專利名稱：氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物及其衍生物、用途及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類基于在氮原子擁有多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物的合成方法及其用途。含有本發(fā)明化合物或其藥物組合物在治療各種惡性腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等疾病中的用途，作為組蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制劑在預(yù)防和治療硫氧還蛋白(TRX)介導(dǎo)的疾病(如自身免疫性疾病、過敏和炎癥)中的用途以及本發(fā)明氮原子多取代的芳香酰胺類化合物及其衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
基因有序調(diào)控是機(jī)體細(xì)胞維持正常功能的前提，涉及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的表觀遺傳學(xué)的改變，包括組蛋白的修飾(例如乙?；腿ヒ阴；?和DNA甲基化，在許多疾病(包括癌癥等)的發(fā)病機(jī)理中都扮演著至關(guān)重要的作用。組蛋白的修飾是調(diào)控表觀遺傳現(xiàn)象的重 要分子機(jī)制之一，其乙?；饺Q于一對功能相互競爭的蛋白酶-組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)和組蛋白去乙酸化轉(zhuǎn)移酶(HDACs) (Jaenisch, R. et al. Nat Genet. 2003, 33Suppl,245-54)。一般來講，HATs的功能是在核心組蛋白上乙酰化，導(dǎo)致組蛋白電性中和，呈現(xiàn)更為開放的、可轉(zhuǎn)錄的染色質(zhì)活性結(jié)構(gòu)；而冊八08的功能是去乙?；鸵种妻D(zhuǎn)錄，染色質(zhì)乙?；c去乙酰化的平衡的移動(dòng)將導(dǎo)致基因表達(dá)模式的改變(Kurdistani，S.K. et al. Nat RevMol Cell Biol 2003，4(4)，276—84)。大部分組蛋白在腫瘤細(xì)胞中的乙?；癄顟B(tài)偏低，染色質(zhì)致密卷曲，導(dǎo)致一些抑癌基因的有效表達(dá)。HDACs在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)，HDAC抑制劑能使組蛋白乙?；教岣?，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，激活一些抑癌基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。同時(shí)，最近的研究還表明，HDAC抑制劑通過糾正腫瘤細(xì)胞中組蛋白異常的乙?；癄顟B(tài)，作用于細(xì)胞多條和細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、分化等有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生較強(qiáng)的抗腫瘤活性。因此近年來HDAC抑制劑作為藥物靶點(diǎn)的研究已取得顯著進(jìn)展。試驗(yàn)表明部分HDAC抑制劑既能選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和死亡，也能夠增強(qiáng)在放療和化療藥物在癌癥治療中的細(xì)胞毒效果，可望成為又一類全新的抗腫瘤治療藥物(Marks, P. A. et al. J Natl Cancer Inst 2000,92,
(15)，1210-6)。目前已有兩種小分子HDAC抑制劑SAHA和FK228被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，Zolinza (SAHA, vorinostat)于2006年被FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) (Duvic, M. et al. Expert Opin InvestigDrugs 2007，16，(7)，1111-20)，用于當(dāng)該病持續(xù)、惡化或在用其他藥物治療期間或之后復(fù)發(fā)之時(shí)。另外還有20種左右的小分子HDAC抑制劑處于臨床研究的的不同階段(臨床III期、臨床II期和臨床I期)，有望在不久的將來被監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)進(jìn)入抗腫瘤藥物市場，為相應(yīng)癌癥的患者帶來福音。雖然HDAC抑制劑在組蛋白調(diào)控方面的作用已有一定程度的了解，對其研究也日益深入，有很多成果報(bào)道，但主要是用在抗腫瘤生長活性上，對腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制的報(bào)道相對較少。而腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥患者致死的首要原因，近來的研究還表明通過組蛋白修飾的基因表達(dá)調(diào)控不是HDAC抑制劑抗增殖作用的唯一原因，部分HDAC抑制劑還明顯具有對癌細(xì)胞的殺傷作用。然而，腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制極其復(fù)雜，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年，癌癥已取代心腦血管疾病稱為世界死亡人數(shù)最多的疾病。這些嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)要求藥物化學(xué)家與生物學(xué)家更加緊密合作，結(jié)合其它的作用機(jī)制的化合物，創(chuàng)造出結(jié)構(gòu)更為新穎、活性更高、特異性更好和理化性質(zhì)更好的抗腫瘤藥物。本發(fā)明將通過結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞的遷移等方面的分子機(jī)制設(shè)計(jì)、合成結(jié)構(gòu)新穎的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物。本發(fā)明立足于SAHA結(jié)構(gòu)，引入抑制腫瘤細(xì)胞遷移的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，設(shè)計(jì)和合成了一類氮原子多取代的芳香胺類化合物，深入研究后發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物不僅是一類廣譜性的HDAC抑制劑，可以抑制惡性腫瘤的生長，同時(shí)更關(guān)鍵的是也能抑制惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移，具有潛在的緩解腫瘤轉(zhuǎn)移患者的惡性程度的作用。另外，此類化合物還可以預(yù)防和治療硫氧還蛋白(TRX)介導(dǎo)的疾病，包括自身免疫性疾病、過敏和炎癥等等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明第一個(gè)目的是提供一類結(jié)構(gòu)新穎的可作為HDAC抑制劑和具有抗腫瘤效果的氮原子多取代的芳香酰胺類化合物。本發(fā)明合成結(jié)構(gòu)式如式(I)所示的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物或水合物或藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.ー種氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物或水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，由下述結(jié)構(gòu)式(I)表示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物或水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)ZBG為羥肟酸，其由下述結(jié)構(gòu)式(II)表示
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物或水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在干，當(dāng)ZBG為羥肟酸，X為2-氨基嘧啶基時(shí)，其由下述結(jié)構(gòu)式(III)表示
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物或水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)ZBG為羥肟酸，X為亞甲基時(shí)，其由下述結(jié)構(gòu)式(IV)表示
5.ー種根據(jù)權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)所述的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述氮原子多取代的芳香胺類小分子有機(jī)化合物與酸形成的酸加成鹽；其中，所述酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、こ酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、馬來酸、琥珀酸。
6.ー種根據(jù)權(quán)利要求1-5中任ー項(xiàng)所述的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物與放射性、熒光基團(tuán)或者生物素結(jié)合。
7.ー種根據(jù)權(quán)利要求I所述的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，包括 3_ (N-(3-溴芐基)-N-(2-羥基苯基)氨基甲?；?羥肟酸 3_ (N-(3-溴芐基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲?；?羥肟酸 4_ (N-(3-溴芐基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲?；?羥肟酸 4_ (N-(3-溴芐基)-N-(2-羥基苯基)氨基甲酰基)羥肟酸 7_ (N-(3-溴芐基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲?；?羥肟酸 6_ (N-(3-溴芐基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲?；?羥肟酸 5-(N-(3-溴芐基)-N-(2-甲氧基苯基)氨甲?；?甲基こ酰巰酯 3-(N-(4-(I-苯氨基甲?；?こ基)芐基)-N-(2-羥基苯基)氨基甲酰基)羥肟酸 3-(Ν-(4-(1-( ニこ基甲氨?；?こ基)芐基)-N-(2-羥基苯基)氨基甲?；?羥肟酸 6-(N-(4-(I-苯氨基甲酰基)こ基)芐基)-N-(2-羥基苯基)氨基甲?；?羥肟酸 N1-(3-溴芐基)-N4- (2-氨基苯基)-N1- (2-甲氧基苯基)-琥珀酰胺 N1-(3-溴芐基)-N4- (2-羥基苯基)-N1- (2-甲氧基苯基)-琥珀酰胺 2-(4-((N1-(2-氨基苯基)-N4-(2-甲氧基苯基)琥珀酰胺)_甲基)苯基)丙酸甲酯 N1-(3-溴芐基)-N8- (2-羥基苯基)-N1- (2-甲氧基苯基)-庚ニ酰胺 2-(4-((N1-(2-羥基苯基)-N4-(2-甲氧基苯基)琥珀酰胺)_甲基)苯基)丙酸甲酯 N1-(3-溴芐基)-N4-苯肼基-N1- (2-甲氧基苯基)丁ニ酰胺 N1-(4-(1-(丙基氨甲?；?こ基)芐基)-N4-羥基-N1-(2-羥基苯基)丁ニ酰胺 S-2-(N-(3-溴芐基)-N-(2-甲氧基苯基)氨甲?；?こ基こ酰巰酯 S-5-(N-(3-溴芐基)-N-(2-甲氧基苯基)氨甲?；?戊基こ酰巰酯 N1-(4-(1-( ニ烯丙基氨基甲?；?こ基)芐基)-N4-羥基-N1-(2-羥基苯基)-丁ニ酰胺 N1-(4- ニこ基氨基甲?；?芐基)-N4-羥基-N1- (2-羥基苯基)-丁ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニ異丙基氨基甲?；?こ基)芐基)-N4-羥基-N1-(2-羥基苯基)-丁ニ酰胺 N1-(4- ニ烯丙基氨基甲酰基)芐基)-N4-羥基-N1- (2-羥基苯基)-丁ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲?；?こ基)芐基)-N8-羥基-N1-(2-羥基苯基)辛ニ酰胺 N1-(3-溴芐基)-N4-羥基-N1- (2,4- ニ甲氧基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-溴芐基)-N7-羥基-N1- (2，4- ニ甲氧基)庚ニ酰胺 N1-(4-(I-氧-I-(I-四氫吡咯基)2-丙基)芐基)-N4-羥基-N1-(2-羥基苯基)丁ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲?；?こ基)芐基)-N4-羥基-N1-(2，4-ニ甲氧基苯基)丁ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)芐基)-N7-羥基-N1-(2-羥基苯基)庚ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲?；?こ基)芐基)-N7-羥基-N1-Q-甲氧基苯基)庚ニ酰胺N1-(3-溴芐基)-N4-羥基-N1- (4-羥基-2-甲氧基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-溴芐基)-N7-羥基-N1- (2-羥基苯基)庚ニ酰胺 N1-(3-溴芐基)-N6-羥基-N1- (2-甲氧基苯基)己ニ酰胺 N1-(3-溴芐基)-N7-羥基-N1- (4-磺酰胺基苯基)庚ニ酰胺 3-((N1-羥基-N1-(2-羥基苯基)丁ニ酰胺基)甲基)-N，N-ニ烯丙基苯甲酰胺 N1-(3-溴芐基)N6-羥基-N1- (2-羥基苯基)己ニ酰胺 N1-(3-溴芐基)-N6-羥基-N1- (2,4- ニ甲氧基苯基)己ニ酰胺 N1-(3-溴芐基)-N4-羥基-N1- (3-羥基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-溴芐基)-N4-羥基-N1- (2-甲基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-溴芐基)-N4-羥基-N1- (4-磺酰胺基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-(1-( ニこ胺基甲?；?こ基)芐基)-N4-羥基-N1-(4-磺酰胺基苯基)丁ニ酰胺 3-((N1-羥基-N1-(2-羥基苯基)丁ニ酰胺基)甲基)-N，N-ニこ基苯甲酰胺 3-((N1-羥基-N7-(2-甲氧基苯基)庚ニ酰胺基)甲基)-N，N-ニこ基苯甲酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲酰基)こ基)芐基-N8-羥基-N1-(2-甲氧基苯基)辛ニ酰胺 3- ((N1-羥基-N7- (2-羥基苯基)庚ニ酰胺基)甲基)-N，N- ニこ基苯甲酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲?；?こ基)芐基-N4-羥基-N1-(2-甲氧基苯基)丁ニ酰胺 3-((N1-羥基-N4-(4-磺酰胺基苯基)丁ニ酰胺基)甲基)-N，N-ニこ基苯甲酰胺 3- ((N1-羥基-N7- (4-磺酰胺基苯基)庚ニ酰胺基)甲基)-N，N- ニこ基苯甲酰胺 3-((N1-羥基-N4-(2-甲氧基苯基)丁ニ酰胺基)甲基)-N，N-ニこ基苯甲酰胺 "-(4-(1-( ニこ基氨基甲?；?こ基)芐基-N6-羥基-N1-(2-羥基苯基)己ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲?；?こ基)芐基-N6-羥基-N1-(2，4-ニ甲氧基苯基)己ニ酰胺 N1-(3- (5-嘧啶基)芐基)-N7-羥基-N1- (2-甲氧基苯基)庚ニ酰胺 N1-(3- (3-吡啶基)芐基)-N8-羥基-N1- (2-甲氧基苯基)辛ニ酰胺 “-(4-(( ニこ基氨基甲酰基)甲基)芐基-N4-羥基-N1-(2-羥基苯基)丁ニ酰胺 N1-(3-溴芐基)-N8-羥基-N1- (2- (5-噁唑基)苯基)辛ニ酰胺 N1-(4-(1-( ニこ基氨基甲?；?こ基)芐基-N8-羥基-N1-(2，4-ニ甲氧基苯基)辛ニ酰胺 N1-羥基-N8- (2-甲氧基苯基)-N8- ((2-喹啉基)甲基)辛ニ酰胺 3-((N1-羥基-N6-(2-羥基苯基)己ニ酰胺基)甲基)-N，N-ニこ基苯甲酰胺 3-((N1-羥基-N8- (2-羥基苯基)辛ニ酰胺基)甲基)-N，N- ニこ基苯甲酰胺 N1-羥基-N8-(2-甲氧基苯基)-N8-((2-(5-苯基呋喃基))甲基)辛ニ酰胺 2_ ((N-(3-溴芐基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲?；?甲基氨基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺 2-(2-(N-(3-溴芐基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲?；?こ基氨基)-N-羥基嘧唳_5_羧酰胺 2-(3-(N-(3-溴芐基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲?；?丙基氨基)-N-羥基嘧啶-5-羧酰胺。
8.—種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)所述的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
9.ー種根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在干，所述藥物組合物被配制成可注射流體、氣霧劑、乳膏、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、透皮貼劑或賦形劑。
10.ー種根據(jù)權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)所述的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽作為組蛋白去こ?；敢种苿┰陬A(yù)防和治療硫氧還蛋白介導(dǎo)的疾病中的用途，其中，所述疾病包括自身免疫性疾病、過敏或炎癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)所述的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、生長、遷移和浸潤的應(yīng)用；其中，所述腫瘤細(xì)胞包括肺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、表皮癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞、卵巣癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞、腎癌細(xì)胞、口腔癌細(xì)胞。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)所述的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物在制備治療惡性腫瘤的藥物中的應(yīng)用；其中，所述惡性腫瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巣癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、口腔癌。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)所述的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療惡性腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)的藥物中的應(yīng)用；其中，所述惡性腫瘤包括肝癌、肺癌、前列腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、口腔癌。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任ー項(xiàng)所述的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤治療藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物用于誘發(fā)獲得性耐藥導(dǎo)致化療失敗后的抗腫瘤治療。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中任ー項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物単獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由結(jié)構(gòu)式(I)表示的氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還公開了含有本發(fā)明化合物或其藥物組合物在治療各種惡性腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等疾病中的用途，作為組蛋白去乙?；敢种苿┰陬A(yù)防和治療硫氧還蛋白介導(dǎo)的疾病中的用途。本發(fā)明還提出該氮原子多取代的芳香酰胺類小分子有機(jī)化合物及其衍生物的制備方法。針對現(xiàn)有HDAC抑制劑不具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移抑制作用的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一類新型的HDAC抑制劑，可用于抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。
文檔編號A61P29/00GK102731343SQ201210174929
公開日2012年10月17日 申請日期2012年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月31日
發(fā)明者劉明耀, 張濤, 易正芳, 李靜婕, 楊飛飛, 陳益華 申請人:華東師范大學(xué)