專利名稱：一種復方螺旋霉素納米乳口服液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及一種具有抗菌作用的螺旋霉素新劑型，具體地說是一種透明穩(wěn)定的水包油型復方螺旋霉素納米乳口服液及其制備方法。
背景技術：
螺旋霉素(英文名Spiramycin)，屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗菌譜廣，具有強大的體內(nèi)抗菌作用和抗菌后效應(PAE)。用藥后廣泛分布于體內(nèi)，在內(nèi)臟(尤其是肺臟)中濃度較高， 具有極好的口服用藥優(yōu)勢，并且能夠增強吞噬細胞的吞噬作用。本品在組織細胞內(nèi)濃度較紅霉素高，而副作用小于紅霉素，對肝臟無影響，不會改變其他合用藥物的藥理作用?？捎糜谥委熡筛锾m氏陽性菌和某些革蘭氏陰性菌引起的耳、鼻、喉和呼吸道感染。很多對紅霉素耐藥的金葡菌對本品敏感，主要用于金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、白喉桿菌、支原體、梅毒螺旋體及大腸桿菌等引起的感染如扁桃體炎咽炎、支氣管炎、肺炎、猩紅熱、中耳炎及各種皮膚軟組織感染等。三甲氧芐氨嘧啶，是抗菌增效劑，干擾二氫葉酸的合成，使細菌或球蟲的核酸合成受阻。螺旋霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類，能抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，三甲氧芐氨嘧啶干擾細菌核酸合成，從而起到雙重阻斷作用。經(jīng)研究表明，三甲氧芐氨嘧啶與螺旋霉素按1:4配比聯(lián)合用藥時，不僅擴大了螺旋霉素的抗菌譜，所產(chǎn)生的雙重阻斷作用使螺旋霉素的抗菌活力大大增強。螺旋霉素微溶于水，為堿性化合物，在胃中易失活，在實際應用中致使服用劑量大，服用頻繁和消化道反應明顯。螺旋霉素口服苦味明顯，臨床上使用的劑型常為膠囊劑及片劑，生物利用度低，并且對于有吞咽困難者或孩子使用不方便。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術中存在的問題與缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種溶解性好、 物理性質(zhì)穩(wěn)定的復方螺旋霉素納米乳口服液。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術方法是一種水包油型復方螺旋霉素納米乳口服液，由下列質(zhì)量百分比的原料組成
表面活性劑15% 35%、助表面活性劑3. 95% 17. 5%、油相0. 2% 10%、螺旋霉素 0.洲 10%、三甲氧芐氨嘧啶0. 05% 2. 5%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為 100%。制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選質(zhì)量百分比范圍是
表面活性劑20% 30%、助表面活性劑4. 75% 13%、油相1% 5%、螺旋霉素1% 8%、 三甲氧芐氨嘧啶0. 25% 2%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。制備本發(fā)明藥物的配方最佳質(zhì)量百分比是
表面活性劑、助表面活性劑7. 5%、油相4%、螺旋霉素6%、三甲氧芐氨嘧啶1. 5%、去離子水57%。
所述的表面活性劑是EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種的混合
物；
所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-600中的一種或幾種的混合物；
所述的油相為肉豆蔻酸異丙酯、大豆油、油酸乙酯、小麥胚芽油、乙酸乙酯和橄欖油的一種或幾種的混合物。本發(fā)明在表面活性劑的選擇上，選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性齊U。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強電解質(zhì)、無機鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小?？蛇x用的表面活性劑有 EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種混合物。助表面活性劑除了穩(wěn)定納米乳以外，對于螺旋霉素的良好溶解性使得載藥量進一步增大。本發(fā)明根據(jù)當乳化油相所需的表面活性劑HLB值與表面活性劑相近時，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油相為肉豆蔻酸異丙酯、大豆油、油酸乙酯、小麥胚芽油、乙酸乙酯和橄欖油的一種或幾種的混合物。這些油常溫下呈液態(tài)、無不良氣味。本發(fā)明還有一個目的是提供上述復方螺旋霉素納米乳口服液的制備方法，其特征在于包括以下步驟
1)稱取配方比例的表面活性劑、助表面活性劑、油相、螺旋霉素、三甲氧芐氨嘧啶、去離子水，備用；
2)將表面活性劑與助表面活性劑混勻，然后加入油相，混勻；
3)加入螺旋霉素，混勻；
4)加入三甲氧芐氨嘧啶，混勻；
5)室溫下緩慢加入去離子水，且邊加去離子水邊攪拌，直至形成澄清透明、無色或微黃色、粘度小且流動性好的液體，即得。本發(fā)明的一種復方螺旋霉素納米乳口服液適用于敏感葡萄球菌、鏈球菌屬和肺炎鏈球菌所致的輕、中度感染，如咽炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎、牙周炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮膚軟組織感染，亦可用于隱孢子蟲病、或作為治療妊娠期婦女弓形體病的選用藥物。用法口服，每次2 g，每天2次。本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在10 100 nm之間，外觀為黃色或無色透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
1.經(jīng)時穩(wěn)定性
經(jīng)時穩(wěn)定性是指納米乳口服液在室溫自然變化條件下貯藏時，外觀隨時間延長而發(fā)生變化的程度。該復方螺旋霉素納米乳口服液持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀， 說明其經(jīng)時穩(wěn)定性好。2.熱貯穩(wěn)定性
將該復方螺旋霉素納米乳口服液置于試管，密封，置于37°C恒溫水浴箱中儲存14 天，該液貯存后外觀透明。3.抗冷凍穩(wěn)定性將該復方螺旋霉素納米乳口服液于_4°C保存一周，取出后恢復至室溫。該復方螺旋霉素納米乳口服液在_4°C時成固體，恢復至室溫后其恢復至透明，且放置一周后仍透明，說明該納米乳狀液抗冷凍性好。4.加速穩(wěn)定性
將該復方螺旋霉素納米乳口服液置于試管中，密封，于15000 r/min離心20 min，未分層，仍澄清透明。本發(fā)明的一種復方螺旋霉素納米乳口服液與現(xiàn)有技術相比，具有以下優(yōu)點
1)本發(fā)明納米乳滴粒徑小于100nm，藥物脂溶性高，藥物借助載體極易透過細菌的細胞壁，能直接在菌體內(nèi)發(fā)揮抗菌或殺菌功能，極大的提高了螺旋霉素的藥效，從而減少了藥物的攝入量；
2)經(jīng)表面活性劑包裹的納米螺旋霉素微乳，降低了螺旋霉素口服時的苦味，增加了患者服藥的順從性，口服應用佳；
3)熱力學穩(wěn)定性好，貯存穩(wěn)定性高，久置不分層，經(jīng)離心加速試驗仍未分層；
4)外觀澄清透明，乳液液滴分散度良好，任何不均勻性或沉淀物均易被發(fā)現(xiàn)，感觀品質(zhì)提尚；
5)防腐性能提高，分散相液體比較小，能防止細菌的侵入；
6)本品可無限稀釋，可加入飲水中服用，加入蔗糖等甜味劑亦不影響其藥效；
7)制備工藝簡單，適合規(guī)?；a(chǎn)。
具體實施例方式以下通過藥效學試驗和對比試驗來進一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。(所用納米乳配方為制備本發(fā)明藥物的配方最佳重量百分比吐溫-80 20%, EL-40 4%、無水乙醇7%、聚乙二醇-600 0. 5%、乙酸乙酯4%、螺旋霉素6%、三甲氧芐氨嘧啶1. 5%、去離子水 57%，總組分為100%。)
試驗例1 復方螺旋霉素納米乳口服液體外抗菌活性試驗
在不同的培養(yǎng)基上分別接種金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、鏈球菌、淋球菌、肺炎球菌 (以上菌種均由我校微生物實驗室提供)，在37°C，培養(yǎng)M h后緩慢向培養(yǎng)基上滴加0. 2%, 0. 5%、1%復方螺旋霉素納米乳口服液、復方螺旋霉素懸液(與0. 5%復方螺旋霉素納米乳口服液中的螺旋霉素及三甲氧芐氨嘧啶含量相同)、復方紅霉素懸液(與0. 5%復方螺旋霉素納米乳口服液中的螺旋霉素及三甲氧芐氨嘧啶含量相同)懸液各1 ml，經(jīng)12 h培養(yǎng)，觀察抑菌情況，結(jié)果見表1。 表1復方螺旋霉素納米乳口服液體外抗菌活性試驗
權利要求
1.一種復方螺旋霉素納米乳口服液，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成 表面活性劑15% 35%、助表面活性劑3. 95% 17. 5%、油相0. 2% 10%、螺旋霉素0. 2% 10%、三甲氧芐氨嘧啶0. 05% 2. 5%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為 100% ；所述的表面活性劑是EL-40、RH-40、吐溫-80和泊洛沙姆188中的一種或幾種的混合物；所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇和聚乙二醇-600中的一種或幾種的混合物；所述的油相為肉豆蔻酸異丙酯、大豆油、油酸乙酯、小麥胚芽油、乙酸乙酯和橄欖油的一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種復方螺旋霉素納米乳口服液，其特征在于由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑20% 30%、助表面活性劑4. 75% 13%、油相1% 5%、螺旋霉素1% 8%、 三甲氧芐氨嘧啶0. 25% 洲、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種復方螺旋霉素納米乳口服液，其特征在于由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑、助表面活性劑7. 5%、油相4%、螺旋霉素6%、三甲氧芐氨嘧啶1. 5%、去離子水57%。
4.根據(jù)權利要求1所述的復方螺旋霉素納米乳口服液，其特征在于該口服液的粒徑為1 100 nm。
5.權利要求1所述的復方螺旋霉素納米乳口服液的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)稱取配方比例的表面活性劑、助表面活性劑、油相、螺旋霉素、三甲氧芐氨嘧啶、去離子水，備用；2)將表面活性劑與助表面活性劑混勻，然后加入油相，混勻；3)加入螺旋霉素，混勻；4)加入三甲氧芐氨嘧啶，混勻；5)室溫下緩慢加入去離子水，且邊加去離子水邊攪拌，直至形成澄清透明、無色或微黃色、粘度小且流動性好的液體，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復方螺旋霉素納米乳口服液，該口服液的粒徑為1～100nm，由下述質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑為15%～35%、助表面活性劑為3.95%～17.5%、油相0.2%～10%、螺旋霉素0.2%～10%、三甲氧芐氨嘧啶0.05%～2.5%、余量為去離子水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。該納米乳口服液中螺旋霉素含量高達0.20%～10.00%，外觀呈無色或淡黃色透明液體，能顯著提高螺旋霉素的生物利用度，從而發(fā)揮強大的體內(nèi)抗菌作用和抗菌后效應。同時提高了螺旋霉素的藥物穩(wěn)定性，并改善螺旋霉素口服有苦味的缺點，而且安全性高，制備簡單，能耗低。
文檔編號A61K31/7048GK102499935SQ20111038636
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月29日 優(yōu)先權日2011年11月29日
發(fā)明者周瑩, 歐陽五慶, 歐陽伸雨 申請人:西北農(nóng)林科技大學