專利名稱：包含噻唑烷二酮衍生物的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥物組合物和某些新的化合物，制備這些組合物和化合物的方法以及所述組合物和化合物在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。
公開號(hào)為0306228的歐洲專利申請(qǐng)中描述了某些式(A)噻唑烷二酮衍生物 或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽，和/或其可藥用溶劑化物，其中Aa代表取代的或未取代的芳族雜環(huán)基；Ra代表氫原子、烷基、酰基、芳烷基，其中，芳基部分可以是取代的或未取代的，或者取代的或未取代的芳基基；Rb和Rc各代表氫或者Rb和Rc一起代表鍵；Rb代表具有最多5個(gè)取代基的苯環(huán)；和N′代表2-6的整數(shù)。
EP0306228中所公開的一個(gè)特定噻唑烷二酮為5-[4-[2-N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(下文稱化合物(I)′)。WO94/05659中公開了化合物(I)的某些鹽包括馬來酸鹽。
Xenobiotica，26，6，627-636，1996和J.Clin.Pharmacol，48(3)，424-432，1999中公開了化合物(I)的某些代謝物。
現(xiàn)已顯示，這些化合物具有良好的降血糖活性并因此可有效地用于治療2-型糖尿病或與2-型糖尿病有關(guān)的病癥。
因此，本發(fā)明提供一種包含有效無毒量式(I)化合物 或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽，和/或其可藥用溶劑化物和可藥用載體的藥物組合物，其中A1代表OH或-OSO2OH；R1代表氫原子或C1-6烷基；并且R2和R3各代表氫或者R2和R3一起代表鍵。
在某一方面，A1代表OH。
優(yōu)選地，A1代表-OSO2OH。
優(yōu)選地，R1代表C1-6烷基，特別是甲基。
優(yōu)選地，R2和R3各代表氫。
優(yōu)選地，A1-(C5H3N)-NR1-部分代表式(a)基團(tuán) 其中A1和R1如式(I)定義。
本發(fā)明也提供固體形式的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
本發(fā)明也提供提純形式的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
本發(fā)明也提供結(jié)晶形式的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
本發(fā)明也提供可藥用形式的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
此外，某些式(I)化合物是新的，因此本發(fā)明也提供式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物；前提條件是式(I)不包括5-(4-{2-[(5-羥基吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮和/或式(I)不包括硫酸-[6-({2-[4-(2，4-二氧-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-吡啶-3-基一酯。
適宜的可藥用鹽包括有可藥用酸或堿衍生的鹽。適宜的堿衍生的可藥用鹽包括金屬鹽如鋁鹽，堿金屬鹽如鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽和銨或取代的銨鹽，例如，由低級(jí)烷胺如三乙胺，羥基烷胺如2-羥基乙胺、二-(2-羥乙基)-胺或三-(2-羥乙基)-胺，環(huán)烷胺如二環(huán)己胺，或由普魯卡因、二芐基哌啶、N-芐基-β-苯乙胺、去氫松香胺、N，N′-二去氫松香胺、谷氨酰胺、N-甲基谷氨酰胺或吡啶類堿如吡啶、三甲吡啶、奎寧或喹啉衍生的鹽。
適宜的堿衍生的可藥用酸包括酸加成鹽。
適宜的酸加成鹽包括可藥用無機(jī)鹽如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽以及可藥用有機(jī)酸加成鹽如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、枸櫞酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。
適宜的可藥用溶劑化物包括水合物。
如上所述，式(I)化合物可以幾種互變異構(gòu)體中的一種形式存在，其中所有形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。也可以理解，式(I)化合物可以可能具有至少一個(gè)手性碳原子并因此可形成兩個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體。本發(fā)明包含式(I)化合物的所有異構(gòu)體形式，包括其任何立體異構(gòu)體形成，無論是單一的異構(gòu)體還是異構(gòu)體混合物。
除非另外說明，本文單獨(dú)或作為其它基團(tuán)一部分使用的術(shù)語“烷基”如烷氧基或芳烷基為包含高達(dá)12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。適宜的烷基為C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
本文所使用的術(shù)語“與糖尿病有關(guān)的病癥”包括與糖尿病前期有關(guān)的病癥、與糖尿病本身有關(guān)的病癥和與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。
本文所使用的術(shù)語“與糖尿病前期有關(guān)的病癥”包括病癥如抗胰島素性、禁食葡萄糖不足、葡萄糖耐受性削弱和血胰島素過多。
“與糖尿病本身有關(guān)的病癥”包括血糖過多、抗胰島素性和肥胖。其它與糖尿病本身有關(guān)的病癥包括高血壓和心血管疾病，特別是動(dòng)脈粥樣硬化和與抗胰島素性有關(guān)的病癥。與抗胰島素性有關(guān)的病癥包括多囊卵巢綜合征和甾族化合物誘導(dǎo)的抗胰島素性和妊娠糖尿病。
“與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥”包括腎臟疾病，特別是與2型糖尿病有關(guān)的腎臟疾病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。
與2型糖尿病有關(guān)的腎臟疾病包括腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化和晚期腎臟疾病。
本文所使用的術(shù)語“可藥用的”包括人用和獸醫(yī)用化合物、組合物和組分例如，術(shù)語“可藥用鹽”包括獸醫(yī)用鹽。
本發(fā)明化合物也提供制備式(I)化合物的方法，該方法包括將式(II)化合物 其中R2和R3如式(I)化合物定義并且L1代表離去基團(tuán)，特別是鹵原子如氟原子，與式(III)化合物 其中R1如式(I)定義并且A1如式(I)定義，或其保護(hù)形式反應(yīng)，如果需要，進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下列任選的步驟(i)、將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一式(I)化合物；(ii)、除去人必需的保護(hù)基；(iii)、制備式(I)化合物的可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
適宜的A1′為OH或者優(yōu)選地為其保護(hù)性形式如芐基化形式。
優(yōu)選地，式(III)化合物以其激活形式使用，所述激活形式通常是在相應(yīng)的反應(yīng)中現(xiàn)場(chǎng)制備的。
適宜的激活形式的式(III)化合物為陰離子形式如鹽形式并且特別是堿金屬形式，例如鉀鹽。
激活形式的式(III)化合物可以通過任何適宜的常規(guī)方法制備。例如，陰離子形式的式(III)化合物可通過用堿如金屬醇化物，例如叔丁醇鉀處理式(III)化合物制備。
式(II)和(III)化合物之間進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)條件通常為適宜的常規(guī)條件。例如，式(II)化合物與鹽形式式(III)化合物之間的反應(yīng)可在質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，在任何提供所需產(chǎn)物適宜形成速率的溫度，通常在升高的溫度例如60℃下進(jìn)行。
式(II)和(III)化合物是公知的化合物或者他們可通過制備已知的化合物所使用的類似的方法，例如EP0306228中所公開的方法制備。其中L1代表F并且R2與R3一起代表鍵的化合物(II)也可以利用Steblyuk等人(Fiziol.Akt.Veshchestva，11，97-101，1979)中所公開的方法制備。
上述式(I)化合物向另一式(I)的轉(zhuǎn)化包括(a)、將A1基轉(zhuǎn)化為另一A1基；(b)、將其中R2與R3一起代表鍵的化合物轉(zhuǎn)化為其中R2與R3各代表氫的化合物。
式(I)化合物向另一式(I)的轉(zhuǎn)化可通過適宜的常規(guī)方法進(jìn)行。
適宜的轉(zhuǎn)化(a)包括其中A1為OH的化合物向其中A1為-OSO2OH的化合物轉(zhuǎn)化，該轉(zhuǎn)化可通過在溶劑如吡啶中，在任何提供所需產(chǎn)物適宜形成速率的溫度，例如室溫下用吡啶/三氧化硫復(fù)合物進(jìn)行。
適宜的轉(zhuǎn)化(b)可通過使用適宜的常規(guī)還原方法，例如通過在鏈烷醇溶劑如乙醇中用10％披鈀碳催化劑催化還原進(jìn)行，該方法可通過使用金屬/溶劑系統(tǒng)如Tet.Lett.1986，27，2409中所描述的鎂金屬/甲醇或者在質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃和吡啶中，典型地如國際專利申請(qǐng)，公開號(hào)WO98/37073中所述，在升高的溫度下，使用金屬硼氫化物，如硼氫化鋰(通常使用化學(xué)計(jì)算過量的)進(jìn)行。
上述轉(zhuǎn)化可針對(duì)本文所述任何中間體化合物酌情進(jìn)行。
可以理解，在任何上述反應(yīng)和轉(zhuǎn)化中，底物分子的任何反應(yīng)基團(tuán)都可以按照常規(guī)的化學(xué)方法進(jìn)行保護(hù)。適宜的保護(hù)基為本領(lǐng)域通常使用的那些保護(hù)基。因此，例如，適宜的羥基保護(hù)基包括芐基或三烷基甲硅烷基。形成或除去所述保護(hù)基的方法是那些對(duì)所保護(hù)基分子適宜的常規(guī)方法。因此，例如，芐氧基可以通過將適宜的化合物用芐基鹵如芐基溴處理來制備，然后，如果需要，所述芐基可通過使用稀酸，例如HCl/乙酸水解適宜地除去。
如上所述，本發(fā)明化合物具有有效的治療特性。因此，本發(fā)明提供用作活性治療物的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
因此，本發(fā)明提供用于治療2型糖尿病或與2型糖尿病有關(guān)病癥的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
在所述應(yīng)用中，式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物以其也含有可藥用載體的本發(fā)明藥物組合物形式給予。
優(yōu)選地，本發(fā)明組合物可通過將有效無毒量的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物與可藥用載體混合來制備。
如果需要，本發(fā)明組合物可以以附有書寫或打印使用說明書的包裝形式存在。
盡管也設(shè)想通過其它途徑如通過注射和透皮吸收給藥的組合物，但通常，本發(fā)明藥物組合物適用于口服給藥。
特別適宜的口服給藥組合物為單位劑型如片劑和膠囊劑。其它固定單位的劑型如裝在小藥袋中的粉劑也可以使用。
按照常規(guī)制藥慣例，所述載體可包含稀釋劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑或其它常規(guī)賦形劑。
例如，典型的載體包括微晶纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮、硬脂酸鎂或十二烷基硫酸鈉。
更適宜地，將所述組合物配制成單位劑量形式。所述單位劑量形式通常包含0.1-1000mg，更優(yōu)選0.1-500mg并且特別優(yōu)選0.1-250mg范圍量的活性組分。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療人或非人哺乳動(dòng)物2型糖尿病或與2型糖尿病有關(guān)病癥的方法，該方法包括給予需要治療的人或非人哺乳動(dòng)物有效、無毒量的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
在2型糖尿病或與2型糖尿病有關(guān)病癥的治療中，哺乳動(dòng)物可以每天給予1-6次如上所述劑量的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物使得70kg成年人每天總劑量通常在0.1-6000mg，并且更優(yōu)選通常大約在1-1500mg范圍。在非人哺乳動(dòng)物特別是狗的治療中，活性組分可通過口服給予，通常每天1-2次并且劑量范圍大約為0.025mg/kg-25mg/kg，例如0.1mg/kg-20mg/kg。類似的劑量方案適用于治療和/或預(yù)防非人哺乳動(dòng)物血脂過多。
另一方面，本發(fā)明提供利用式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物來生成用于治療2型糖尿病或與2型糖尿病有關(guān)病癥的藥物。
已確定，式(I)化合物在上述劑量方案下無毒理學(xué)效應(yīng)。
本發(fā)明化合物的降血糖活性可通過使用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，如用C57b11/6肥胖(ob/ob)鼠進(jìn)行口服葡萄糖耐受試驗(yàn)(Oral Glucose ToleranceTest)，例如使用EP0306228中所公開的方法學(xué)測(cè)定。
下列方法和實(shí)施例用于說明但不以任何方式限制本發(fā)明。方法12-[(5-溴吡啶-2-基)-甲氨基]-乙醇 在攪拌下，將2，5-二溴吡啶(27.93g)和2-(甲氨基)乙醇(36.15g)在150℃氮環(huán)境下加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加到鹽水(490ml)中，然后用乙酸乙酯(245×3)提取。合并的有機(jī)相用鹽水(245ml)洗滌并用硫酸鈉干燥。
將混合物過濾并減壓除去溶劑。加入甲苯(100ml×2)并蒸發(fā)除去最終痕量的乙酸乙酯。殘余油狀物在高真空下干燥，于是出現(xiàn)結(jié)晶。
產(chǎn)量27.23g，117.89mmol。m.p.38-43℃。紅外(nujol)νmax1589，1540，1501，1435，1417，1365，1322，1274，1257，1226，1203，1154，1143，1095，1079，1065，983，954，944，911，856，811，806，754，735，722，633，585，538 and 514cm-1.PNMR(在二甲基亞砜中，DMSO)δH3.00(3H，s，NCH3)，3.53(4H，t，NCH2，OCH2)，4.66(1H，bs，OH)，6.60(1H，d，ArH)，7.59(2H，dd，ArH)，8.10(1H，d，ArH).CNMR(DMSO)δC36.9，51.9，58.3，104.8，107.7，139.1，147.5，157.0.MS(EI.70eV).m/z230(33.8)[M.+]，199(100)，156(15.0).方法2(5-溴-吡啶-2-基)-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]甲胺 在攪拌下，將方法1得到的氨基乙醇(27.23g)在氮環(huán)境下溶解在四氫呋喃(THF)(326ml)中。加入叔丁基二甲基甲硅烷氯(21.40g)和咪唑(9.67g)，混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。減壓除去溶劑，殘余物用水(768ml)和乙酸乙酯(192ml)提取。將兩相分離，水層用乙酸乙酯(192ml×2)再提取。合并的有機(jī)相用水(384ml×2)洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)得到黃色油狀物(重量42，04g)。
該粗品通過在硅膠上色譜層析分離，用乙酸乙酯60-80℃石油醚，3∶7(體積比)洗脫。合并富含產(chǎn)物的餾分并減壓蒸發(fā)得到幾乎無色的油狀物。將其再溶解在甲苯(100ml)中并蒸發(fā)。該方法重復(fù)進(jìn)行一次。最后，將產(chǎn)物在高真空下干燥得到在放置時(shí)結(jié)晶的油狀物。
產(chǎn)量39.53g，114.51mmol，96.8％。紅外(nujol)νmax1588，1550，1498，1436，1393，1361，1313，1256，1205，1142，1102，995，922，836，803，776 and 757cm-1.PNMR(DMSO)δH-0.03(6H，s，Si(CH3)2)，0.81(9H，s，t-BuSi)，3.00(3H，s，NCH3)，3.59(2H，t，NCH2)，3.72(3H，t，OCH2)，6.60(1H，d，ArH)，7.59(2H，dd，ArH)，8.09(1H，d，ArH).CNMR(DMSO)δC-5.5，17.8，25.7，37.2，51.6，60.2，104.9，107.8，139.1，147.5，156.9.MS(EI，70eV)，m/z344(26.0)[M.+]，331(7.0)，287(85.4)，213(34.8)，199(100)，186(28.0).方法33，6-{[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]甲基氨基}-吡啶-3-醇 在磁攪拌下，將方法2得到的產(chǎn)物(39.53g)在氮環(huán)境下溶解在四氫呋喃(THF，336ml)中，冷卻至＜-70℃并用大約25分鐘的時(shí)間滴加2.7M正丁基鋰溶液(52ml)，并確保反應(yīng)混合物的溫度不超過-68℃。當(dāng)加完時(shí)，將反應(yīng)混合物在-70℃下再攪拌20分鐘。然后，用大約30分鐘的時(shí)間將三甲基硼烷(48.3ml)加入該反應(yīng)混合物中，并確保反應(yīng)溫度不超過-65℃。在大約-70℃下再連續(xù)攪拌20分鐘，然后將反應(yīng)混合物在氮環(huán)境下攪拌過夜(至少15小時(shí))并升溫至室溫。
將反應(yīng)混合物再冷卻至10℃并盡可能快地加入2M氫氧化鈉水溶液(27ml)，同時(shí)保持溫度在大約10℃(大約1分鐘)，然后用2-3分鐘的時(shí)間加入27.5％ w/w的過氧化氫(27ml)，同時(shí)保持溫度＜25℃。加完后，除掉冷卻浴并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。
將反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸(54ml 1M鹽酸+1625ml水)中并用乙酸乙酯(670ml×3)提取。合并的有機(jī)溶液用水(670ml×2)洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾后，減壓除去溶劑得到暗黃色油狀物(35.47g)。
將油狀物在硅膠上色譜層析，用3∶7(體積比)乙酸乙酯/60-80℃石油醚洗脫。合并富含產(chǎn)物的餾分，減壓蒸發(fā)并將殘?jiān)c甲苯(100ml×2)一起共沸干燥，然后在高真空下干燥得到粘稠的黃色的油狀物。
產(chǎn)量29.57g，104.78mmol，91.5％。紅外(nujol)νmax2954，2928，2884，2856，1620，1570，1506，1472，1463，1439，1416，1388，1360，1318，1256，1205，1135，1102，1071，1018，1006，993，974，938，926，900，836，809，777，741，713，695，662 and 650cm-1.PNMR(DMSO)δH0.03(6H，s，SiCH3)2)，0.83(9H，s，t-BuSi)，2.94(3H，s，NCH3)，3.51(2H，t，J6Hz，NCH2)，3.69(3H，t，J6Hz，OCH2)，6.46(1H，d，J8Hz，ArH)，7.01(2H，dd，J8，4Hz，ArH)，7.67(1H，d，J4Hz，ArH)，8.67(1H，s，OH).CNMR(DMSO)δC-5.5，17.8，25.7，37.5，52.1，60.5，106，125.5，134.1，144.7，152.6.MS(EI，70eV)，m/z 283(14)[M+]，151(100％)，136(6)，123(5)，110(6).方法4[2-(5-芐氧基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇 在攪拌下，用35分鐘的時(shí)間將方法3產(chǎn)物的THF(20ml)溶液加到氫化鈉(4.62g)和芐基溴(12ml)的混合物中。[N.B.氫化鈉以60％油分散體形式提供并且在使用前用石油醚和THF洗滌]。當(dāng)加完后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
加入(2ml)，然后加入氟化四丁基銨水合物(40.0g)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過5小時(shí)。
然后加入水(70ml)并減壓除去THF。將殘?jiān)c乙酸乙酯(200ml)和水(660ml)一起振搖并將兩相分離。水相用乙酸乙酯(250ml×2)再提取，合并的有機(jī)相用稀鹽水(432ml×2)洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾后，將溶液減壓蒸發(fā)得到深橙色油狀物(32.37g)。
將產(chǎn)物在硅膠上色譜層析，先用1∶1(體積比)乙酸乙酯/60-80℃石油醚，再用7∶3(體積比)乙酸乙酯/60-80℃石油醚洗脫。合并富含產(chǎn)物的餾分并減壓蒸發(fā)得到黃色油狀物。通過加入甲苯(100ml×2)并再蒸發(fā)干燥，最后在高真空下干燥。產(chǎn)物結(jié)晶如奶油色的固體。
產(chǎn)量18.29g，70.89mmol，67.7％，m.p.61-63℃。紅外(nujol)νmax1614，1566，1508，1405，1366，1319，1277，1236，1202，1151，1133，1087，1051，1009，972，913，898，860，824，754，710，694，643 and 541cm-1.PNMR(DMSO)δH2.96(3H，s，NCH3)，3.50(4H，m，NCH2，OCH2)，4.61(1H，t，OH)，5.03(2H，s，OCH2Ph)，6.56(1H，dd，ArH)，7.28(2H，dd，ArH)，7.31(2H，tt，ArH)，7.38(2H，tt，ArH)，7.42(2H，dd，ArH)，7.86(1H，d，ArH).CNMR(DMSO)δC37.2，52.3，58.6，70.5，105.9，126.1，127.6，127.7，128.3，134.6，137.3，146.2，153.9.MS(EI，70eV)，m/z 258(26.8)[M.+]，227(28.8)，167(100)，91(100).方法55-(4-{2-[(5-芐氧基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-苯亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮 在氮環(huán)境和磁攪拌下，將5-[(4-氟苯基)亞甲基-2，4-噻唑烷二酮(15.82g)Steblyuk等人(Fiziol.Akt.Veshchestva，11，97-101，1979)加到二甲基甲酰胺(DMF，159ml)。加入方法4產(chǎn)物(18.29g)，然后分3-4次加入叔丁醇鉀(17.38g)。所得到的橙色溶液在60℃油浴中加熱4小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。
冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在攪拌下傾入1M HCl(72ml)和水(1160ml)的混合物中得到淡黃色懸浮液。pH為6.5。連續(xù)攪拌30分鐘，然后將固體過濾，用水(100ml)洗滌并在濾器上抽吸干。
將糊狀潮濕固體懸浮在變性乙醇(100ml)中并在攪拌下加熱回流。回流30分鐘后，將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至30℃，繼續(xù)冷卻至最終溫度10℃。將固體過濾并在濾器上用變性乙醇(25ml，10ml)洗滌，然后在50℃鼓風(fēng)式烤箱中干燥過夜。
產(chǎn)量27.46g，59.54mmol，84.0％，m.p.186-187℃。紅外(nujol)νmax1730，1695，1601，1564，1545，1508，1406，1336，1312，1287，1251，1230，1208，1188，1163，1075，1028，973，896，862，848，823，813，804，796，741，716，697，686，651，631，606，552，542，520cm-1.PNMR(DMSO)δH3.02(3H，s，NCH3)，3.86(2H，t，NCH2)，4.19(2H，t，OCH2)，5.04(2H，s，OCH2Ph)，6.62(1H，dd，ArH)，7.07(2H，d，ArH)，7.31(2H，m，ArH)，7.38(2H，d，ArH)，7.43(2H，t，ArH)，7.52(2H，d，ArH)，7.67(1H，s，ArH)，7.91(1H，d，ArH)，12.4(1H，bs，NH).CNMR(DMSO)δC36.8，48.8，65.8，70.5，106.1，115.2，122.1，125.9，126.1，127.6，127.7，128.4，130.4，131.9，134.7，137.2，146.5，153.5，159.9，168.9，169.5.MS(EI，70eV)，m/z 461(0.7)[M.+]，370(1.3)，311(43.4)，150(55.6)，91(100).方法65-(4-{2-[(5-芐氧基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮 在氮環(huán)境和攪拌下，用25分鐘的時(shí)間將2M硼氫化鋰的THF溶液(61ml)加到方法5噻唑烷二酮(26.79g)的吡啶(47ml)和THF(43ml)混合物中。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在攪拌下傾入濃鹽酸(27ml)和冰(181g)的混合物中，保持溫度＜25℃。所得到的懸浮液在室溫下攪拌30分鐘并檢查pH。pH大約為6.5。將固體過濾并充分洗滌直至濾液無色。將固體與甲苯(100ml)一起共沸干燥并減壓蒸發(fā)。將該過程重復(fù)一次。干燥的殘?jiān)ㄟ^與乙酸乙酯(500ml)一起加熱至回流溫度并過濾所得到的熱混合物提取。對(duì)于不溶性物質(zhì)，用更多的乙酸乙酯(500ml)重復(fù)該過程。
合并的濾液蒸發(fā)得到如上與甲苯(100ml×2)一起干燥的白色固體，然后在高真空下干燥。
產(chǎn)量24.70g，53.32mmol，91.8％，m.p.152-155℃。紅外(nujol)νmax1740，1696，1613，1586，1561，1509，1406，1328，1310，1290，1268，1247，1208，1180，1163，1110，1075，1037，1014，975，907，847，832，810，803，734，717，695，663，602，573，548，539，and 502cm-1.PNMR(DMSO)δH3.01(4H，s，NCH3，ArCH2CH)，3.29(1H，dd，ArCH2CH)，3.82(2H，t，NCH2)，4.08(2H，t，OCH2)，4.83(1H，dd，ArCH2CH)，5.04(2H，s，OCH2Ph)，6.61(1H，d，ArH)，6.86(2H，d，ArH)，7.13(2H，d，ArH)，7.31(2H，t，ArH)，7.38(2H，t，ArH)，7.42(2H，d，ArH)，7.90(1H，d，ArH)，11.80(1H，bs，NH).CNMR(DMSO)δC36.3，37.3，48.9，53.1，65.4，70.5.106.1，114.3，126.1，127.6，127.7，128.3，128.6.130.3，134.7，137.2，146.5，153.6，157.5，171.8.175.9.MS(EI，70eV)，m/z 463(63.5)[M.+]，372(100)，227(95.4)，107(96.1)，91(42.7).實(shí)施例15-(4-{2-[(5-羥基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮 將方法6噻唑烷二酮(24.26g)溶解在冰醋酸(183ml)中并在攪拌下加入濃鹽酸(91ml)，將該混合物在90℃下攪拌2小時(shí)。
冷卻至室溫后，減壓除去乙酸。殘?jiān)靡宜嵋阴?535ml)和水(535ml)充分?jǐn)嚢?，pH用固體碳酸氫鈉調(diào)至0.81-6.0。當(dāng)獲得恒定的pH時(shí)，分離兩相，水相用乙酸乙酯(250ml×2，150ml)再提取，保持在界面與水相分離的固體。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。
過濾后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去乙酸乙酯得到淡黃色泡沫物。通過在刮擦下用變性乙醇(25ml)研磨，將所述泡沫物轉(zhuǎn)化為乳黃色固體，過濾并用IMS(總量10ml)洗滌。在50℃鼓風(fēng)式烤箱干燥過夜。
產(chǎn)量13.91g，37.28mmol，71.2％，m.p.160-162℃。紅外(nujol)νmax3452，1774，1733，1682，1635，1614，1584，1569，1512，1391，1348，1327，1312，1302，1246，1217，1204，1179，1159，1142，1112，1073，1038，1016，976，942，929，920，892，851，835，828，808，733，728，710，668，605，575，551，537，526 and 505cm-1.PNMR(DMSO)δH2.98(3H，s，NCH3)，3.05(1H，dd，ArCH2CH)，3.29(1H，dd，ArCH2CH)，3.79(2H，t，NCH2)，4.07(2H，t，OCH2)，4.85(1H，dd，ArCH2CH)，6.53(1H，d，ArH)，6.86(2H，d，ArH)，7.04(1H，dd，ArH)，7.13(2H，d，ArH)，7.71(1H，d，ArH)，8.74(1H，brs，OH)，11.97(1H，bs，NH).CNMR(DMSO)δC36.3，37.5，49.0，53.0，65.4，106.2，114.3，125.7，128.6，130.3，134.1，145.0，152.5，157.5，171.6，175.7.MS(EI，70eV)，m/z 373(3.6)[M+H]，223(1.4)，151(12.9)，137(100)，107(40.6).實(shí)施例2磺酸一-[6-({2-[4-(2，4-二氧-噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-吡啶)-3-基酯 將實(shí)施例1產(chǎn)物(3.40g)和吡啶-三氧化硫復(fù)合物(4.53g)溶解在吡啶(230ml)中并在室溫氮環(huán)境下攪拌26小時(shí)。減壓除去乙酸，將甲苯(70ml)加到殘?jiān)胁⒃僬舭l(fā)。用更多的甲苯(10ml)重復(fù)該過程。然后將殘?jiān)眉状?140ml)處理并在攪拌下加熱回流直至溶解，將熱的溶液過濾。在室溫下冷卻16小時(shí)后，沉淀形成。將混合物在冰箱(4-5℃)中再冷卻26小時(shí)，然后通過過濾收集固體并用甲醇(20ml)洗滌得到粗品。
產(chǎn)量3.14g，6.93mmol，76.1％。
將粗品(3.14g)懸浮在水(250ml)和甲醇(50ml)的混合物中并在攪拌下加熱回流。將所得到的黃色溶液加熱至少30分鐘直至當(dāng)趁熱過濾時(shí)所有的固體溶解。濾液冷卻至室溫并放置至少20小時(shí)。將所得到的奶油色固體過濾，用水(30ml×2)洗滌并再抽吸下干燥。
產(chǎn)量2.74g，6.05mmol，87.3％(重結(jié)晶，回收率)，m.p.198-201℃。Infrared(nujol)νmax3185，3142，3074，3046，1759，1701，1659，1613，1552，1513，1409，1362，1345，1331，1306，1279，1228，1214，1186，1143，1083，1050，1013，1003，974，970，927，848，816，789，738，708，686，636，618，606，573cm-1.PNMR(DMSO)δH3.23(3H，s，NCH3)，3.06(1H，dd，ArCH2CH)，3.26(1H，dd，ArCH2CH)，3.99(2H，t，NCH2)，4.21(2H，t，OCH2)，4.84(1H，dd，ArCH2CH)，6.84(2H，d，ArH)，7.14(2H，d，ArH)，7.32(1H，dd，ArH)，7.81(1H，d，ArH)，7.91(1H，dd，ArH)，11.95(1H，bs，NH).CNMR(DMSO)δC36.2，38.0，50.5，52.9，64.9，112.5，114.3，127.8，129.0，130.4，138.9，140.9，150.0，157.0，171.6，175.6.MS(EI，70eV)，m/z 452(56.3)[M-H]，372(37.6)，229(14.0)，222(50.5)，116(100).
權(quán)利要求
1.一種包含有效無毒量式(I)化合物 或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽，和/或其可藥用溶劑化物和可藥用載體的藥物組合物，其中A1代表OH或-OSO2OH；R1代表氫原子或C1-6烷基；并且R2和R3各代表氫或者R2和R3一起代表鍵。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中在式(I)化合物中，A1代表-OSO2OH。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中在式(I)化合物中，R1代表甲基。
4.權(quán)利要求1-3的任一組合物，其中在式(I)化合物中，R2和R3各代表氫。
5.權(quán)利要求1-4的任一組合物，其中在式(I)化合物中，A1-(C5H3N)-NR1-部分代表式(a)基團(tuán) 其中A1和R1如式(I)定義。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中式(I)化合物為5-(4-{2-[(5-羥基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-芐基)-噻唑烷-2，4-二酮或硫酸-[6-({2-[4-(2，4-二氧-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-乙基}-甲基-氨基)-吡啶-3-基一酯；或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
7.一種制備式(I)化合物和/或其可藥用溶劑化物的方法，該方法包括將式(II)化合物 其中R2和R3如式(I)化合物定義并且L1代表離去基團(tuán)，與式(III)化合物 其中R1如式(I)定義并且A1如式(I)定義，或其保護(hù)形式反應(yīng)，如果需要，進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下列可有可無的步驟(i)、將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一式(I)化合物；(ii)、除去人必需的保護(hù)基；(iii)、制備式(I)化合物的可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
8.用作制備權(quán)利要求1藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1所定義的時(shí)(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物與可藥用載體混合。
9.用作治療劑物質(zhì)的權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
10.用于治療2型糖尿病或與2型糖尿病有關(guān)病癥的權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
11.一種治療人或非人哺乳動(dòng)物2型糖尿病或與2型糖尿病有關(guān)病癥的方法，該方法包括給予需要治療的人或非人哺乳動(dòng)物有效、無毒量的式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽和/或其可藥用溶劑化物。
全文摘要
一種包含有效無毒量式(I)化合物或其互變異構(gòu)體形式和/或其可藥用鹽,和/或其可藥用溶劑化物和可藥用載體的藥物組合物,其中:A
文檔編號(hào)A61P9/12GK1379776SQ00814298
公開日2002年11月13日 申請(qǐng)日期2000年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月17日
發(fā)明者R·E·布金哈姆, M·厄克特 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司