。這被認(rèn)為是由口用衛(wèi)生組合物中的某些成分，特別是某些成分存在的雜質(zhì)產(chǎn)生的自由基引起的。我們發(fā)現(xiàn)一些象Tweens級(jí)別的非離子表面活性劑和一些級(jí)別的某些潤(rùn)濕劑可能會(huì)產(chǎn)生這類(lèi)問(wèn)題。因此優(yōu)選使用較純級(jí)別的制劑組分。另外，或作為一種比較方案，作為游離基清除劑的一種競(jìng)爭(zhēng)基質(zhì)如蛋氨酸可有用地包括在該組合物中。
口腔可接受的賦型劑或載體也可包括其他任選組份象矯味劑，甜味劑，如糖精鈉;染料，增白劑如二氧化鈦，防腐劑，抗敏劑，如鍶和鉀鹽，抗垢劑如焦磷酸四堿金屬鹽和二堿金屬鹽。應(yīng)當(dāng)理解為在每個(gè)例子中如果含有任意組分，它們與乳酸鏈球菌肽和抗微生物劑都是相溶的。還應(yīng)當(dāng)理解為輔助成分如鍶是以與其它成分象氟離子源相溶的方式組合的。
本發(fā)明組合物具有口腔可接受的且基本上不損害乳酸鏈球菌肽抗細(xì)菌活性范圍內(nèi)的PH值。PH的合適范圍是4到9.5，優(yōu)選4到6.5，更優(yōu)選4到5.5，最佳為5到5.5。
本發(fā)明組合物可用常用方法制備，包括以適當(dāng)相對(duì)量和任何方便的順序混合各組份，最后，如果需要的話(huà)，把PH調(diào)至所需值。
本發(fā)明的組合物目的在于用來(lái)預(yù)防和/或治療口腔疾病。特別是本發(fā)明組合物能有效抗牙斑細(xì)菌，所以這類(lèi)組合物可用于抗牙斑的治療。因而，另一方面，本發(fā)明還提供了一種減少或防止牙斑生成的方法，該方法包括向需要治療的患者施用有效抗牙斑用量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物也用于預(yù)言或治療牙周病，包括牙齦炎。因此本發(fā)明也提供了預(yù)防或治療牙周病的方法。前文所定義的某些本發(fā)明組合物也用于治療口腔真菌感染。因此本發(fā)明也提供了一種治療或預(yù)防口腔真菌感染的方法。
現(xiàn)參考下面實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1-牙膏AmbicinN0.50%二氯苯氧氯酚0.2甘油22.00
羥丙基甲基纖維素3.40二氧化鈦1.00糖精鈉0.25Poloxamer(PluronicF108)2.00矯味劑1.00硅石(RP93)16.00去離子水足量另外實(shí)施例可用0.1或0.3%二氯苯氧氯酚制備。
實(shí)施例2-牙膏AmbicinN0.50%雙氯苯雙胍己烷二葡糖酸鹽0.50甘油22.00羥丙基甲基纖維素3.40二氧化鈦1.00糖精鈉0.10Poloxamer(PluronicF108)2.00矯味劑1.00Talin0.02硅石(RP93)16.00去離子水足量其它實(shí)施例可用0.05%或1.0%雙氯雙胍己烷二葡糖酸鹽制備。
實(shí)施例3-牙膏AmbicinN0.50%十六烷基吡啶鎓氯化物0.5甘油22.00
羥丙基甲基纖維素3.40二氧化鈦1.00糖精鈉0.10Poloxamer(PluronicF108)2.00矯味劑1.00Talin0.02硅石(RP93)16.00去離子水足量另外實(shí)施例可用0.05%或1.0%十六烷基吡啶鎓氯化物制備。
實(shí)施例4-牙膏AmbicinN0.050%二氯苯氧氯酚0.30山梨糖醇(70%水溶液)20.00甘油15.00羥甲基纖維素鈉1.20氟化鈉0.23硅石(RP93)16.00稠化硅石(Sident22)5.00糖精鈉0.30Poloxamer(PluronicF108)2.00去離子水足量其它實(shí)施例用0.1或0.2%二氯苯氧氯酚制備。
實(shí)施例5-牙膏AmbicinN0.05%
十六烷基吡啶鎓氯化物1.0山梨糖醇(70%水溶液)20.00甘油15.00羥甲基纖維素鈉1.20氟化鈉0.23硅石(RP93)16.00稠化硅石(Sident22)5.00糖精鈉0.30Poloxamer(PluronicF108)2.00去離子水足量其它實(shí)施例可用0.05或0.5%十六烷基吡啶鎓氯化物制備。
實(shí)施例6-牙膏AmbicinN0.05%二氯苯氧氯酚0.20甘油20.00MethocelK15Premium0.20MethocelK100Premium3.20二氧化鈦1.00糖精鈉0.33Poloxamer(20%PluronicF108水溶液)10.00氟化鈉0.221矯味劑1.00硅石(RP93)16.00去離子水足量其它實(shí)施例可用羧甲基纖維素鈉(1.20%)代替MethocelK15和MethocelK100制備。另外，二氯苯氧氯酚的含量為0.1%或0.3%。
實(shí)施例7-牙膏AmbicinN0.05%雙氯苯雙胍己烷二葡糖酸鹽1.0甘油22.00MethocelK15Premium0.20MethocelK100Premium3.20二氧化鈦1.00糖精鈉(30%水溶液)0.33Poloxamer(20%PluronicF108水溶液)10.00氟化鈉0.22矯味劑1.00Talin(5%水溶液)0.40硅石(RP93)16.00去離子水足量其它實(shí)施例可用羧甲基纖維素鈉(1.20%)代替MethocelK15和MethocelK100制備。另外，雙氯雙胍己烷二葡糖酸鹽的濃度可以為1.0%或0.05%。
實(shí)施例8-牙膏AmbicinN0.05%十六烷基吡啶鎓氯化物1.0甘油22.00MethocelK15Premium0.20
MethocelK100Premium3.20二氧化鈦1.00糖精鈉(30%水溶液)0.33Poloxamer(20%PluronicF108水溶液)10.00氟化鈉0.221矯味劑1.00Talin(5%水溶液)0.40硅石(RP93)16.00去離子水足量其它實(shí)施例可用羧甲基纖維素鈉(1.20%)代替MethocelK15和MethocelK100制備。另外，十六烷基吡啶鎓氯化物的含量可為0.05%或0.5%。
實(shí)施例9-漱口劑AmbicinN0.030%二氯苯氧氯酚0.020甘油5.000調(diào)味劑0.075乙醇(96%)15.00可溶糖精0.010氟化鈉0.023顏料0.100丙二醇15.00去離子水足量另外的實(shí)施例可用0.01%或0.03%二氯苯氧氯酚制備。
實(shí)施例10-漱口劑AmbicinN0.030%二氯苯氧氯酚0.03甘油30.00矯味劑0.075乙醇(96%)15.00CremophorRH600.60可溶性糖精0.005氟化鈉0.023顏料0.10去離子水足量另外可選擇的配方可用丙二醇代替CremophorRH60，并且二氯苯氧氯酚含量可以為0.005，0.01%或0.02%。
實(shí)施例11-漱口劑AmbicinN0.030%雙氯苯雙胍己烷二葡糖酸鹽0.01甘油5.000矯味劑0.075乙醇(96%)5.00可溶性糖精0.010氟化鈉0.023顏料0.100CremophorRH600.1
去離子水足量其它實(shí)施例可用0.2%的CremophorRH60制備，另外，雙氯苯雙胍己烷二葡糖酸鹽含量為0.05%，0.1%或0.2%。
實(shí)施例12-漱口劑AmbicinN0.030%十六烷基吡啶鎓氯化物0.01%甘油5.000矯味劑0.075乙醇(96%)5.00可溶性糖精0.0001氟化鈉0.023顏料0.001CremophorRH600.1EDTA0.004去離子水足量其它實(shí)施例可用0.2%的CremophorRH60制備。另外，CremophorRH60不用或被非離子表面活性劑如Tween20或TritonX100(0.2%)代替。其它實(shí)施例可用0.05，0.1或0.2%十六烷基吡啶鎓氯化物制備。
實(shí)施例13-漱口劑AmbicinN0.030%二氯苯氧氯酚0.005檸檬酸氫二鈉0.263乙醇(96%)15.00
丙二醇15.00甘油30.00去離子水足量其它實(shí)施例可用0.01%，0.02%或0.03%的二氯苯氧氯酚制備。
實(shí)施例14-漱口劑AmbicinN0.030%雙氯苯雙胍己烷二葡糖酸鹽0.005檸檬酸氫二鈉0.263去離子水足量其它實(shí)施例可用0.05%，0.1%或0.2%的雙氯苯雙胍己烷二葡糖酸鹽制備。
實(shí)施例15-漱口劑AmbicinN0.030%十六烷基吡啶鎓氯化物0.01檸檬酸氫二鈉0.263去離子水足量其它實(shí)施例可用0.05，0.1或0.2%十六烷基吡啶鎓氯化物制備。
實(shí)施例16-漱口劑(濃縮配方)AmbicinN1.0%水揚(yáng)酸苯酯1.0丙二醇73.00
乙醇(96%)15.00矯味劑2.91糖精鈉0.11Tween200.5去離子水6.48使用濃縮漱口劑是將幾滴(大約1ml)稀釋于用者漱口盛水用的半玻璃杯(約100ml)中。
實(shí)施例17-漱口劑(濃縮配方)用實(shí)施例16的配方，但用0.075至1.5%如0.75%的十六烷基吡啶鎓氯化物代替水揚(yáng)酸苯酯。
實(shí)施例18-漱口劑(濃縮配方)用實(shí)施例16的配方，但用0.075至1.5%如0.75%的雙氯苯雙胍己烷二葡糖酸鹽代替水揚(yáng)酸苯酯。
實(shí)施例19-漱口片劑AmbicinN0.9%二氯苯氧氯酚0.9氟化鈉1.5硬脂酸鎂1.0矯味劑(噴霧干燥)1.5顏料0.05檸檬酸(無(wú)水)15碳酸氫鈉11碳酸鈉10木糖醇適量其它實(shí)施例可用山梨糖醇或木糖醇與山梨糖醇的混合物代替木糖醇制備。將各組分混合并壓制成500mg的片劑。最好先將檸檬酸，碳酸氫鈉和碳酸鈉與木糖醇或山梨醇混合。用0.1%的二氯苯氧氯酚可制備其它實(shí)施例。使用時(shí)，將該片溶于約100ml水中得到起泡的漱口液，然后用者漱口。
實(shí)施例20-漱口片劑使用實(shí)施例19的配方，但用0.9%或0.075%的以氯苯雙胍己烷乙酸鹽代替二氯苯氧氯酚。
實(shí)施例21-漱口片劑用實(shí)施例19的配方，但只用1.5或0.075%的十六烷基吡啶鎓氯化物代替二氯苯氧氯酚。
實(shí)施例22-小藥囊-起泡口劑AmbicinN0.225%二氯苯氧氯酚0.225氟化鈉0.375 醇 0.5檸檬酸(無(wú)水)15.0碳酸氫鈉11.0碳酸鈉10.0木糖醇適量至100可用山梨糖醇或山梨糖醇/木糖醇混合物代替木糖醇。將組份混合并放入2g劑量的小囊中。最好先將碳酸氫鈉和碳酸鈉分別與木糖醇或山梨糖醇混合。起泡對(duì)濃度增加至檸檬酸(22.5%)，碳酸氫鈉(16.5%)，和碳酸鈉(15%)。用0.0255%的二氯苯氧氯酚制備其它實(shí)施例。
實(shí)施例23-小藥囊-起泡漱口劑用實(shí)施例22的配方，但只用0.05至0.375%十六烷基吡啶鎓氯化物代替二氯苯氧氯酚。
實(shí)施例24-小藥囊一起泡漱口劑用實(shí)施例22的配方，但只用0.025至0.225%雙氯苯雙胍己烷乙酸鹽代替二氯苯氧氯酚。
實(shí)施例25-AmbicinN的抗細(xì)菌范圍用常規(guī)標(biāo)稱(chēng)的抑制濃度(NIC)分析法試驗(yàn)抗一系列口腔重要革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性細(xì)菌化合物來(lái)測(cè)定AmbicinN(Amb)的抗細(xì)菌活性范圍，并與十六烷基吡啶鎓氯化物(CPC)，雙氯苯雙胍己烷(CHX)和二氯苯氧氯酚作比較。結(jié)果見(jiàn)表1。在許多例子中，AmbicinN具有優(yōu)越的活性。但也注意到AmbicinN沒(méi)有有效抑制念珠菌種的活性。相反，CPC，CHX和TCN都有抗念珠菌的功效。
表1-NIC數(shù)據(jù)微生物CPCCHXTCNAmb(ppm)(ppm)(ppm)(ppm)無(wú)乳鏈球菌0.780.414.960.22血鏈球菌2.120.860.880.23變異鏈球菌3.103.941.110.43Strep、milleri4.581.581.080.14輕型鏈球菌2.231.503.940.33綠草鏈球菌1.224.554.230.05唾液鏈球菌2.361.444.050.18釀膿鏈球菌0.780.164.350.009
金黃色葡萄球菌0.660.540.090.13G.Vaginalis0.31.30.410.22齲齒乳桿菌0.831.887.490.02齲齒放線(xiàn)菌1.233.373.020.12衣氏放線(xiàn)菌8.154.113.190.53內(nèi)斯蘭德放線(xiàn)菌4.612.011.98>12.8伴放線(xiàn)菌放線(xiàn)桿菌1.020.531.690.02具核梭桿菌0.820.641.60.048中間型乳桿菌4.682.493.720.91微小消化鏈球菌4.968.466.76>1.28Porph.gingivalis0.942.364.00>1.28Bact.ureolyticus0.560.697.650.035白色念珠菌1.391.711.00>128CandidaKefyr0.610.420.46>128Candidatropicalis0.480.980.35>128實(shí)施例26-AmbicinN的抗細(xì)菌范圍用一般的區(qū)帶擴(kuò)散分析法測(cè)定在含有或不含十六烷基吡啶鎓氯化物(CPC)，雙氯苯雙胍己烷(CHX)或二氯苯氧氯酚(TCN)(500ppm)之一時(shí)，AmbicinN(Amb)(500ppm)液對(duì)重要的口腔微生物血鏈球菌，變異鏈球菌，伴放線(xiàn)菌放線(xiàn)桿菌，W.recta，具核梭桿菌，白色念珠菌，C.Kefyr和C.tropicalis的抗細(xì)菌活性。分別用十六烷基吡啶鎓氯化物，二氯苯雙胍己烷或二氯苯氧氯酚重復(fù)進(jìn)行分析。結(jié)果列于表2和表3中。盡管沒(méi)有跡象表明AmbicinN和任意十六烷基吡啶鎓氯化物，雙氯苯雙胍己烷或二氯苯氧氯酚之間存在任何程度的協(xié)同作用，但數(shù)據(jù)也表明在其它一種試劑存在時(shí)，兩個(gè)任何試劑的活性都沒(méi)有降低，即有相互相溶性。
表2區(qū)帶擴(kuò)散分析-抗各種口腔細(xì)菌所得的中間區(qū)帶(mm) 表3區(qū)帶擴(kuò)散分析-抗各種念珠菌種所得的中間區(qū)帶(mm)
權(quán)利要求
1.一種口用衛(wèi)生組合物，其中包括一種有效抗細(xì)菌用量的乳酸鏈球菌肽，一種有效抗微生物用量的抗微生物劑和一種口腔可接受的載體或賦形劑。
2.如權(quán)利要求1的組合物，其中所用的乳酸鏈球菌肽是純化形式。
3.如權(quán)利要求2的組合物，其中乳酸鏈球菌肽的純化形式是AmbicinN。
4.如權(quán)利要求1至3的任一權(quán)利要求的組合物，其中抗微生物劑是陽(yáng)離子抗微生物劑，非陽(yáng)離子抗微生物劑，其它(非乳酸鏈球菌肽)的多肽抗菌素(細(xì)菌素)或抗真菌劑。
5.如權(quán)利要求1至4任一權(quán)利要求的組合物，其中陽(yáng)離子抗微生物劑是雙氯苯雙胍已烷，或其口腔可接受的酸加成鹽，或十六烷基吡啶鎓氯化物。
6.如權(quán)利要求1至4任一權(quán)利要求的組合物，其中非陽(yáng)離子抗微生物劑是二氯苯氧氯酚。
7.如權(quán)利要求5或6的組合物，其中抗微生物劑是以有效抗念珠菌的用量存在。
8.如權(quán)利要求1至4任一權(quán)利要求的組合物，其中多肽抗菌素是短桿菌肽或混合短桿菌素。
9.如權(quán)利要求1至8的任一權(quán)利要求的組合物，其中口腔可接受的載體或賦形劑中所包含的表面活性劑是非離子，陽(yáng)離子或兩性表面活性劑或其混合物。
10.如權(quán)利要求1至9的任一權(quán)利要求的組合物，其中口腔可接受的載體或賦形劑含有非離子稠化劑或天然或合成膠或膠類(lèi)物質(zhì)。
11.如權(quán)利要求1至10任一權(quán)利要求的組合物是一種潔牙劑，且其中磨擦劑是二氧化硅。
12.如權(quán)利要求11的組合物，其中硅石磨擦劑是含有低于1%磨擦劑重量的陰離子雜質(zhì)的低陰離子硅石。
13.如權(quán)利要求1至10任一權(quán)利要求的組合物，是一種潔牙劑，其中含有乳酸鏈球菌肽;選自十六烷基吡啶鎓氯化物，雙氯苯雙胍已烷鹽或二氯苯氧氯酚的抗微生物劑;非離子表面活性劑;潤(rùn)濕劑;和磨擦劑，該磨擦劑是“低陰離子”硅石或碳酸鈣，可任與正單磷酸二鈣組合，且包括堿土金屬鹽如氯化鈣。
14.如權(quán)利要求1至10任一權(quán)利要求的組合物，是一種潔牙劑，其中含有乳酸鏈球菌肽;選自十六烷基吡啶鎓氯化物或二氯苯氧氯酚的抗微生物劑;非離子表面活性劑;任意與稠化硅石混合的羧甲基纖維素鈉增稠劑;潤(rùn)濕劑;“低陰離子”硅石磨擦劑。
15.如權(quán)利要求1至10任一權(quán)利要求的組合物，它可以是漱口劑。
16.如以上任一權(quán)利要求的組合物，其中還可含有口腔可接受的螯合劑。
17.如權(quán)利要求16的組合物，其中口腔可接受的螯合劑是EDTA，檸檬酸或其堿金屬鹽。
18.如以上任一權(quán)利要求的組合物，其中還可含有蛋氨酸。
19.一種制備以上任一權(quán)利要求中所定義的口用衛(wèi)生組合物的方法，該方法包括以任何方便的順序混合適當(dāng)用量的各組分，然后如果需要的話(huà)，調(diào)節(jié)PH到所需的終值。
20.如權(quán)利要求1至18的任一權(quán)利要求組合物，可用于口腔治療。
21.口用養(yǎng)護(hù)組合物制備中使用乳酸鏈球菌肽，抗微生物劑和口腔可接受的賦形劑或載體是為治療或預(yù)防牙斑和/或牙周病。
22.口用養(yǎng)護(hù)組合物制備中使用乳酸鏈球菌肽，選自雙氯苯雙胍已烷或其鹽，十六烷基吡啶鎓氯化物或二氯苯氧氯酚的抗微生物劑和口腔可接受的賦形劑或載體是為治療或預(yù)防口腔真菌浸染。
全文摘要
含有乳酸鏈球菌肽，抗微生物劑和牙科可接受的賦形劑或載體的口用養(yǎng)護(hù)組合物用來(lái)治療或預(yù)防牙斑，牙周疾病以及口內(nèi)真菌浸染。
文檔編號(hào)A61K8/41GK1101254SQ93121598
公開(kāi)日1995年4月12日 申請(qǐng)日期1993年11月23日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月24日
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