專利名稱：抑制trpv1受體的吲唑衍生物的制作方法
抑制TRPV1受體的吲唑衍生物
本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮椤?00680050091. 3”，發(fā)明名稱為“抑制TRPVl受體的吲唑衍生物”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本申請(qǐng)要求2005年10月觀日提交的臨時(shí)申請(qǐng)60/730，991的優(yōu)先權(quán)。 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及含脲化合物前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物組合物，所述前藥、鹽和藥物組合物可用于治療疼痛、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、尿失禁及香草素受體活動(dòng)引起或加劇的其它病癥。本發(fā)明化合物具有更好的物理化學(xué)性能，可獲得更活性的藥物。
發(fā)明背景
傷害性感受器是初級(jí)感覺(jué)傳入(C和A δ纖維)神經(jīng)元，所述神經(jīng)元由大量傷害性刺激(包括化學(xué)、機(jī)械、熱和質(zhì)子(ρΗ< 6)形式)激活。親脂性辣椒素通過(guò)特殊細(xì)胞表面香草素(辣椒素)受體(作為T(mén)RPVl克隆)激活初級(jí)感覺(jué)纖維。辣椒素的皮下給藥特征是 開(kāi)始有灼熱感，然后長(zhǎng)時(shí)間的痛覺(jué)缺失。認(rèn)為T(mén)RPVl受體激活的止痛組分由初級(jí)感覺(jué)傳入終端的辣椒素誘導(dǎo)脫敏介導(dǎo)。因此，辣椒素的長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛作用促進(jìn)了辣椒素類(lèi)似物用作止痛劑的臨床使用。此外，抗辣椒堿(一種辣椒素受體拮抗劑)可減少動(dòng)物模型內(nèi)的炎癥誘導(dǎo)痛覺(jué)。TRPVl受體還集中在感覺(jué)傳入上，其促進(jìn)膀胱活動(dòng)。已證明辣椒素或樹(shù)膠脂毒素在注入膀胱后改善失禁癥狀。
TRPVl受體由于其可通過(guò)幾種方式激活而被稱為傷害性刺激的“多模式探測(cè)器”。 受體通道通過(guò)辣椒素和其它香草素激活，從而分類(lèi)成配體門(mén)控離子通道。辣椒素激活TRPVl 受體可受到競(jìng)爭(zhēng)性TRPVl受體拮抗劑抗辣椒堿阻礙。所述通道還可通過(guò)質(zhì)子和熱激活。在弱酸性條件(PH 6-7)下，辣椒素對(duì)受體的親合力提高，而ρΗ< 6時(shí)，直接激活所述通道。此外，當(dāng)膜溫達(dá)到43°C時(shí)，通道打開(kāi)。因此，在配體不存在下熱可直接直接用門(mén)控制通道。辣椒素類(lèi)似物抗辣椒堿(其為競(jìng)爭(zhēng)性辣椒素拮抗劑)在辣椒素、酸或熱作用下阻礙了通道激活。
通道是非特異性陽(yáng)離子導(dǎo)體。細(xì)胞外鈉和鈣通過(guò)通道孔進(jìn)入，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化。 這種去極化提高了神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致動(dòng)作電位發(fā)放和傷害性神經(jīng)沖動(dòng)傳輸?shù)郊顾?。此外?外圍終端的去極化可導(dǎo)致發(fā)炎多肽(如但不限于P物質(zhì)和CGRP)釋放，使組織外圍感覺(jué)加強(qiáng)。
最近，兩個(gè)小組報(bào)道了缺少TRPVl受體(TRPV1 (-/-))的敲除小鼠的產(chǎn)生。這些動(dòng)物感覺(jué)神經(jīng)元(背根神經(jīng)節(jié))的電生物學(xué)研究顯示了傷害性刺激(包括辣椒素、熱和PH減小)引起的明顯響應(yīng)缺失。與野生老鼠相比，這些動(dòng)物沒(méi)有顯示任何明顯行為損傷征兆且在急性無(wú)害熱和機(jī)械刺激下沒(méi)有顯示差異。TRPVl (-/")老鼠也沒(méi)有顯示對(duì)神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的機(jī)械或熱損傷的靈敏性下降。然而，TRPVl敲除小鼠對(duì)皮下辣椒素、暴露于高熱(50-55°C) 的有害作用不敏感且在皮下給藥卡拉膠后不能形成熱痛覺(jué)過(guò)敏。
本發(fā)明化合物是新型TRPVl拮抗劑且可用于治療疼痛、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、尿失禁及與香草素受體活動(dòng)引起或加劇的疼痛有關(guān)的其它病癥。
發(fā)明概述
本發(fā)明公開(kāi)了含脲化合物前藥、其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物組合物。更具體地講， 本發(fā)明涉及式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合
權(quán)利要求
1.-種式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 A為
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基；R2為氧；R3為
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基；R2為氧；R3為
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基；
6.權(quán)利要求2的化合物，其中 R1為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基；商素或商代烷基； R2為氧； R3為R2為氧； R3為
7.權(quán)利要求2的化合物，其中 R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基； R2為雜環(huán)烷基； R3為
8.權(quán)利要求2的化合物，其中 R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基； R2為氧； R3為
9.權(quán)利要求8的化合物，其中 &為-O-P(O) (ORa) (ORa)。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中 KS-P(O) (ORa) (ORa) 0
11.權(quán)利要求8的化合物，其中 R5 為-OI^
12.權(quán)利要求8的化合物，其中 R5 為-OC(O) (Ra)。
13.權(quán)利要求8的化合物，其中 &為雜環(huán)。
14.權(quán)利要求8的化合物，其中 R5 為-C (0) ORao
15.權(quán)利要求8的化合物，其中R 選自-C (0) Ra, -N (Rb) C (0) ORa, -NRaRb 和-C (0) N (Rb)20
16.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基； R2為氧； R3為
17.權(quán)利要求2的化合物，其中 R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基； R2為氧； R3為
18.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基；R2為氧；R3為
19.權(quán)利要求2的化合物，其中 R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基； R2為雜環(huán)烷基； R3為
20.權(quán)利要求1的化合物，其中 A為
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基； R2為氧； R3為
22.權(quán)利要求20的化合物，其中R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基； R2為氧； R3為
23.權(quán)利要求20的化合物，其中R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基；R2為氧；R3為
24.權(quán)利要求20的化合物，其中R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基；R2為氧；R3為
25.權(quán)利要求20的化合物，其中 R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基； R2為雜環(huán)烷基； R3為
26.權(quán)利要求20的化合物，其中R1為烷基、環(huán)烷基、鹵素或鹵代烷基；R2為氧； R3為和R4 為-C (0)-0-(CH2) J5。
27.權(quán)利要求沈的化合物，其中 &為-O-P(O) (ORA) (ORA)。
28.權(quán)利要求沈的化合物，其中 KS-P(O) (ORA) (ORA) 0
29.權(quán)利要求沈的化合物，其中 R5 為-OI^
30.權(quán)利要求沈的化合物，其中 R5 為-OC(O) (Ra)。
31.權(quán)利要求沈的化合物，其中 R5為雜環(huán)。
32.權(quán)利要求沈的化合物，其中 R5 為-C (0) ORAO
33.權(quán)利要求沈的化合物，其中 R5 選自-C (0) Ra、-N (Rb) C (0) ORa, -NRaRb 和-C (0) N (Rb)
34.權(quán)利要求1的化合物，其中 A為vB/ 2C(Rn)u
35.權(quán)利要求1的化合物，其中 A為
36.權(quán)利要求1的化合物，其中 A為
37.選自如下的化合物.1)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]N' -[1-(2-嗎啉-4-基乙基)-IH-吲唑-4-基]脲；.2)乙酸2-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-2-氧代乙酯；.3)N- [ (IR) -5-叔丁基 _2，3- 二氫-IH-茚-1-基]-N ‘ -IH-吲唑 ~4~ 基-N- (2-嗎啉-4-基乙基)脲；.4)N-{1-[(芐氧基)乙酰基]-IH-吲唑-4-基}-『-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]脲；.5)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚-1-基]-N' _[1_(甲氧基乙?；?-IH-吲唑-4-基]脲；.6)4-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-4_氧代丁酸；.7)N- [ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚-1-基]-N ‘ - [1_ (N，N- 二甲基甘氨酰基)-IH-吲唑-4-基]脲三氟乙酸鹽；.8)N-[ (IR) -5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]-N' - (1-乙醇?；?IH-吲唑-4-基)脲；.9)N- [ (IR) -5-叔丁基 _2，3- 二氫-IH-茚-1-基]-N ‘ -IH-吲唑-4-基-N- (2-哌啶-1-基乙基)脲；.10)5-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-5_氧代戊酸；.11)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(磷酰氧基)乙酯；.12)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(芐氧基)乙酯；.13)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]IH-吲唑-1-甲酸2-羥乙酯；.14)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]IH-吲唑-1-甲酸2-[( 二叔丁氧基磷?；?氧基]乙酯；.15)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸3-(芐氧基)丙酯；.16)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸3-羥丙酯；.17)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸3-[( 二叔丁氧基磷?；?氧基]丙酯；.18)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸3-(磷酰氧基)丙酯；.19)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]-N‘ _[1_(羥甲基)_1Η_ 吲唑-4-基]脲；.20)乙酸{4-[({[(m)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}甲酯；.21)3-羥丙酸{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-l-基}甲酯；.22)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-甲酸{[二(芐氧基)磷酰基]氧基}甲酯；.23)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸(磷酰氧基)甲酯；M)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基} -3-氧代丙基磷酸二芐酯；.25)二氫磷酸3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-3-氧代丙酯；.26)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-甲酸[二(芐氧基)磷酰基]甲酯；.27)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸；.28)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸三乙胺鹽；.29)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-甲氧基乙酯；.30)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲酯；.31)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸O-氧代-1，3-二氧戊烷-4-基)甲酯；.32)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(芐氧基)乙酯；.33)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-羥乙酯；.34)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(芐氧基)-2-氧代乙酯；.35)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙酯；.36)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]乙酸；.37)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-氨基乙酯鹽酸鹽；.38)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-I-甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯；.39)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-甲酸(二乙氧基磷酰基)甲酯；.40)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲基2- ( 二乙基氨基)-2-氧代乙酯；.41)4-[({[(1R)_5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-氧代丙酯；.42)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-(乙酰氧基)乙酯；.43)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-甲酸2-( 二甲氧基磷?；?乙酯；.44)4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-甲酸[二(芐氧基)磷?；鵠甲酯；.45)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸；.46)膦酸[({4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-l-基}羰基)氧基]甲酯三乙胺鹽；.47)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸二乙氨基乙醇鹽；.48)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸三乙醇胺鹽；.49)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-ι-基}羰基)氧基]甲基膦酸哌嗪鹽；.50)[ ({4- [ ({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}羰基)氧基]甲基膦酸N-甲基-D-葡萄糖胺鹽；.51)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]-N' -[1-(2-羥基-3-甲氧代丙基)-IH-吲唑-4-基]脲；.52)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]-N' -[2-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-2H-吲唑-4-基]脲；.53)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-2-羥基丙酸甲酯；M)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}-2-羥基丙酸甲酯；.55)3-{4-[({[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-2_羥基丙基氨基甲酸叔丁酯；.56)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-IH-吲唑-1-基}-2-羥基丙酸；.57)3-{4-[({[(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-2H-吲唑-2-基}-2-羥基丙酸；.58)N-[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚-1-基]-N' -[2- (2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-2H-吲唑-4-基]脲；.59)N-[ (IR) -5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚-1-基]-N' -[1- (2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-IH-吲唑-4-基]脲；.60)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]-N' _{1-[(4_ 甲基哌嗪-1-基) 羰基]-IH-吲唑-4-基}脲；.61)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]-N' -{2_[(4_ 甲基哌嗪-1-基) 羰基]-2H-吲唑-4-基}脲；.62)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]_N' _[1_(N，N- 二甲基甘氨酰基)-IH-吲唑-4-基]脲；.63)N-[(IR)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基]-N' _[1_(N，N- 二甲基甘氨?；?-IH-吲唑-4-基]脲鹽酸鹽；.64)((R)-1-(5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基)-3-(1-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲；.65)1-((R)-5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚-1-基)-3-(1-(3，5，5-三甲基己?；?-IH-吲唑-4-基)脲；.66)4-(3-((R)-5-叔丁基-2，3-二氫-IH-茚-1-基)脲基)-IH-吲唑-1-甲酸 2-乙基己酯；.67)(R)-1-(1-(2-(2- 丁氧基乙氧基)乙?；?-IH-吲唑-4-基)-3-(5-叔丁基-2， 3- 二氫-IH-茚-1-基)脲；.68)4-(3-(7-氟-2，2-二甲基色滿-4-基)脲基)_1Η_吲唑-1-甲酸甲酯；.69)1-(7-氟-2，2-二甲基色滿-4-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-IH-吲唑-4-基)脲；.70)4- (3- (4-環(huán)丙基-5-氟-2，3- 二氫-IH-茚基)脲基)-IH-吲唑甲酸 3- (二甲基氨基)丙酯；.71)1-(4-環(huán)丙基-2，3- 二氫-IH-茚-1-基)-3-(1-(2- (二甲基氨基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲三氟乙酸鹽；.72)1-(5-環(huán)丙基-2，3- 二氫-IH-茚基)-3-(1-(2- ( 二甲基氨基)乙?；?-IH-吲唑-4-基)脲鹽酸鹽；.73)1-(1- -(二甲基氨基)乙?；?-1Η-吲唑-4-基)-3-G-(3，3-二甲基丁基)-5-氟-2，3-二氫-IH-茚-1-基)脲；.74)(R)-1-(4-環(huán)丙基-5-氟-2，3- 二氫-IH-茚-1-基)-3-(1-(2- ( 二甲基氨基)乙?；?-IH-吲唑-4-基)脲；.75)(R)-1-(5-叔丁基-2，3- 二氫-IH-茚-1-基)-3-(1-(2-(甲基氨基)乙?；?-IH-吲唑-4-基)脲鹽酸鹽；.76)4-[3-(7-三氟甲基-色滿-4-基)-脲基]-吲唑-1-甲酸甲酯；.77)1-(1- -(二甲基氨基)乙?；?-1Η-吲唑-4-基)-3-(7-(三氟甲基)色滿-4-基)脲；.78)4-({[(8-叔丁基-3，4-二氫-2!1-色烯-4-基)氨基]羰基}氨基)_1Η_吲唑-1-甲酸甲酯；和.79)1-(8-叔丁基色滿-4-基)-3-(1-(2- ( 二甲基氨基)乙酰基)-IH-吲唑-4-基)脲鹽酸鹽t
38.-種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1的式-(I)化合物，或其治療可接受的鹽、溶劑化物或組合和藥學(xué)上可接受的載體。
39.一種治療或預(yù)防可通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物中TRPVl活性而改善的病癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
40.用于制備用來(lái)治療或預(yù)防可通過(guò)抑制TRPVl活性而改善的疾病或狀況的藥物的權(quán)利要求1的式(I)化合物。
41.權(quán)利要求36的化合物，其中所述疾病或病癥與疼痛、炎癥、尿失禁和膀胱功能障礙相關(guān)。
42.一種治療或預(yù)防與神經(jīng)病理性疼痛、炎性痛或兩者相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
43.一種治療或預(yù)防與膀胱過(guò)度活動(dòng)癥或尿失禁或兩者相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
44.權(quán)利要求2的化合物，所述化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)
45.權(quán)利要求2的化合物，所述化合物具有式(III)的結(jié)構(gòu)
46.權(quán)利要求20的化合物，所述化合物具有式(IV)的結(jié)構(gòu)
47.權(quán)利要求20的化合物，所述化合物具有式(V)的結(jié)構(gòu)
全文摘要
式(I)化合物，其中A、R1、R2和R3定義于說(shuō)明書(shū)中，所述化合物可用作治療化合物，特別用于治療與炎癥、疼痛、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、尿失禁相關(guān)的病癥或狀況，及TRPV1引起或加劇的其它病癥。
文檔編號(hào)A61K31/416GK102516176SQ20111030951
公開(kāi)日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2006年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日
發(fā)明者A·R·戈姆奇延, B·S·布朗, E·K·貝伯特, J·F·達(dá)寧, J·R·克尼希, K·C·馬什, R·G·小施米德特, 李志宏, 王偉麗 申請(qǐng)人:雅培制藥有限公司