專利名稱：慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎和/或排尿障礙的改善或治療劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及痘菌病毒接種炎癥組織提取物的新型醫(yī)藥用途，具體來說，涉及含有痘菌病毒接種炎癥組織提取物為有效成分的慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎和/或排尿障礙的改善或治療劑。
背景技術(shù)：
前列腺炎綜合癥(prostatitis syndrome)包括由各種病癥引起的前列腺炎，是成年男性比較高頻度常見的泌尿科疾病。以前，該疾病分類為急性細菌性前列腺炎(Acutebacterial prostatitis)、慢性細菌性前列腺炎(Chronic bacterial prostatitis)、慢性非細菌性前列腺炎(Nonbacterial prostatitis)和前列腺痛癥(Prostatodynia) (Drach等，1978年)，現(xiàn)在，廣泛使用1999年由美國國立衛(wèi)生研究所(National Institute of Health ；NIH)提出的新的病型分類(Krieger等)。根據(jù)新的分類，前列腺炎癥綜合癥分為分類I (急性細菌性前列腺炎Acute bacterial prostatitis)、分類II (慢性細菌性前列腺炎Chronic bacterial prostatitis ;CBP)、分類III (慢性前列腺炎/慢性骨盆痛綜合癥(也稱為慢性骨盆內(nèi)疼痛綜合癥/前列腺關(guān)聯(lián)疼痛綜合癥)；Chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome ;CP/CPPS)和分類 IV (無癥狀性前列腺炎Asymptomaticinflammatory prostatitis)四類。舊分類和新分類的關(guān)系是舊分類的急性細菌性前列腺炎對應于新分類的分類I，舊分類的慢性細菌性前列腺炎對應于新分類的分類II，舊分類的急性非細菌性前列腺炎和前列腺痛癥總括在新分類的分類III中。分類III中還包括炎癥性(分類IIIA)和非炎癥性(分類IIIB)。沒有對應于新分類的分類IV的舊分類，是新設置的類別。本申請中，簡單記作“慢性前列腺炎”時，包括上述分類中的分類II (CBP)和分類III (CP/CPPS)。兩者的癥狀共通，但是頻度方面，分類III為壓倒性地多于分類II。另一方面,還有間質(zhì)性膀胱炎(Interstitial cystitis :IC)這樣的呈現(xiàn)尿頻等的下尿路癥狀的疾病。這樣的患者女性居多，男性很少。慢性前列腺炎(分類III)中，有60%確認由于麻醉下的膀胱水壓擴張引起點狀出血的報道、作為尿路上皮的透過性亢進檢查的鉀測定中84%的病例呈陽性的報道，估計與間質(zhì)性膀胱炎有關(guān)聯(lián)、重復。癥猶慢性前列腺炎的典型癥狀為具有會陰部、陰莖、陰囊、相當于膀胱部的下腹部的疼痛、射精疼等的骨盆部的疼痛、或者排尿痛、殘尿感、尿頻等的排尿癥狀等的全身不適。為了判定該慢性前列腺炎的重癥度和藥劑治療效果，使用NIH規(guī)定的、以疼痛·不適感、排尿癥狀、生活的質(zhì)量(QOL)這三個領域的問卷形式構(gòu)成的慢性前列腺炎癥狀指數(shù)(NIH ChronicProstatitis Symptom Index ;NIT_CPSI)。另一方面，間質(zhì)性膀胱炎中，間質(zhì)發(fā)生炎癥，膀胱的肌肉萎縮。因此，膀胱不膨脹，只能貯存正常時的一半以下的量的尿，因此，呈現(xiàn)尿頻、尿意亢進、尿意迫切感、膀胱疼等的下尿路癥狀。如上所述，慢性前列腺炎(分類III)和間質(zhì)性膀胱炎大多是自己感覺的癥狀，無法通過尿的檢驗結(jié)果鑒別，有很多重合。因此，有很多情況雖然是間質(zhì)性膀胱炎卻診斷為慢性前列腺炎，相反，最初診斷為慢性前列腺炎的患者最終被診斷為間質(zhì)性膀胱炎。泡 慢性前列腺炎的分類II，有可能是由于細菌感染，因此以抗菌化學療法為主。但是，實際上，對治療產(chǎn)生抗性的病例很多，需要繼續(xù)或變更使用抗菌藥，大多并用下述分類III的治療藥。另一方面，對于分類III，目前其發(fā)病原因不明，不存在一定的治療方法。因此，分類III的治療中，假定前列腺液的郁滯、自身免疫或變態(tài)反應的干預、支原體或衣原體的干預、性荷爾蒙平衡不調(diào)、心理因素等的多種原因或病癥為背景，嘗試了屬于不同分支的多種治療方法。例如，通過抗菌藥(新喹諾酮類、四環(huán)素類)、α I阻滯劑(Tetrazocine、坦洛新、阿呋唑嗪)、植物制劑(Cernitin花粉提取物)、非類固醇性抗炎癥藥[NSAIDs] (Celecoxib), 抗不安藥(地西泮)、中藥等的各種藥劑進行的治療、前列腺按摩、溫熱療法、針治療、經(jīng)尿道的微波治療等，但是任一種的有效率都在50 60%左右。此外，在分類III中，存在合并多種因素的病例或從分類II向III的轉(zhuǎn)移例，使得分類III的癥狀、治療更進一步復雜。這樣的慢性前列腺炎(分類II和III)是對各種治療顯示抵抗性的長期持續(xù)性的難治性疾病，臨床上，是問題多的疾病。從以上現(xiàn)狀可知，對于慢性前列腺炎有效的藥劑在臨床現(xiàn)場的需求很強烈。另一方面，間質(zhì)性膀胱炎也是病因仍不明確的疾病。由于不是細菌引起的疾病，因此抗生素沒有效果。通常，組合膀胱水壓擴張術(shù)、膀胱內(nèi)二甲亞砜(Dimethyl sulfoxide DMS0)注射和藥物療法等幾種方法進行治療。作為藥物，使用抗抑郁藥、抗組胺藥等。治療不是以完全治愈為目的，而是以癥狀的緩和、消失為目標。作為本發(fā)明的慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎和/或排尿障礙的改善或治療劑(以下，稱為“本發(fā)明藥劑”)的有效成分的痘菌病毒接種炎癥組織提取物，已知具有鎮(zhèn)痛作用、鎮(zhèn)靜作用、抗壓作用、抗過敏作用(參照專利文獻I)、免疫促進作用、抗癌作用、抑制肝硬化作用(參照專利文獻2)、對特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療效果(參考專利文獻3)、對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、腦浮腫、癡呆、脊髓小腦變性癥等的治療效果(參照專利文獻4)、雷諾綜合癥、糖尿病性神經(jīng)病變、亞急性脊髓視神經(jīng)病變后遺癥等的治療效果(參照專利文獻5)、激肽釋放酶產(chǎn)生抑制作用、末梢循環(huán)障礙改善作用(參照專利文獻6)、骨萎縮改善作用(參照專利文獻7)、對敗血癥、內(nèi)毒素性休克的治療有效的一氧化氮產(chǎn)生抑制作用(參照專利文獻8)、對骨疏松癥的治療效果(參照專利文獻9)、基于Nef作用抑制作用、趨化因子產(chǎn)生抑制作用的艾滋病治療效果(參照專利文獻10、11)、對腦梗塞等的缺血性疾病的治療效果(參照專利文獻12)、對纖維肌痛的治療效果(參照專利文獻13)、對感染癥的治療效果(參照專利文獻14)、對抗癌劑引起的末梢神經(jīng)障礙的預防或減輕作用(參考專利文獻15)等。但是，本發(fā)明藥劑的有效成分的痘菌病毒接種炎癥組織提取物，不知是否對慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎和/或排尿障礙的改善或治療有效?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻I :日本特開昭53-101515號公報
專利文獻2 :日本特開昭55-87724號公報(第3、5、6頁)專利文獻3 :日本特開平1-265028號公報(第1、2頁)專利文獻4 :日本特開平1-319422號公報(第3、4頁)專利文獻5 :日本特開平2-28119號公報(第3頁)專利文獻6 :日本特開平7-97336號公報(第4頁)專利文獻7 :日本特開平8-291077號公報專利文獻8 日本特開平10-194978號公報專利文獻9 :日本特開平11-80005號公報(第2、3頁)
專利文獻10 :日本特開平11-139977號公報專利文獻11 :日本特開2000-336034號公報(第2、3頁)專利文獻12 日本特開2000-16942號公報專利文獻13 :國際公開W02004-039383號公報專利文獻14 :日本特開2004-300146號公報專利文獻15 :國際公開W02009/028605號公報

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的目的在于提供一種對慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎和/或排尿障礙的改善或治療有效且安全性高的藥劑。用于解決課題的方法本發(fā)明的發(fā)明人對謀求有效治療方法的慢性前列腺炎和間質(zhì)性膀胱炎的藥劑治療進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，痘菌病毒接種炎癥組織提取物對慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎和/或排尿障礙顯示優(yōu)異的改善或治療效果，從而完成了本發(fā)明。發(fā)明的效果痘菌病毒接種炎癥組織提取物具有改善或治療慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎和/或排尿障礙的優(yōu)異的藥理作用。此外，含有該提取物作為有效成分的本發(fā)明藥劑是副作用等的問題點少的安全的藥劑，有用性極高。
具體實施例方式本發(fā)明涉及含有痘菌病毒接種炎癥組織提取物作為有效成分的慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎和/或排尿障礙的改善或治療劑。如上所述，在慢性前列腺炎的治療中，病因不明，因此嘗試各種治療方法，但是任一種方法的有效率在50 60%左右。因此，基本上是將期待有效性的治療方法在4 6周間開始一個療程，如果無效，則進行其它方法。此外，間質(zhì)性膀胱炎的治療中，也進行膀胱水壓擴張術(shù)、膀胱內(nèi)DMSO注射療法等的各種療法。這樣，由于根據(jù)患者個人而使用的療法不同，因此，本發(fā)明藥劑作為慢性前列腺炎和間質(zhì)性膀胱炎的多種治療方法中的一種選擇是有用的，此外，也能夠適當?shù)嘏c其它的治療方法并用。關(guān)于痘菌病毒接種炎癥組織提取物，是接種痘菌病毒的炎癥組織中產(chǎn)生的生理活性物質(zhì)，對于從病變組織中提取該物質(zhì)的方法以及它們的藥理活性，如上所述有各種報告(參照上述專利文獻I到15)。此外，作為本發(fā)明的藥劑所能夠使用的市售的制劑，有痘菌病毒接種家兔炎癥組織提取液制劑。該制劑含有日本的醫(yī)療用醫(yī)藥品集[2010年版，財團法人日本醫(yī)藥情報中心編集、發(fā)行]的2978到2980頁記載的從接種痘菌病毒的家兔的炎癥皮膚組織中提取分離的非蛋白性的活性物質(zhì)。確認了對腰痛癥、頸肩腕綜合癥、癥候性神經(jīng)痛、肩周炎、變形性關(guān)節(jié)炎、伴隨皮膚疾病(濕疹、皮膚炎、蕁麻疹)的瘙癢、過敏性鼻炎、亞急性脊髓式神經(jīng)病后遺癥的冷感 異常知覺 疼痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等的適應，皮下注射、肌肉注射、靜脈注射等的注射劑以及片劑作為醫(yī)療用醫(yī)藥品得到認可，可以出售。以下，對制造作為本發(fā)明藥劑的有效成分的痘菌病毒接種炎癥組織提取物的方法等進行說明。本發(fā)明藥劑中所使用的痘菌病毒接種炎癥組織提取物，能夠通過如下操作得到 接種痘菌病毒，破碎發(fā)痘的炎癥組織，加入提取溶劑，除去組織片之后，進行除蛋白處理，使其吸附于吸附劑，接著，使有效成分溶出。痘菌病毒接種炎癥組織提取物，例如，通過以下工序制造。(a)收集接種痘菌病毒而使其發(fā)痘的兔、小鼠等的皮膚組織等，破碎發(fā)痘組織，力口入水、苯酚水、生理食鹽液或苯酚加甘油水等的提取溶劑，之后，通過過濾或離心分離得到提取液(濾液或上清液)。(b)將上述提取液調(diào)整到酸性的pH，加熱，進行除蛋白處理。接著，將除蛋白之后的溶液調(diào)整到堿性，加熱，之后進行過濾或離心分離。(c)使得到的濾液或上清液成為酸性，吸附在活性炭或高嶺土等的吸附劑上。(d)向上述吸附劑加入水等提取溶劑，調(diào)整為堿性的pH，使吸附成分溶出，由此得到痘菌病毒接種炎癥組織提取物。其后，根據(jù)需要，通過適當?shù)貙⑷艹鲆涸跍p壓下蒸發(fā)干固或凍結(jié)干燥，得到干固物。作為用于接種痘菌病毒得到炎癥組織的動物，能夠使用兔、牛、馬、羊、山羊、猴、大鼠、小鼠等的感染了痘菌病毒的各種動物，作為炎癥組織，優(yōu)選兔的發(fā)痘皮膚組織。收集這些炎癥組織，破碎，加入其I到5倍量的提取溶劑，制成乳化懸濁液。作為提取溶劑，能夠使用蒸餾水、生理食鹽水、弱酸性到弱堿性的緩沖液等，可以適當添加甘油等穩(wěn)定化劑、苯酚等殺菌防腐劑、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂等鹽類等。此時，通過凍融、超聲波、細胞膜溶解酶或表面活性劑等處理，破壞細胞組織，能夠容易地提取。通過對得到的乳狀提取物進行過濾或離心分離，除去組織片，之后，進行除蛋白處理。除蛋白操作能夠通過通常進行的公知的方法實施，能夠適用加熱處理、蛋白質(zhì)改性劑、例如酸、堿、尿素、胍、丙酮等的有機溶劑等進行處理、等電點沉淀、鹽析等方法。接著，通過除去不溶物的通常的方法，例如，使用濾紙(纖維素、硝基纖維素等)、玻璃過濾器、硅藻土、賽氏過濾板(Seitz filter)等的過濾、超濾過濾、離心分離等,除去析出的不溶蛋白質(zhì)。將這樣操作得到的含有有效成分的提取液，使用鹽酸、硫酸、氫溴酸等酸調(diào)整為酸性，優(yōu)選調(diào)整為PH 3. 5到5. 5，進行吸附到吸附劑上的操作。作為能夠使用的吸附劑，能夠列舉活性炭、高嶺土等，在提取液中添加吸附劑并攪拌，或者使提取液通過吸附劑填充柱，能夠在該吸附劑上吸附有效成分。在提取液中添加吸附劑時，通過過濾或離心分離等除去溶液，能夠得到吸附了有效成分的吸附劑。
用吸附劑溶出(洗脫)有效成分，通過在上述吸附劑中添加溶出溶劑，在室溫或適當加熱或攪拌使其溶出，使用過濾或離心分離等的通常的方法除去吸附劑。作為使用的溶出溶劑，能夠使用堿性溶劑，例如調(diào)整為堿性的pH的水、甲醇、乙醇、異丙醇等或者這些的適當?shù)幕旌先芤?，?yōu)選為pH調(diào)整到9到12的水。
這樣操作得到的提取物(溶出液)，能夠適當配制為制劑用原體或醫(yī)藥品制劑優(yōu)選的形態(tài)。例如，能夠制成溶液的PH調(diào)整為中性附近的制 劑用原體，此外，通過濃縮、稀釋等能夠達到期望的濃度。另外，作為注射用制劑，能夠加入氯化鈉配制成為與生理食鹽液等滲的溶液。此外，通過將這些溶液濃縮干固或者凍結(jié)干燥，能夠配制為作為片劑等的原料利用的固體形態(tài)。作為向患者給藥的方法，可以列舉口服給藥，除此之外，還有皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)給藥等，給藥量能夠根據(jù)痘菌病毒接種炎癥組織提取物的種類適當設定。市售制劑中認可的給藥量，根據(jù)上述日本的醫(yī)療用醫(yī)藥品集(2978頁)顯示，基本為內(nèi)服I日16NU、注射劑I日3. 6到7. 2NU，但是隨著疾病的種類、重傷度、患者的個人差異、給藥方法、給藥期間等，能夠適當增減(NU :神經(jīng)妥樂平單位。神經(jīng)妥樂平是指使用作為疼痛閾值在正常動物以下的慢性應激動物的SART應激小鼠，以Randall-Selitto法為基準進行試驗，具有鎮(zhèn)痛效力的ED50值。INU是ED5tl值為100mg/kg時神經(jīng)妥樂平制劑的含有鎮(zhèn)痛活性成分Img的活性)。以下，例示了痘菌病毒接種炎癥組織提取物的制造方法的具體例子，以及該提取物的新型藥理作用、即慢性非細菌性前列腺炎和間質(zhì)性膀胱炎的改善、治療相關(guān)的臨床效果的評價，但是本發(fā)明并不限于這些實施例的記載。實施例實施例I在健康的成熟家兔的皮膚接種痘菌病毒，剝離發(fā)痘的皮膚，將其破碎，加入苯酚水。接著，對其進行加壓過濾，用鹽酸將得到的濾液調(diào)整到PH 5之后，在90 100°C加熱處理30分鐘。進行過濾，除蛋白之后，用氫氧化鈉調(diào)整到pH 9，再在90 100°C加熱處理15分鐘，之后進行過濾。用鹽酸將濾液調(diào)整到約PH 4. 5，加入2%的活性炭，攪拌2小時之后，進行離心分離。在收集得到的活性炭中加入水，用氫氧化鈉調(diào)整到PH 10，在60°C攪拌1.5小時，之后，進行離心分離過濾，得到上清液。再在收集得到的活性炭中加入水，用氫氧化鈉調(diào)整到PH 11，在60°C攪拌I. 5小時，之后，進行離心分離，得到上清液。合并兩上清液，用鹽酸中和，得到痘菌病毒接種家兔炎癥組織提取物。實施例2在健康成熟家兔皮膚接種痘菌病毒感染之后，無菌剝離發(fā)痘的皮膚，將其切細之后，加入苯酚加甘油水，用均質(zhì)器磨碎成為乳狀。接著，將其過濾，用鹽酸將得到的濾液調(diào)整到弱酸性(pH 4. 5到5. 5)，之后在100°C進行加熱處理過濾。用氫氧化鈉將濾液調(diào)整為弱堿性(PH8. 5到10. 0)，再在100°C加熱處理之后進行過濾。用鹽酸將濾液調(diào)整到pH 4. 5，加入約I. 5%的活性炭，攪拌I到5小時之后進行過濾。在過濾得到的活性炭加入水，用氫氧化鈉調(diào)整到pH 9. 4到10，攪拌3到5小時，之后，進行過濾，用鹽酸中和濾液。實施例3在健康成熟的家兔皮膚接種痘菌病毒，使其活化之后，無菌剝離活化后的皮膚，將其切細，加入水，用均質(zhì)器磨碎為乳狀物。接著，對其進行加壓過濾，用鹽酸將得到的濾液調(diào)整到pH 5. O，之后，在流通蒸汽下在100°C加熱處理。進行過濾，除蛋白之后，用氫氧化鈉調(diào)整為pH 9. 1，再在100°C下加熱處理之后過濾。用鹽酸將濾液調(diào)整到pH4. 1，加入活性炭2%，攪拌2小時之后過濾。再在濾液中加入活性炭5. 5%，攪拌2小時之后過濾。向最初過濾得到的活性炭加入水，用氫氧化鈉調(diào)整到pH 9. 9，在60°C攪拌I. 5小時之后過濾。向最初的活性炭和接著的活性炭加入水，用氫氧化鈉調(diào)整到PH 10.9，在601攪拌I. 5小時之后過濾。合并濾液，用鹽酸中和。之后，以使用分子量100的膜的電透析法，進行脫鹽處理，在減壓下干固。接著，例示以上述實施例I中所得到的本發(fā)明痘菌病毒接種炎癥組織提取物作為被測藥物使用的(I)慢性前列腺炎和(2)間質(zhì)性膀胱炎的改善 、治療作用相關(guān)的臨床評價的結(jié)果的一例。(I)根據(jù)NIH-CPSI ·日本語版的慢性前列腺炎的臨床評價為了研究本發(fā)明藥劑(實施例I中制得的痘菌病毒接種家兔炎癥皮膚提取物)對慢性前列腺炎的效果，如下所述，通過NIH-CPSI進行臨床評價。向診斷為新型前列腺炎綜合癥的分類III(舊分類的慢性非細菌性前列腺炎)的患者49例連日口服給藥[神經(jīng)妥樂平片4單位](作為本發(fā)明的藥劑的口服制劑的商品名)作為被測藥物(I次2片，I日2次)?；旧喜慌c其它藥并用。在給藥開始前、給藥后2周和6周的時刻，對患者進行NIH-CPSI ·日本語版的提問。NIH-CPSI的提問大致分為三個領域，由疼痛 不適感相關(guān)的4項(項目I 4、合計得分0 21分)、排尿癥狀相關(guān)(殘尿感、尿頻)的2項(項目5 6，合計得分O 10分)、QOL降低相關(guān)的3項(項目7 9，合計得分0 12分)的合計9項的合計得分構(gòu)成，得分越高表示癥狀越強。計算各領域的合計得分和全部項目的合計得分的各個平均值，比較被測藥物給藥前后的值，評價本發(fā)明藥劑的臨床效果。此外，被測藥物給藥前后的分值的比較中的顯著性的檢驗，使用對應的t檢驗。此外，對于NIH-CPSI ·日本語版，使用與日本醫(yī)事新報No. 4463 (2009年11月7日)的59頁記載的內(nèi)容相同的內(nèi)容。病例數(shù)目只有疼痛·不適感的評價項目多了 I例，但是這是由于本病例的患者只對疼痛·不適感的評價項目進行了回答。上述臨床評價的結(jié)果示于表I。表I
權(quán)利要求
1.一種慢性前列腺炎的改善或治療劑，其特征在于 含有痘菌病毒接種炎癥組織提取物作為有效成分。
2.一種間質(zhì)性膀胱炎的改善或治療劑，其特征在于 含有痘菌病毒接種炎癥組織提取物作為有效成分。
3.一種排尿障礙的改善或治療劑，其特征在于 含有痘菌病毒接種炎癥組織提取物作為有效成分。
4.如權(quán)利要求3所述的改善或治療劑，其含有痘菌病毒接種炎癥組織提取物作為有效成分，該改善或治療劑的特征在于 排尿障礙為尿頻或尿意亢進。
5.如權(quán)利要求3或4所述的改善或治療劑，其含有痘菌病毒接種炎癥組織提取物作為有效成分，該改善或治療劑的特征在于 排尿障礙是由于慢性前列腺炎或間質(zhì)性膀胱炎造成的。
6.如權(quán)利要求I 5中任一項所述的改善或治療劑，其特征在于 炎癥組織為皮膚組織。
7.如權(quán)利要求I 6中任一項所述的改善或治療劑，其特征在于 炎癥組織為兔的炎癥皮膚組織。
8.如權(quán)利要求I 7中任一項所述的改善或治療劑，其特征在于 其是口服劑。
9.如權(quán)利要求I 7中任一項所述的改善或治療劑，其特征在于 其是注射劑。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種在慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎和／或排尿障礙的改善或治療中有用的藥劑。本發(fā)明涉及痘菌病毒接種炎癥組織提取物的新型醫(yī)藥用途，涉及含有該提取物作為有效成分的慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎和／或排尿障礙的改善或治療劑。將該提取物作為有效成分的本發(fā)明的藥劑，作為慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎和／或排尿障礙的改善或治療劑、作為有效性和安全性高的藥劑非常有用。
文檔編號A61K35/12GK102791277SQ201180013359
公開日2012年11月21日 申請日期2011年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月11日
發(fā)明者玉木信 申請人:日本臟器制藥株式會社