專利名稱：：刺激軸突生長的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及刺激神經(jīng)細胞的軸突生長的方法和藥物組合物。該組合物包含神經(jīng)營養(yǎng)量的與FK-506結(jié)合蛋白(FKBP)結(jié)合的化合物和神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如神經(jīng)生長因子NGF。該方法包括使用上述的組合物和含有FKBP結(jié)合的化合物但不含有神經(jīng)營養(yǎng)因子的組合物治療神經(jīng)細胞。本發(fā)明的方法可用于促進由疾病或自然性損傷引起的神經(jīng)元損傷的修復。親免疫因子是一類可溶性蛋白，它們介導免疫抑制劑藥物如環(huán)孢菌素A、FK506和雷帕霉素發(fā)生作用。特別令人感興趣的是12kDa的親免疫因子，F(xiàn)K-506結(jié)合蛋白(FKBP12)。FKBP12與FK-506和雷帕霉素結(jié)合，結(jié)果抑制T細胞的激活和增殖。有趣的是，F(xiàn)K-506和雷帕霉素的作用機理不同。參見S.H.Solomon等，天然藥物，1，第32-37頁(1995)。FK-506和FKBP12結(jié)合，所得的配合物與鈣調(diào)磷酸酶，一種胞質(zhì)磷酸酶結(jié)合并將其抑制。該鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性是脫磷酸作用和隨后移位進入轉(zhuǎn)錄因子NF-AT的核所必需的。NF-AT引起白細胞介素-2基因的激活，該基因隨后介導T細胞的增殖。另一方面，雷帕霉素-FKBP12配合物與稱為RAFT1/FRAP的未知功能蛋白有關(guān)。已知該三重(tripartite)配合物抑制多種細胞激酶(即p70S6，p34cdc2，cdk2)，這些激酶為T細胞的細胞循環(huán)過程所必需。雷帕霉素也已知是FK-506蛋白拮抗劑，還假設它是作為FKBP12結(jié)合的競爭性抑制劑而起作用的。最近發(fā)現(xiàn)FKBP在機體中還起著其它的重要作用。業(yè)已發(fā)現(xiàn)FKBP12與胞內(nèi)鈣離子通道的ryanodine受體(RyR)和1，4，5-三磷酸肌醇酯受體(IP3R)結(jié)合形成配合物，[T.Jayaraman等，生物化學雜志，267，9474-77(1992)；A.M.Cameron等，美國國立科學院學報，92，1784-44(1995)]，有助于穩(wěn)定鈣的釋放。該ryanodine受體發(fā)現(xiàn)于骨骼肌、心肌、腦和其它可興奮組織中。IP3R介導由激素和神經(jīng)遞質(zhì)而引出的胞內(nèi)鈣釋放，它們作用于細胞表面，激活磷酸脂酶C，并產(chǎn)生1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)。絕大多數(shù)IP3R發(fā)現(xiàn)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，但也有少數(shù)發(fā)現(xiàn)于細胞表面，它們介導鈣遷入細胞?，F(xiàn)已證明，無論對于RyR和IP3R，F(xiàn)K506和雷帕霉素都能夠使FKBP12與受體解離。在每種情況下，“解離出”的FKBP12致使鈣通道的外泄增強，從而降低胞內(nèi)鈣的濃度。FKBP12的另一種作用是調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的軸突生長。W.E.Lyons等[美國國立科學院學報，91，3191095(1994)]證明在大鼠副神經(jīng)節(jié)瘤細胞系中，F(xiàn)K506與神經(jīng)生長因子(NGF)具有協(xié)同刺激軸突生長的作用。有趣的是，雷帕霉素并不抑制FK-506對軸突的生長作用，而是神經(jīng)營養(yǎng)因子本身與FK-506表現(xiàn)出加合作用。在感覺神經(jīng)節(jié)中，證明FK-506有類似的神經(jīng)營養(yǎng)作用，但這些作用不被雷帕霉素阻斷。由這些結(jié)果，作者推測FK-506通過其與FKBP12和鈣調(diào)磷酸酶的配合抑制后者磷酸酶的活性而產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)作用。另外，作者假設FK-506是通過“解離”機制，例如包括從RyR和IP3R脫除FKBP12而起作用的。基于通過刺激軸突生長可治療的疾病有許多種，而已知具有該性質(zhì)的FKBP12結(jié)合化合物又相對較少，因此仍需要其它具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的FKBP12結(jié)合化合物。本發(fā)明者通過發(fā)現(xiàn)兩類新的FKBP12結(jié)合化合物解決了上述問題，他以前就已發(fā)現(xiàn)了它們具有神經(jīng)營養(yǎng)活性。本發(fā)明者先前還在WO92/19593和WO94/07858中描述過一系列與FKBP12結(jié)合的?；被嵫苌?。其它系列的FKBP12配體記載于本發(fā)明者的美國專利5192773和5330993及PCT專利公開WO92/00278中。各種系列的化合物在外源性或內(nèi)源性NGF的存在下均刺激軸突的生長。所提供的組合物包括上述兩類中的一類化合物和神經(jīng)元生長因子。本文描述的方法使用那些先前所述的化合物和含有它們的組合物以實現(xiàn)軸突的生長，可用于治療由各種疾病和自然性損傷引起的神經(jīng)損傷。根據(jù)實施方案，本發(fā)明提供藥物組合物，含有a)具有FKBP12親和性的式(I)化合物和其可藥用衍生物，其中A是O，NH或N-(C1-C4烷基)；其中B是氫，CHL-Ar，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基，(C5-C7)-環(huán)烷基，(C5-C7)-環(huán)鏈烯基或者被(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-鏈烯基取代的Ar，或者其中L和Q獨立地是氫，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基；其中T是Ar或者在3和4位帶有取代基的環(huán)己基，所述取代基獨立地選自氫，羥基，O-(C1-C4)-烷基或O-(C2-C4)-鏈烯基和羰基；其中Ar選自具有一至三個取代基的1-萘基，2-萘基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基和苯基，所述取代基獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、CF3、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基，O-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或O-((C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基)，O-芐基，O-苯基，氨基或苯基；其中D是U；E是氧或CH-U，條件是如果D是氫，則E是HC-U或者如果E是氧，則D不是氫；其中每個U獨立地選自氫，O-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者O-((C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基)，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基，被(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基或者(C5-C7)-環(huán)鏈烯基，2-吲哚基，3-吲哚基，[(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-鏈烯基]-Ar或者Ar；其中J是氫或者C1或C2烷基；K是(C1-C4)直鏈或支鏈烷基，芐基或環(huán)己基甲基；或者其中J和K可以一起形成其中包含O、S、SO或SO2的5-7元雜環(huán)；其中1位碳的立體化學是R或S構(gòu)型；b)神經(jīng)營養(yǎng)因子；和c)藥學上適用的載體。更優(yōu)選的是，在藥物組合物中具有FKBP12親和性的化合物為A是氧；J是氫或者C1或C2烷基；K是(C1-C4)直鏈或支鏈烷基，芐基或環(huán)己基甲基；或者J和K一起形成吡咯烷基或哌啶基；并且1位碳的立體化學是S構(gòu)型。在上述優(yōu)選的化合物中，其中J和K一起形成吡咯烷基或哌啶基并且E是CH-U，U優(yōu)選是二甲氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、硝基苯基、呋喃基、吲哚基、吡啶基或亞甲二氧苯基。在上述優(yōu)選的化合物中，其中J和K一起形成吡咯烷基或哌啶基并且E是氧B優(yōu)選是芐基，萘基，叔丁基，氫，E-3-苯基-2-甲基-丙-2-烯基，E-3-(4-羥基苯基)2-甲基-丙-2-烯基，E-3-[反(4-羥基環(huán)己基)]-2-甲基-丙-2-烯基，環(huán)己基乙基，環(huán)己基丙基，環(huán)己基丁基，環(huán)戊基丙基，E-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-丙-2-烯基，E-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-丙-2-烯基或E-3-[順(4-羥基環(huán)己基)]-2-甲基-丙-2-烯基；并且D優(yōu)選是苯基，甲氧基苯基，環(huán)己基，乙基，甲氧基，硝基芐基，苯硫基，吲哚基，呋喃基，吡啶基，吡啶基-N-氧化物，硝基苯基，氟苯基，三甲氧基苯基或二甲氧基苯基。在本發(fā)明的組合物和方法中使用的最優(yōu)選的式(I)化合物是在下面實施例1的表1a-1d中分別列出的式Ia、Ib、Ic和Id化合物。具有FKBP12親和性的式(I)化合物的合成記載于美國專利5192773和5330993及PCT專利公開WO92/00278中，這些文獻的公開內(nèi)容均引入本文以供參考。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供了藥物組合物，含有a)具有FKBP12親和性的式(II)化合物和其可藥用衍生物，其中A′是CH2，氧，NH或N-(C1-C4烷基)；其中B′和W獨立地是(i)氫，Ar′，(C1-C10)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C10)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的(C5-C7)-環(huán)鏈烯基，或者(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的Ar′，在各種情況下，其中所述烷基、鏈烯基或炔基鏈中的任一個CH2基可任意地被選自O、S、SO、SO2、N和NR的雜原子取代，其中R選自氫、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基或燒基，和(C1-C4)橋烷基，其中橋是由形成環(huán)的所述含雜原子的鏈中的氮原子和碳原子形成的，并且其中所述的環(huán)可任意地與Ar′基稠合；或者(ii)其中Q′是氫，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基；其中T′是Ar′或者在3位和4為帶有取代基的5-7元環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自氧、氫、羥基、O-(C1-C4)-烷基和O-(C2-C4)-鏈烯基；其中Ar′是碳環(huán)芳香基，選自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，甘菊環(huán)基，芴基和蒽基；或者雜環(huán)芳香基，選自2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，中茚氮基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，異喹啉基肉啉基，2，3-二氮雜萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮雜萘基，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基；其中Ar′可帶有一至三個取代基，所述取代基獨立地選自氫，鹵素，羥基，羥甲基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基，O-[(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基]，O-[(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基]，O-芐基，O-苯基，1，2-亞甲二氧基，氨基，羧基，N-[(C1-C5)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C5)-直鏈或支鏈鏈烯基)甲酰胺，N，N-二-[(C1-C5)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C5)-直鏈或支鏈鏈烯基)]甲酰胺，N-嗎啉代甲酰胺，N-芐基甲酰胺，N-硫代嗎啉代甲酰胺，N-甲基二氫吡啶基(picolinoyl)甲酰胺，O-X，CH2-(CH2)q-X，O-(CH2)q-X，(CH2)q-O-X和CH＝CH-X；其中X是4-甲氧基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡嗪基(pyrazyl)，喹啉基，3，5-二甲基異噁唑基，異噁唑基，2-甲基噻唑基，噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基或嘧啶基；并且q是0-2；其中G是U′；M是氧或CH-U′；條件是如果G是氫，則M是CH-U′；或者如果M是氧，則G是U′；其中U′是氫，O-[(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基]或O-[(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基]，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基，被(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基或者(C5-C7)-環(huán)鏈烯基，[(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-鏈烯基]-Y或Y；其中Y選自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，甘菊環(huán)基，芴基，蒽基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡咯烷基，1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基，2-咪唑啉基，咪唑烷基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，哌啶基，1，4-二噁烷基，嗎啉基，1，4-二噻烷基，硫代嗎啉基，哌嗪基，奎寧環(huán)基和如上述為Ar′所定義的雜環(huán)芳香基；其中Y可帶有一至三個取代基，所述取代基獨立地選自氫，鹵素，羥基，羥甲基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基，O-[(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基]，O-[(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基]，O-芐基，O-苯基，1，2-亞甲二氧基，氨基和羧基；其中J′是氫，(C1-C2)烷基或芐基；K是(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基，芐基或環(huán)己基甲基，或者其中J′和K一起形成5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)可含有選自O、S、SO和SO2的雜原子；并且其中m是0-3；b)神經(jīng)營養(yǎng)因子；和c)藥學上適用的載體。式(II)化合物排除了所有式(I)化合物。更優(yōu)選的是，在這些藥物組合物中的具有FKBP12親和性的化合物中B′和W獨立地是(i)氫，Ar′，(C1-C10)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C10)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的(C5-C7)-環(huán)鏈烯基，或者(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的Ar′，在各種情況下，其中所述烷基、鏈烯基或炔基鏈中的任一個CH2基可任意地被選自O、S、SO、SO2的雜原子取代；或者(ii)Ar′可帶有一至三個取代基，所述取代基獨立地選自氫，鹵素，羥基，羥甲基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基，O-[(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基]，O-[(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基]，O-芐基，O-苯基，1，2-亞甲二氧基，氨基和羧基；并且Y選自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，甘菊環(huán)基，芴基，蒽基，和如上述為Ar′所定義的雜環(huán)芳香基；根據(jù)其它優(yōu)選實施方案，在具有FKBP12親和性的式(II)化合物中至少B′或W中的一個獨立地選自(C2-C10)-直鏈或支鏈炔基；被(C2-C6)-直鏈或支鏈炔基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基；被(C2-C6)-直鏈或支鏈炔基取代的(C5-C7)-環(huán)鏈烯基；和被(C2-C6)-直鏈或支鏈炔基取代的Ar′。或者，至少B′或W中的至少一個獨立地選自式-(CH2)r-(Z)-(CH2)r-Ar′，其中Z獨立地選自CH2、O、S、SO、SO2、N和NR；r是0-4；s是0-1；并且Ar′和R如式II中所定義。在另外的實施方案中，式II中的B′或W中的至少一個獨立地選自Ar′，被(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基取代的Ar′和被(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的Ar′；其中Ar′被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自N-(直鏈或支鏈(C1-C5)-烷基或者(C2-C5)-鏈烯基)甲酰胺，N，N-二-(直鏈或支鏈(C1-C5)烷基或(C2-C5)烯基)甲酰胺，N-嗎啉代甲酰胺，N-芐基甲酰胺，N-硫代嗎啉代甲酰胺，N-甲基二氫吡啶基(picolinoyl)甲酰胺，O-X，CH2-(CH2)q-X，O-(CH2)q-X，(CH2)q-O-X和CH＝CH-X；并且Ar′、X和q如上述所定義。用于藥物組合物中最優(yōu)選的式(II)化合物選自下面實施例1的表2中列出的那些式(II′)化合物。式II化合物的合成方法詳細記載在本發(fā)明者的PCT專利公開WO92/19593和WO94/07858中，這些文獻均引入本文以供參考。用于本發(fā)明的藥物組合物和方法中的FKBP12結(jié)合化合物的定義包括其可藥用衍生物?！翱伤幱醚苌铩笔侵副景l(fā)明化合物或者經(jīng)給藥于患者后能夠提供(直接地或間接地)本發(fā)明化合物的任意其它化合物或者其代謝物或殘余物(特征在于能夠促進或增進軸突生長)的可藥用鹽、酯或這類酯的鹽。如果使用FKBP12結(jié)合化合物的可藥用鹽，那些鹽優(yōu)選由無機或有機酸和堿衍生。與酸成的鹽包括下述乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽、過二硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽，與有機堿形成的鹽，如二環(huán)己基銨鹽、N-甲基-D-葡糖胺以及與氨基酸如精氨酸和賴氨酸等形成的鹽。再有，含氮堿性基團可與試劑發(fā)生季胺化，所述試劑是例如烷基鹵化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，如芐基和苯乙基溴等。由此可獲得水溶性、油溶性或可分散性產(chǎn)物。用于本發(fā)明組合物和方法的FKBP12結(jié)合化合物還可通過附加適當?shù)墓δ芑揎椧蕴岣呱镞x擇性。這類修飾是本領(lǐng)域中已知的，包括增強向給定生物系統(tǒng)(如血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生物滲透性，提高口服生物利用度，提高溶解度以通過注射給藥，改變代謝和排泄率。本發(fā)明的FKBP12結(jié)合化合物的神經(jīng)營養(yǎng)活性與它們對FKBP12的親和性和它們抑制FKBP12rotomase活性的能力有直接關(guān)系。為確定這些性質(zhì)，采用了本領(lǐng)域中已知的幾種分析方法。例如，M.W.Harding等在自然，341，758-60(1989)和J.J.Siekierka等在自然，341，755-57(1989)中描述的競爭性LH20結(jié)合分析法。優(yōu)選分析測定FKBP12旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶(rotomase)活性。M.W.Harding等和J.J.Siekierka等在上述文獻中也描述了這種分析方法。該分析中，進行分光光度測定后，將人工底物-N-琥珀酰-Ala-Pro-Phe-對硝基苯胺異構(gòu)化。該分析包括順式的底物、FKBP12、抑制劑和糜蛋白酶。糜蛋白酶可使對硝基苯胺從反式底物上裂解下來，但不能使其從順式底物上裂解下來。測定釋放的對硝基苯胺。在上述各藥物組合物中的第二種成分是神經(jīng)營養(yǎng)因子。本文采用的術(shù)語“神經(jīng)營養(yǎng)因子”是指可刺激神經(jīng)組織生長或增殖的化合物。本申請中采用的術(shù)語“神經(jīng)營養(yǎng)因子”不包括本文所述的FKBP12結(jié)合化合物，以及FK-506和雷帕霉素。在本領(lǐng)域中已鑒別出許多神經(jīng)營養(yǎng)因子，它們均可用于本發(fā)明的組合物。這些神經(jīng)營養(yǎng)因子包括，但不限于神經(jīng)生長因子(NGF)、胰島素生長因子(IGF-1)和其活性截斷衍生物如gIGF-1、酸性和堿性成纖維細胞生長因子(分別為aFGF和bFGF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)，腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、睫神經(jīng)營養(yǎng)因子(CTNF)、神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、向神經(jīng)素-3(NT-3)和向神經(jīng)素4/5(NT-4/5)。在本發(fā)明的組合物中最優(yōu)選的神經(jīng)營養(yǎng)因子是NGF。本發(fā)明的可藥用組合物的第三種成分是藥學上適用的載體?？捎糜谶@些組合物的藥學上適用的載體包括，但不限于離子交換劑，礬土，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)例如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)硅石，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素基的物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。本發(fā)明的組合物可經(jīng)口服、非胃腸道、吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道給藥或者經(jīng)植入儲庫給藥。本文使用的術(shù)語“非胃腸道”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑液內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損傷區(qū)內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。組合物優(yōu)選經(jīng)口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明組合物的無菌注射形式可以是水或油懸浮液。這些懸浮液可按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)，使用適用的分散或潤濕劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑也可以是在無毒的非胃腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑中，可使用的是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油也常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可使用包括合成一或二甘油酯的鋇白(blandfix)固定油。在注射劑中可使用脂肪酸，例如油酸和其甘油酯衍生物，同樣可使用天然可藥用油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的多氧乙基化油。這些油溶液或懸浮液還可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如Ph.Hely或類似的醇。本發(fā)明的可藥用組合物可以任意口服可接受的劑型給藥，劑型包括，但不限于膠囊、片劑、水懸浮液或水溶液。在口服用片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。典型地，還加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。為以膠囊形式給藥，可用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當需使用水懸浮液口服時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要，可加入某些甜味劑、芳香劑或著色劑。另外，本發(fā)明的藥物組合物可以栓劑形式用于直腸給藥。栓劑可通過將藥物與適宜的無刺激性賦形劑混合制備，所述賦形劑在室溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因而會在直腸熔化釋放出藥物。這類物質(zhì)包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發(fā)明的藥物組合物還可局部給藥，尤其是當靶向治療包括局部用藥易達到的患面或器官時，包括眼病、皮膚病或下部腸道疾病。對于這些患面和器官，很容易制備適宜的局部制劑。直腸栓劑制劑(見上)或適宜的灌腸制劑可用于下部腸道給藥。也可使用局部透皮的貼劑。為局部給藥，可將藥物組合物配制成適宜的軟膏，包括將活性成分懸浮或溶解在一種或多種載體中。用于本發(fā)明的化合物局部給藥的載體包括，但不限于礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟和水。另外，可將藥物組合物配制成適宜的洗劑或霜劑形式，包括將活性成分懸浮或溶解在一種或多種可藥用載體中。適宜的載體包括，但不限于礦物油、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、吐溫60、鯨蠟醇酯蠟、十六烷(cetearyl)醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。為眼科應用，藥物組合物在使用或不用防腐劑，例如氯化芐基烷鎓的情況下，可配制成微粉化的等滲的調(diào)節(jié)了pH的無菌鹽水懸浮液，或者優(yōu)選配制成等滲的調(diào)節(jié)了pH的無菌鹽水溶液。另外，為眼科應用，藥物組合物可配制成軟膏形式，例如使用凡士林。本發(fā)明的藥物組合物還可經(jīng)鼻氣霧或吸入給藥。這類組合物可按照藥物制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備，可使用芐醇或其它適宜的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進劑、氟烴和/或其它常用的增溶劑或分散劑制備成鹽水溶液?？膳c載體材料混合生產(chǎn)單一劑量的FKBP12結(jié)合化合物和神經(jīng)營養(yǎng)因子的量取決于所醫(yī)治的患者和特定的給藥方式。本發(fā)明藥物組合物的兩種活性成分協(xié)同刺激軸突的生長。因此，該類組合物中神經(jīng)營養(yǎng)因子的量應少于僅使用該因子單獨治療所需的量。優(yōu)選將組合物配制成使接受該組合物的患者每日可服用0.01-100mgFKBP12結(jié)合蛋白/kg體重和0.01-100μg神經(jīng)營養(yǎng)因子/kg體重。還應理解對任一特定患者的具體劑量和治療方案取決于許多因素，包括所使用具體化合物的活性、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄率、藥物聯(lián)用及治療醫(yī)師的判斷和所醫(yī)治的特定疾病的嚴重性?；钚猿煞衷诮M合物中的量也取決于特定的FKBP12結(jié)合化合物和神經(jīng)營養(yǎng)因子。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供刺激軸突生長的方法。這類方法包括使用上述的任意FKBP12結(jié)合化合物處理神經(jīng)細胞的步驟。優(yōu)選地，該方法用于刺激患者軸突的生長，將FKBP12結(jié)合化合物配制成組合物，該組合物另外包含可藥用載體。這些方法中FKBP12結(jié)合化合物的用量為0.01-100mg/kg/日。根據(jù)另一個實施方案，刺激軸突生長的方法包括另外使用神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如本發(fā)明的藥物組合物中含有的那些因子處理神經(jīng)細胞的步驟。該實施方案包括一單劑量形式或分開或者多劑量形式服用FKBP12結(jié)合化合物和神經(jīng)營養(yǎng)藥物。如果采用分開的藥劑形式，它們可同時、先后或在彼此不超過5小時的時間內(nèi)服用。本發(fā)明的方法優(yōu)選用于刺激患者軸突的生長。本發(fā)明的方法和組合物可用于治療由廣泛的各種疾病或自然損傷引起的神經(jīng)損傷。這些包括，但不限于阿爾茨海默氏癥、巴金森氏病、ALS、中風和與中風有關(guān)的局部缺血、神經(jīng)病變(paropathy)、其它神經(jīng)退化性疾病、運動神經(jīng)疾病、坐骨神經(jīng)痛疾病、脊索損傷和面神經(jīng)疾病。為對本發(fā)明進行全面的描述，給出如下實施例。應該理解這些實施例僅是說明性的，而不是以任何方式對本發(fā)明構(gòu)成限制。實施例1FKBP12結(jié)合測定測定本發(fā)明組合物中優(yōu)選的FKBP12結(jié)合化合物對FKBP旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶活性的抑制。在該測定中，在FKBP12和糜蛋白酶的存在下，將不同量的FKBP12結(jié)合化合物(0.1nM-10μm)加到順-N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-對硝基苯胺。FKBP12將順式的底物轉(zhuǎn)化為反式。這使糜蛋白酶將對硝基苯胺從底物上裂解下來。用分光光度法測定釋放的對硝基苯胺。該測定測量了作為FKBP12結(jié)合化合物濃度函數(shù)的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶活性的一級速率常數(shù)的變化并得到了表觀概算值Ki。下表列出了本發(fā)明的組合物和方法中使用的最優(yōu)選的FKBP12結(jié)合化合物和它們的計算Ki。表1a</tables></tables></tables></tables></tables></tables>表1c表1d(式1d)<>表2</tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables>實施例2軸突在PC12培養(yǎng)基中的生長測定為直接測定本發(fā)明使用的FKBP12結(jié)合化合物的神經(jīng)營養(yǎng)活性，按照W.E.Lyons等在美國國立科學院學報，91，3191-95(1994)所述進行測定。使PC12大鼠嗜鉻細胞在37℃下、5％CO2中在Dulbecco′s改性Eagle′s培養(yǎng)基(DMEM)中保溫，該培養(yǎng)基中加有10％加熱活化的馬血清(HS)和5％加熱活化的胎牛血清(FBS)。然后將細胞以105/培養(yǎng)孔加到培養(yǎng)板中，所述培養(yǎng)孔包被有5μg/cm2的大鼠尾膠原并使其附著。然后用DMEM+2％HS和1％、NGF(1-100ng/ml)和各種濃度的FKBP12結(jié)合化合物(0.1nM-10μM)代替培養(yǎng)基。對照培養(yǎng)物僅給予不含F(xiàn)KBP12結(jié)合化合物的NGF。本發(fā)明使用的FKBP12結(jié)合化合物與對照培養(yǎng)物相比，能夠明顯增進軸突的生長。實施例3背根部神經(jīng)節(jié)軸突的生長測定直接測定本發(fā)明使用的FKBP12結(jié)合化合物的神經(jīng)營養(yǎng)活性的另一種方法也是W.E.Lyons等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，3191-95(1994)上描述的背根部神經(jīng)節(jié)培養(yǎng)測定法。在該測定中，從16天的大鼠胚胎中分離背根部神經(jīng)節(jié)并使其在膠原包被的35mm培養(yǎng)皿中在N2培養(yǎng)基中在37℃和15％CO2環(huán)境中培養(yǎng)。然后將感覺神經(jīng)節(jié)用各種濃度的NGF(0-100ng/ml)和FKBP12結(jié)合化合物(0.1nM-10μM)處理。在相相反顯微鏡下每兩天觀察一次神經(jīng)節(jié)并測定軸突的長度。對照培養(yǎng)基不含F(xiàn)KBP12結(jié)合化合物或者不含F(xiàn)KBP12結(jié)合化合物和NGF。本發(fā)明使用的FKBP12結(jié)合化合物與存在或不存在NGF的不含該類化合物的對照培養(yǎng)基相比明顯增進軸突的生長。上文的化合物I表示了本發(fā)明的多種實施方案，顯然該基本的結(jié)構(gòu)可以有所變化以提供本發(fā)明的其它實施方案。因此，十分清楚本發(fā)明的的范圍由附錄的權(quán)利要求書限定，而不是由上文以實施例方式表示的實施方案限定。權(quán)利要求1.藥物組合物，其包括a)神經(jīng)營養(yǎng)量的具有FKBP12親和性的式(I)化合物和其可藥用衍生物，其中A是O、NH或N-(C1-C4烷基)；其中B是氫，CHL-Ar，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基，(C5-C7)-環(huán)烷基，(C5-C7)-環(huán)鏈烯基或者被(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-鏈烯基取代的Ar，或者其中L和Q獨立地是氫，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基；T是Ar或者在3和4位帶有取代基的環(huán)己基，所述取代基獨立地選自氫，羥基，O-(C1-C4)-烷基或O-(C2-C4)-鏈烯基和基；其中Ar選自具有一至三個取代基的1-萘基，2-萘基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基和苯基，所述取代基獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、CF3、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基，O-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或O-((C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基)，O-芐基，O-苯基，氨基或苯基；其中D是U；E是氧或CH-U，條件是如果D是氫，則E是HC-U或者如果E是氧，則D不是氫；其中每個U獨立地選自氫，O-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者O-((C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基)，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基，被(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基或者(C5-C7)-環(huán)鏈烯基，2-吲哚基，3-吲哚基，[(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-鏈烯基]-Ar或者Ar；J是氫或者C1或C2烷基；K是(C1-C4)直鏈或支鏈烷基，芐基或環(huán)己基甲基；或者其中J和K可以一起形成其中包含O、S、SO或SO2的5-7元雜環(huán)；1位碳的立體化學是R或S構(gòu)型；b)神經(jīng)營養(yǎng)因子；和c)藥學上適用的載體。2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中A是氧；J是氫或者C1或C2烷基；K是(C1-C4)直鏈或支鏈烷基，芐基或環(huán)己基甲基；或者J和K一起形成吡咯烷基或哌啶基；并且1位碳的立體化學是S構(gòu)型。3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中J和K一起形成吡咯烷基或哌啶基；E是CH-U；并且U是二甲氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、硝基苯基、呋喃基、吲哚基、吡啶基或亞甲二氧苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中J和K一起形成吡咯烷基或哌啶基；E是氧B是芐基，萘基，叔丁基，氫，E-3-苯基-2-甲基-丙-2-烯基，E-3-(4-羥基苯基)2-甲基-丙-2-烯基，E-3-[反(4-羥基環(huán)己基)]-2-甲基-丙-2-烯基，環(huán)己基乙基，環(huán)己基丙基，環(huán)己基丁基，環(huán)戊基丙基，E-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-丙-2-烯基，E-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-丙-2-烯基或E-3-[順(4-羥基環(huán)己基)]-2-甲基-丙-2-烯基；并且D優(yōu)選是苯基，甲氧基苯基，環(huán)己基，乙基，甲氧基，硝基芐基，噻吩基，吲哚基，呋喃基，吡啶基，吡啶基-N-氧化物，硝基苯基，氟苯基，三甲氧基苯基或二甲氧基苯基。5.藥物組合物，其包括a)神經(jīng)營養(yǎng)量的具有FKBP12親和性的式(II)化合物和其可藥用衍生物，其中A′是CH2，氧，NH或N-(C1-C4烷基)；其中B′和W獨立地是(i)氫，Ar′，(C1-C10)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C10)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的(C5-C7)-環(huán)鏈烯基，或者(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的Ar′，在各種情況下，其中所述烷基、鏈烯基或炔基鏈中的任一個CH2基可任意地被選自O、S、SO、SO2、N和NR的雜原子取代，其中R選自氫、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基，和(C1-C4)橋烷基，其中橋是由形成環(huán)的所述含雜原子的鏈中的氮原子和碳原子形成的，并且其中所述的環(huán)可任意地與Ar′基稠合；或者(ii)其中Q′是氫，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基；并且T′是Ar′或者在3位和4為帶有取代基的5-7元環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自氧、氫、羥基、O-(C1-C4)-烷基和O-(C2-C4)-鏈烯基；其中Ar′是碳環(huán)芳香基，選自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，甘菊環(huán)基，芴基和蒽基；或者雜環(huán)芳香基，選自2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，中茚氮基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，異喹啉基，肉啉基，2，3-二氮雜萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮雜萘基，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基；其中Ar′可帶有一至三個取代基，所述取代基獨立地選自氫，鹵素，羥基，羥甲基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基，O-[(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基]，O-[(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基]，O-芐基，O-苯基，1，2-亞甲二氧基，氨基，羧基，N-[(C1-C5)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C5)-直鏈或支鏈鏈烯基)甲酰胺，N，N-二-[(C1-C5)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C5)-直鏈或支鏈鏈烯基)]甲酰胺，N-嗎啉代甲酰胺，N-芐基甲酰胺，N-硫代嗎啉代甲酰胺，N-甲基二氫吡啶基甲酰胺，O-X，CH2-(CH2)q-X，O-(CH2)q-X，(CH2)q-O-X和CH＝CH-X；其中X是4-甲氧基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡嗪基，喹啉基，3，5-二甲基異噁唑基，異噁唑基，2-甲基噻唑基，噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基或嘧啶基；并且q是0-2；G是U′；M是氧或CH-U′；條件是如果G是氫，則M是CH-U′；或者如果M是氧，則G是U′；其中U′是氫，O-[(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基]或O-[(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基]，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基，被(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基或者(C5-C7)-環(huán)鏈烯基，[(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-鏈烯基]-Y或Y；其中Y選自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，甘菊環(huán)基，芴基，蒽基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡咯烷基，1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基，2-咪唑啉基，咪唑烷基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，哌啶基，1，4-二噁烷基，嗎啉基，1，4-二噻烷基，硫代嗎啉基，哌嗪基，奎寧環(huán)基和如上述為Ar′所定義的雜環(huán)芳香基；并且其中Y可帶有一至三個取代基，所述取代基獨立地選自氫，鹵素，羥基，羥甲基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基，O-[(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基]，O-[(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基]，O-芐基，O-苯基，1，2-亞甲二氧基，氨基和羧基；J是氫，(C1-C2)烷基或芐基；K是(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基，芐基或環(huán)己基甲基，或者其中J′和K一起形成5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)可含有選自O、S、SO和SO2的雜原子；m是0-3；并且其中所述的化合物不是式(I)化合物；b)神經(jīng)營養(yǎng)因子；和c)藥學上適用的載體。6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中B′和W獨立地是(i)氫，Ar′，(C1-C10)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C10)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的(C5-C7)-環(huán)鏈烯基，或者(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或燒基取代的Ar′，在各種情況下，其中所述烷基、鏈烯基或炔基鏈中的任一個CH2基可任意地被選自O、S、SO、SO2的雜原子取代；或者(ii)Ar′可帶有一至三個取代基，所述取代基獨立地選自氫，鹵素，羥基，羥甲基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基，O-[(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基]，O-[(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基]，O-芐基，O-苯基，1，2-亞甲二氧基，氨基和羧基；并且Y選自基，1-萘基，2-萘基，茚基，甘菊環(huán)基，芴基，蒽基，和如上述為Ar′所定義的雜環(huán)芳基。7.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中至少B′或W中的一個獨立地選自(C2-C10)-直鏈或支鏈炔基；被(C2-C6)-直鏈或支鏈炔基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基；被(C2-C6)-直鏈或支鏈炔基取代的(C5-C7)-環(huán)鏈烯基；和被(C2-C6)-直鏈或支鏈炔基取代的Ar′。8.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中至少B′或W中的至少一個獨立地選自式-(CH2)r-(Z)-(CH2)r-Ar′，其中Z獨立地選自CH2、O、S、SO、SO2、N和NR；r是0-4；s是0-1。9.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中至少B′或W中的一個獨立地選自Ar′，被(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基取代的Ar′和被(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的Ar′；其中Ar′被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自N-(直鏈或支鏈(C1-C5)-烷基或者(C2-C5)-鏈烯基)甲酰胺，N，N-二-(直鏈或支鏈(C1-C5)烷基或-(C2-C5)烯基-)甲酰胺，N-嗎啉代甲酰胺，N-芐基甲酰胺，N-硫代嗎啉代甲酰胺，N-甲基二氫吡啶基甲酰胺，O-X，CH2-(CH2)q-X，O-(CH2)q-X，(CH2)q-O-X和CH＝CH-X。10.根據(jù)權(quán)利要求1或5的組合物，其中所述的神經(jīng)營養(yǎng)因子選自神經(jīng)生長因子(NGF)、胰島素生長因子(IGF-1)和其活性截斷衍生物如gIGF-1、酸性和堿性成纖維細胞生長因子(分別為aFGF和bFGF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)，腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、睫神經(jīng)營養(yǎng)因子(CTNF)、神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、向神經(jīng)素-3(NT-3)和向神經(jīng)素4/5(NT-4/5)。11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所述的神經(jīng)營養(yǎng)因子是NGF。12.一種刺激神經(jīng)細胞軸突生長的方法，包括使所述神經(jīng)細胞與含有神經(jīng)營養(yǎng)量的具有FKBP12親和性的式(I)化合物和其可藥用衍生物的組合物接觸的步驟，式I中A是O、NH或N-(C1-C4烷基)；其中B是氫，CHL-Ar，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基，(C5-C7)-環(huán)烷基，(C5-C7)-環(huán)鏈烯基或者被(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-鏈烯基取代的Ar，或者其中L和Q獨立地是氫，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基；T是Ar或者在3和4位帶有取代基的環(huán)己基，所述取代基獨立地選自氫，羥基，O-(C1-C4)-烷基或O-(C2-C4)-鏈烯基和羰基；其中Ar選自具有一至三個取代基的1-萘基，2-萘基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基和苯基，所述取代基獨立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、CF3、(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基，O-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或O-((C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基)，O-芐基，O-苯基，氨基或苯基；其中D是U；E是氧或CH-U，條件是如果D是氫，則E是HC-U或者如果E是氧，則D不是氫；其中每個U獨立地選自氫，O-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者O-((C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基)，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基，被(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基或者(C5-C7)-環(huán)鏈烯基，2-吲哚基，3-吲哚基，[(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-鏈烯基]-Ar或者Ar；J是氫或者C1或C2烷基；K是(C1-C4)直鏈或支鏈烷基，芐基或環(huán)己基甲基；或者其中J和K可以一起形成其中包含O、S、SO或SO2的5-7元雜環(huán)；1位碳的立體化學是R或S構(gòu)型。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述具有FKBP12親和性的化合物中A是氧；J是氫或者C1或C2烷基；K是(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、芐基或環(huán)己基甲基；或者J和K一起形成吡咯烷基或哌啶基；并且1位碳的立體化學是S構(gòu)型。14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的具有FKBP12親和性的化合物中J和K一起是形成吡咯烷基或哌啶基；并且E是CH-U；并且U是二甲氨基苯基，甲氧基苯基，二甲氧基苯基，三甲氧基苯基，硝基苯基，呋喃基，吲哚基，吡啶基或亞甲二氧基苯基。15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的具有FKBP12親和性的化合物中J和K一起形成吡咯烷基和哌啶基；E是氧；B是芐基，萘基，叔丁基，氫，E-3-苯基-2-甲基-丙-2-烯基，E-3-(4-羥基苯基)2-甲基-丙-2-烯基，E-3-[反(4-羥基環(huán)己基)]1-2-甲基-丙-2-烯基，環(huán)己基乙基，環(huán)己基丙基，環(huán)己基丁基，環(huán)戊基丙基，E-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-丙-2-烯基，E-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-丙-2-烯基或E-3-[順(4-羥基環(huán)己基)]-2-甲基-丙-2-烯基；并且D優(yōu)選是苯基，甲氧基苯基，環(huán)己基，乙基，甲氧基，硝基芐基，噻吩基，吲哚基，呋喃基，吡啶基，吡啶基-N-氧化物，硝基苯基，氟苯基，三甲氧基苯基或二甲氧基苯基。16.一種刺激神經(jīng)細胞軸突生長的方法，包括使所述神經(jīng)細胞于含有神經(jīng)營養(yǎng)量的具有FKBP12親和性的式(II)化合物a)神經(jīng)營養(yǎng)量的具有FKBP12親和性的式(II)化合物和其可藥用衍生物的組合物接觸的步驟，式II中A′是CH2，氧，NH或N-(C1-C4烷基)；其中B′和W獨立地是(i)氫，Ar′，(C1-C10)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C10)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的(C5-C7)-環(huán)鏈烯基，或者(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的Ar′，在各種情況下，其中所述烷基、鏈烯基或炔基鏈中的任一個CH2基可任意地被選自O、S、SO、SO2、N和NR的雜原子取代，其中R選自氫、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基，和(C1-C4)橋烷基，其中的橋是由形成環(huán)的所述含雜原子的鏈中的氮原子和碳原子形成的，并且其中所述的環(huán)可任意地與Ar′基稠合；或者(ii)其中Q′是氫，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基；并且T′是Ar′或者在3位和4為帶有取代基的5-7元環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自氧、氫、羥基、O-(C1-C4)-烷基和O-(C2-C4)-鏈烯基；其中Ar′是碳環(huán)芳香基，選自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，甘菊環(huán)基，芴基和蒽基；或者雜環(huán)芳香基，選自2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，中茚氮基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，異喹啉基，肉啉基，2，3-二氮雜萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮雜萘基，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基；其中Ar′可帶有一至三個取代基，所述取代基獨立地選自氫，鹵素，羥基，羥甲基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基，O-[(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基]，O-[(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基]，O-芐基，O-苯基，1，2-亞甲二氧基，氨基，羧基，N-[(C1-C5)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C5)-直鏈或支鏈鏈烯基)甲酰胺，N，N-二-[(C1-C5)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C5)-直鏈或支鏈鏈烯基)]甲酰胺，N-嗎啉代甲酰胺，N-芐基甲酰胺，N-硫代嗎啉代甲酰胺，N-甲基二氫吡啶基甲酰胺，O-X，CH2-(CH2)q-X，O-(CH2)q-X，(CH2)q-O-X和CH＝CH-X；其中X是4-甲氧基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡嗪基(pyrazyl)，喹啉基，3，5-二甲基異噁唑基，異噁唑基，2-甲基噻唑基，噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基或嘧啶基；并且q是0-2；G是U′；M是氧或CH-U′；條件是如果G是氫，則M是CH-U′；或者如果M是氧，則G是U′；其中U′是氫，O-[(C1-C4)-直鏈或支鏈基]或O-[(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基]，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基，被(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基或者(C5-C7)-環(huán)鏈烯基，[(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-鏈烯基]-Y或Y；其中Y選自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，甘菊環(huán)基，芴基，蒽基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡咯烷基，1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基，2-咪唑啉基，咪唑烷基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，哌啶基，1，4-二噁烷基，嗎啉基，1，4-二噻烷基，硫代嗎啉基，哌嗪基，奎寧環(huán)基和如上述為Ar′所定義的雜環(huán)芳香基；并且其中Y可帶有一至三個取代基，所述取代基獨立地選自氫，鹵素，羥基，羥甲基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基，O-[(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基]，O-[(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基]，O-芐基，O-苯基，1，2-亞甲二氧基，氨基和羧基；J是氫，(C1-C2)烷基或芐基；K是(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基，芐基或環(huán)己基甲基，或者其中J′和K一起形成5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)可含有選自O、S、SO和SO2的雜原子；m是0-3；并且其中所述的化合物不是式(I)化合物。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述的具有FKBP12親和性的化合物中B′和W獨立地是(i)氫，Ar′，(C1-C10)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C1O)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的(C5-C7)-環(huán)鏈烯基，或者(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或炔基取代的Ar′，在各種情況下，其中所述烷基、鏈烯基或炔基鏈中的任一個CH2基可任意地被選自O、S、SO、SO2的雜原子取代；或者(ii)Ar′可帶有一至三個取代基，所述取代基獨立地選自氫，鹵素，羥基，羥甲基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基，(C2-C6)直鏈或支鏈鏈烯基，O-[(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基]，O-[(C2-C4)-直鏈或支鏈鏈烯基]，O-芐基，O-苯基，1，2-亞甲二氧基，氨基和羧基；并且Y選自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，甘菊環(huán)基，芴基，蒽基，和如上述為Ar′所定義的雜環(huán)芳基。18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述的具有FKBP12親和性的化合物中至少B′或W中的一個獨立地選自(C2-C10)-直鏈或支鏈炔基；被(C2-C6)-直鏈或支鏈炔基取代的(C5-C7)-環(huán)烷基；被(C2-C6)-直鏈或支鏈炔基取代的(C5-C7)-環(huán)鏈烯基；和被(C2-C6)-直鏈或支鏈炔基取代的Ar′。19.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述的具有FKBP12親和性的化合物中至少B′或W中的至少一個獨立地選自式-(CH2)r-(Z)-(CH2)r-Ar′，其中Z獨立地選自CH2、O、S、SO、SO2、N和NR；r是0-4；s是0-1。20.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述的具有FKBP12親和性的化合物中至少B′或W中的一個獨立地選自Ar′，被(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基取代的Ar′和被(C2-C6)-直鏈或支鏈鏈烯基或燒基取代的Ar′；其中Ar′被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自N-(直鏈或支鏈(C1-C5)-烷基或者(C2-C5)-鏈烯基)甲酰胺，N，N-二-(直鏈或支鏈(C1-C5)烷基或-(C2-C5)烯基-)甲酰胺，N-嗎啉代甲酰胺，N-芐基甲酰胺，N-硫代嗎啉代甲酰胺，N-甲基二氫吡啶基(picolinoyl)甲酰胺，O-X，CH2-(CH2)q-X，O-(CH2)q-X，(CH2)q-O-X和CH＝CH-X。21.根據(jù)權(quán)利要求12或16的方法，其中所述方法包括另外的使所述神經(jīng)細胞與神經(jīng)營養(yǎng)因子接觸的步驟。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述神經(jīng)營養(yǎng)因子選自神經(jīng)生長因子(NGF)、胰島素生長因子(IGF-1)和其活性截斷衍生物如gIGF-1、酸性和堿性成纖維細胞生長因子(分別為aFGF和bFGF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)，腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、睫神經(jīng)營養(yǎng)因子(CTNF)、神經(jīng)膠質(zhì)細胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、向神經(jīng)素-3(NT-3)和向神經(jīng)素4/5(NT-4/5)。23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述神經(jīng)營養(yǎng)因子是NGF。24.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述方法用于治療阿爾茨海默氏癥、巴金森氏病、ALS、中風和與中風有關(guān)的局部缺血、神經(jīng)病變、其它神經(jīng)退化性疾病、運動神經(jīng)疾病、坐骨神經(jīng)痛疾病、脊索損傷和面神經(jīng)疾病。25.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述的方法用于治療阿爾茨海默氏癥、巴金森氏病、ALS、中風和與中風有關(guān)的局部缺血、神經(jīng)病變、其它神經(jīng)退化性疾病、運動神經(jīng)疾病、坐骨神經(jīng)痛疾病、脊索損傷和面神經(jīng)疾病。全文摘要本發(fā)明涉及刺激神經(jīng)細胞的軸突生長的方法和藥物組合物。該組合物包含神經(jīng)營養(yǎng)量的與FK－506結(jié)合蛋白(FKBP)結(jié)合的化合物和神經(jīng)營養(yǎng)因子,例如神經(jīng)生長因子NGF。該方法包括使用上述的組合物和含有FKBP結(jié)合的化合物但不含有神經(jīng)營養(yǎng)因子的組合物治療神經(jīng)細胞。本發(fā)明的方法可用于促進由疾病或自然性損傷引起的神經(jīng)元損傷的修復。文檔編號A61K31/4427GK1202104SQ96195690公開日1998年12月16日申請日期1996年6月6日優(yōu)先權(quán)日1995年6月8日發(fā)明者D·M·阿米斯特德申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司