專利名稱：Cdk抑制劑在治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過使用能穿過血腦屏障的低分子量ATP-競爭性CDK(周期蛋白依賴 性激酶)抑制劑治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者。
背景技術：
惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤是高度侵入性和神經(jīng)破壞性腫瘤，其最有攻擊性的表現(xiàn)是成膠質(zhì) 細胞瘤。術語“神經(jīng)膠質(zhì)瘤”涵蓋了一類癌癥，包括星形細胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、寡星狀細 胞瘤和室管膜瘤。神經(jīng)膠質(zhì)瘤最廣泛使用的分類和分級方案是世界衛(wèi)生組織的方案，其中 根據(jù)它們假設的分化線來給神經(jīng)膠質(zhì)瘤分類，也就是根據(jù)它們是否顯示星狀細胞、少突膠 質(zhì)或室管膜細胞的特征來分類的。根據(jù)它們惡性的程度，將它們分為I至IV級。成膠質(zhì)細 胞瘤(GBM)分類為IV級多形性成膠質(zhì)細胞瘤。成膠質(zhì)細胞瘤是成人中最常見的原發(fā)性腦腫瘤。在美國，每年診斷為惡性原發(fā)性 腦腫瘤的18，000名患者中超過一半具有GBM。GBM是一種間變性很強的細胞性腫瘤，具有 很高的增殖指數(shù)、微血管增殖和局灶性壞死。體征和癥狀取決于很多因素(腦內(nèi)腫瘤的大 小、生長速度、位置)，主要表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、神經(jīng)學缺陷、精神狀態(tài)的改變。GBM的預 后仍然是很差的。對于大多數(shù)患者而言，生存時間少于2年。Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)(KPS)是 最重要的預后因素之一 KPS > 70的患者生存18個月的幾率是約18%，與之相比KPS得分 較低的患者則只有13%。原發(fā)性的GBM是由膠質(zhì)細胞形成的，一般具有小于6個月的臨床 史，在老年患者中更為常見，并存在小細胞組織學。繼發(fā)性GBM是由預先形成的低級星細胞 瘤經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年形成的，主要影響較年輕的人，并存在巨細胞組織學。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分子生物學為這種疾病的研究提供了新的認識，通過分子靶向治療 來控制細胞信號途徑失調(diào)成為新的治療方向。復雜的遺傳改變與原發(fā)性和繼發(fā)性GBMs的發(fā)生有關，在原發(fā)性和次發(fā)性腫瘤中 失去了相同的遺傳途徑。與GBM發(fā)病學有關的主要途徑有兩種[Rich JN, Bigner DD. NatRev Drug Discov 2004 ；3 (5) :430-46]。第一種是由酪氨酸激酶生長因子受體介導的信號途徑在幾乎所 有GBMs中ras-MAP激酶信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)被激活，而在約70%的GBMs中Akt被激活。的確， 也已經(jīng)報道了很多酪氨酸激酶受體擴增[Puputti M等人，Mol Cancer Res 2006 ；4 (12) 927-934]。在該病理學以及很多其他人癌中常被中斷的第二種途徑是RB-⑶K-⑶KI (周期蛋 白依賴性激酶抑制劑)調(diào)節(jié)回路在40-57%的GBMs中檢測到了 INK4A(也稱作pl6)的缺 失，在14-33%的GBMs中鑒定出了腫瘤抑制劑視網(wǎng)膜母細胞瘤(RB)的缺失?？偲饋恚诔?過80%的GBMs和50%的多形性成膠質(zhì)細胞瘤中檢測到了 INK4A/⑶K2/RB的變異[Zhu Y 禾口 Parada LF. Nature Reviews Cancer 2002;2:616-626]。當前GBM的治療選擇包括手術、放射療法和化學療法。最廣泛使用的藥物是卡莫 司汀、洛莫司汀、長春新堿、丙卡巴胼、卡鉬、依托泊苷和依立替康。使用這些藥物的新輔助或輔助療法顯示出可以延長無病生存時間(disease-free survival)，但是不能延長總存 活時間?，F(xiàn)在，共用替莫唑胺(TMZ)和放射療法(RT)變成新診斷出GBM患者的新護理標 準，與單用RT相比在存活時間方面有臨床上意義重大的改善(用TMZ/RT治療的患者平均 存活時間是15個月，而單用RT治療的患者則為12個月；TMZ/RT組的2年存活率是26%， 而RT組則為10%。盡管成功引入了 TMZ，但臨床醫(yī)生仍然一致認為，應當對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的新活性藥物 的研制進行進一步的研究。的確，仍然未能滿足對治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的新有效藥物的醫(yī)學需 求。本發(fā)明解決了這個問題。發(fā)明綜述本發(fā)明提供一種低分子量的化合物，它能穿過血腦屏障，能通過抑制CDKs和酪氨 酸激酶生長因子受體_介導的信號通道來抑制與神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病機制有關的兩種主要途 徑，并有效抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤增殖。顯示所希望活性的本發(fā)明的化合物是一種吡唑并喹唑啉，設計用于靶向于蛋白激 酶的ATP袋。該化合物已經(jīng)顯示出是CDKs有效的ATP-競爭性抑制劑。出人意料地，我們 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所述化合物對TRKACThropomyosin受體激酶A)顯示出顯著的抑制效力。此外， 我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所述化合物能大量進入腦中。考慮到其生物活性，本發(fā)明的化合物為治療患神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者人群的研究提供 了一種新的途徑。發(fā)明詳述在第一個方面，本發(fā)明涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤是成膠質(zhì)細胞瘤。
3. 一種治療組合，包含如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物和(b) —種或多種選自 ；性或細胞抑制性化學藥物的抗腫瘤劑和電離輻射，用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的方法
4.根據(jù)權(quán)利要求3的治療組合，其中所述化學藥物是替莫唑胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求3和4任一的治療組合，其中所述惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤是成膠質(zhì)細胞瘤。
6.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物與藥學可接受的載體、 稀釋劑或賦形劑的混合，用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，還包含一種或多種選自細胞毒性或細胞抑制性化學 藥物的抗腫瘤劑和電離輻射，用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的方法中。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述化學藥物是替莫唑胺。
全文摘要
本發(fā)明提供一種能穿過血腦屏障的低分子量ATP-競爭性CDK抑制劑，用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，特別是成膠質(zhì)細胞瘤。該化合物可以與一種或多種選自細胞毒性劑或細胞抑制劑的藥物和電離輻射一起施用。
文檔編號A61K45/06GK102105151SQ200980129259
公開日2011年6月22日 申請日期2009年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月29日
發(fā)明者E·派森逖, F·法歐倫逖尼, M·塞歐梅 申請人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學科學有限公司