專利名稱：包含藥物的生物可降解微粒的制備方法
包含藥物的生物可降解微粒的制備方法本申請(qǐng)為申請(qǐng)日為2009年07月23日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980109692. 0，發(fā)明名稱為包含藥物的生物可降解微粒的制備方法的專利的分案申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
已經(jīng)有各種劑型被應(yīng)用于需要長(zhǎng)期給藥的藥物。為了減少需要給予的劑量數(shù)，以及為了提供體內(nèi)的穩(wěn)定的藥物水平，這些藥物優(yōu)選地以緩釋劑型來(lái)提供。已經(jīng)被應(yīng)用的緩釋藥物劑型的類型之一是生物可降解的微球體，這種微球體含有被密封在其內(nèi)的藥物。這樣的產(chǎn)品之一是醋酸亮丙瑞林可注射緩釋制劑(LUPRON Depot)，它是一種含有黃體生成素釋放激素(亮丙瑞林或LHRH)的生物可降解微球體。亮丙瑞林用于治療激素依賴型癌，特別是前列腺腫癌，以及早熟青春期。微粒是直徑約I至1000微米的顆粒。對(duì)于注射目的，小于125微米的微粒是優(yōu)選的。這樣尺寸的微粒能夠用標(biāo)準(zhǔn)皮下注射針注射，而不必如外科手術(shù)般地植入。微粒的一種類型是由密封藥物的生物可降解聚合物的網(wǎng)絡(luò)組成。隨著聚合物在體內(nèi)生物降解，藥物釋放。最普遍使用的生物可降解聚合物是聚乳酸和乳酸與乙醇酸的共聚物。制備生物可降解微粒的最廣為使用的方法是相分離法、噴霧干燥法和溶劑蒸發(fā)法。相分離法也稱為凝聚法，其利用聚合物溶解度的下降——通過(guò)添加非溶劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。在特別的步驟中，可生物降解聚合物溶于有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)中。親酯類藥物溶于聚合物溶液中。親水類藥物溶于水中并隨后在聚合物溶液中分散或者所述親水類藥物作為固體粉末被分散。逐漸地添加非溶劑(典型的是硅油)。形成兩種相一種是富含聚合物的硅油相，一種是不含(deplete)聚合物的液體有機(jī)溶劑相。隨著有機(jī)溶劑被萃取或揮發(fā)，帶有被密封的藥物的聚合物微粒在硅油相中凝固。凝聚層吸附到聚合物微粒上。在噴霧干燥法 中，生物可降解聚合物溶于諸如二氯甲烷等揮發(fā)性有機(jī)溶劑中。所述藥物溶于或分散于聚合物溶液中。在被加熱的空氣中噴射所述溶液或分散系。溶劑揮發(fā)，形成固體顆粒。溶劑蒸發(fā)法是制備微粒的最廣為應(yīng)用的方法。在這種方法中，含有藥物的有機(jī)聚合物溶液被乳化為分散介質(zhì)，典型的是含水的分散介質(zhì)，但也可以是油。所述方法還能夠被分類為水包油(o/W)乳化法、水包油包水(w/o/w)乳化法和油包油(0/0)乳化法。在o/w乳化法中，藥物和聚合物溶于有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑諸如二氯甲烷或甲醇/二氯甲烷混合物。所述藥物-聚合物-有機(jī)溶劑的溶液被分散在水相中。水相中包括乳化劑，典型的是聚乙烯醇，以有助于在水相中形成小的有機(jī)溶劑微滴。在攪拌的同時(shí)利用蒸發(fā)作用使有機(jī)溶劑蒸發(fā)，所述微滴凝固為帶有被密封藥物的聚合物微粒。在w/o/w雙乳液中，含水藥物溶劑被制備并被分散到有機(jī)溶劑的聚合物溶液中以形成含有藥物和聚合物的油包水乳液。該《/0聚合物-藥物乳液隨后被乳化為水相以形成w/o/w乳液。隨著攪拌的進(jìn)行，有機(jī)溶劑蒸發(fā)，使得乳液中的聚合物-藥物微滴凝固為微粒。在油包油(o/o)乳化法中，藥物和聚合物溶于可與水混溶的溶劑(例如，乙腈)中。在存在乳化劑(諸如SPAN 80)的條件下，該溶液乳化為油相(oily phase)以形成油包油乳液。有機(jī)溶劑通過(guò)油被提取，微粒能夠通過(guò)過(guò)濾法被收獲?，F(xiàn)有技術(shù)中的形成含有藥物的生物可降解聚合物微粒的方法具有一些缺陷。乳化劑或油可能粘附到微粒上并使所述微粒被污染。一些方法難于按比例擴(kuò)大。需要用于形成含有藥物的生物可降解微粒的新方法。發(fā)明概述發(fā)明人發(fā)現(xiàn)形成微粒的新方法，在一種方法中，亮丙瑞林溶于甲醇，PLGA溶于二氯甲烷?；旌狭帘鹆趾蚉LGA溶液以形成藥物-聚合物-有機(jī)溶劑的溶液。藥物-聚合物溶液被添加到含有原位形成的羥磷灰石(Caltl(PO4)6(OH)2)凝膠的更大水相中。羥磷灰石呈現(xiàn)為包覆有機(jī)微滴以保持小微滴的尺寸并防止微滴凝聚。正如使用有機(jī)乳化劑的標(biāo)準(zhǔn)水包油乳化法一樣，蒸發(fā)有機(jī)溶劑，得到帶有被密封的亮丙瑞林的凝固化聚合物微粒。隨后將HCl加入懸浮液，溶解羥磷灰石。能夠通過(guò)離心或過(guò)濾或其他方式從澄清溶液回收微粒。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供制備含有藥物的微粒的的方法，其包括(a)將生物可降解聚合物溶于有機(jī)溶劑中以形成聚合物溶液；(b)溶解或分散藥物到聚合物溶液中以形成聚合物-藥物-溶劑相；(c)使聚合物-藥物-溶劑相與包括無(wú)機(jī)凝膠的水混懸液相混合以形成包括聚合物-藥物微滴的分散系，所述微滴分散在水混懸液中；(d)從分散系蒸發(fā)有機(jī)溶劑以將聚合物-藥物微滴轉(zhuǎn)化為含有藥物的微粒；及(e)從分散系回收含有藥物的微粒。優(yōu)選地，無(wú)機(jī)凝膠能夠溶于酸，從分散系回收含有藥物的微粒的步驟包括添加酸到分散系中以溶解無(wú)機(jī)凝膠。本發(fā)明的其它實(shí)施方式提供了通過(guò)本文所述方法制備的含有藥物的微粒。附圖簡(jiǎn)要說(shuō) 明

圖1是醋酸亮丙瑞林從按實(shí)施例1所述制備的PLGA微球體釋放的以時(shí)間為橫軸的釋放比率的圖表。圖2是顯示醋酸亮丙瑞林從圖1中的按實(shí)施例1制備的10% PLGA微球體(〇)的藥物釋放的動(dòng)態(tài)分布的比較，及已公開(kāi)的醋酸亮丙瑞林從由常規(guī)方法制備(D’ Souza SSet al. ,2005, AAPS PHARM. Sc1. Tech. 6 (4), E553-564, 2005)的微球體( )的時(shí)間釋放分布的比較的圖表。詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供制備含有藥物的微粒的方法，其包括(a)將生物可降解聚合物溶于有機(jī)溶劑中以形成聚合物溶液；(b)溶解或分散藥物到聚合物溶液中以形成聚合物-藥物-溶劑相；(C)使聚合物-藥物-溶劑相與包括無(wú)機(jī)凝膠的水混懸液相混合以形成包括聚合物-藥物微滴的分散系，所述微滴分散在水混懸液中；(d)從分散系蒸發(fā)有機(jī)溶劑以將聚合物-藥物微滴轉(zhuǎn)化為含有藥物的微粒；及(e)從分散系回收含有藥物的微粒。在有機(jī)溶劑中溶解生物可降解聚合物以形成聚合物溶液的步驟可以與在聚合物溶液中溶解或分散藥物以形成聚合物-藥物-溶劑相的步驟同時(shí)發(fā)生。例如，疏水性藥物可以溶解到二氯甲烷中，隨后固體聚合物可以添加到藥物-二氯甲烷溶液中。隨著聚合物的溶解，藥物當(dāng)然分散到聚合物溶液中。這類似于形成微粒的水包油乳化法，但不需要有機(jī)乳化劑。在使用水包油乳化法的傳統(tǒng)的蒸發(fā)方法中，生物可降解聚合物溶于有機(jī)溶劑中，藥物或溶于聚合物溶液中的相同溶劑中，或分散于聚合物溶液中。藥物可以溶于水溶液中，且所述水溶液分散于聚合物有機(jī)溶劑的溶液中，或者所述藥物可以以干粉形式分散在聚合物溶液中。在常規(guī)的水包油乳化法中，藥物-聚合物油相在表面活性劑或乳化劑的協(xié)助下分散到水溶液中。所述表面活性劑或乳化劑對(duì)于保持微滴的小尺寸，因此保持微粒的小尺寸是必要的。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)羥磷灰石凝膠還可以防止藥物-聚合物相微滴的凝聚，給出一貫的且小的微粒。含有藥物的微粒產(chǎn)量好，藥物的包囊效率高。顆粒尺寸一致。由于無(wú)需使用聚乙烯醇或其它乳化劑而能夠制備微粒，以致所述微粒不會(huì)被粘附的聚乙烯醇污染。所述方法使用廉價(jià)的材料并且易于按比例增加。通過(guò)用酸溶解羥磷灰石，并隨后通過(guò)離心或過(guò)濾從澄清水溶液中回收微粒能夠簡(jiǎn)單地回收凝固的微粒。所述方法可以用于密封肽類藥物、蛋白質(zhì)類藥物和小分子藥物。使用本方法，陰離子和陽(yáng)離子小分子藥物皆可以使用本方法成功地密封到微粒中。羥磷灰石是用于本方法的優(yōu)選無(wú)機(jī)凝膠。但是其它無(wú)機(jī)凝膠也能夠使用。優(yōu)選地，無(wú)機(jī)凝膠可以被酸溶解。優(yōu)選地，從分散系回收含有藥物的微粒的步驟包括添加酸到分散系中以溶解無(wú)機(jī)凝膠。非羥磷灰石的其它磷灰石也可以用作無(wú)機(jī)凝膠。在特定的實(shí)施方式中，無(wú)機(jī)凝膠是氟磷灰石(Ca5(PO4)3F)、氯磷灰石(Ca5(PO4)3Cl)、碘磷灰石(Ca5(PO4)3I)或碳酸磷灰石(Ca10(PO4)6CO3)oMg (OH) 2和Al (OH) 3也被試驗(yàn)，并且也很好地執(zhí)行無(wú)機(jī)凝膠的功能。在其它特定的實(shí)施方式中，無(wú)機(jī)凝膠是二羥鋁氨乙酸鹽(鋁和氨基乙酸的堿性鹽(NH2CH2C00)Al (OH)2)或磷酸鋁(AlPO4)。
通過(guò)添加磷酸到氫氧化鋁溶液中形成磷酸鋁。與羥磷灰石比，磷酸鋁在更低pH值下形成凝膠，具體地，大約PH 6到7之間。其還溶于約pH I或2的低pH值。因此，其適用于在低PH值下封裝陰離子藥物，這種情況下藥物上的羧基被部分或全部質(zhì)子化。在特定的實(shí)施方式中，分散系不包括有助于聚合物-藥物微滴分散在水混懸液中的有機(jī)表面活性劑或有機(jī)乳化劑。表面活性劑或乳化劑不是必須的，因?yàn)闊o(wú)機(jī)凝膠起到相同作用。此外，無(wú)機(jī)凝膠用酸完全溶解，并且易于與微粒分離。相反地，有機(jī)表面活性劑和乳化劑被發(fā)現(xiàn)粘結(jié)到微粒上。因此，在特定實(shí)施方式中，分散系不包括聚乙烯醇。在一些實(shí)施方式中，在添加酸用以溶解無(wú)機(jī)凝膠之前，將抗靜電劑添加到分散系中。適當(dāng)?shù)目轨o電劑的例子是聚乙烯醇和聚(乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物)。添加抗靜電劑以防止微粒的聚集。沒(méi)有抗靜電劑的情況下，微粒可能聚集且最通常地通過(guò)過(guò)濾便利地被回收。有抗靜電劑的情況下，微粒不會(huì)這樣地聚集，這意味著微粒是更小的。在這樣的情況下，微粒最通常地通過(guò)離心方式便利地被回收。聚集不會(huì)改變微粒的尺寸，聚集的微粒可以通過(guò)物理剪切而分解，所述物理剪切諸如在水混懸液中穿過(guò)皮下注射針若干次。所述聚集的微粒還能夠通過(guò)將所述微?；鞈以诤斜砻婊钚詣┑乃芤褐卸环纸?。特別地，吐溫20、吐溫40或吐溫80被包括在用于注射的混懸有微粒的溶液中。微粒也通過(guò)凍干法被分解，且特別地，為了儲(chǔ)存，所收獲的微粒被凍干。聚乙烯醇和其他聚合物能夠用作抗靜電劑或用作乳化劑。但是，在常規(guī)現(xiàn)有技術(shù)的水包油乳化劑中，添加聚合物-藥物-溶劑相之前，乳化劑被添加到水混懸液中。將聚合物-藥物有機(jī)溶劑微滴凝固為微粒之前，必然存在的是使所述聚合物-藥物有機(jī)溶劑微滴乳化。相反，在微粒形成之后，恰在收獲微粒之前可以添加抗靜電劑。因此，在特定的實(shí)施方式中，在含有藥物的微粒形成之前(即在借助有機(jī)溶劑的蒸發(fā)作用將聚合物-藥物微滴凝固為微粒之前)，分散系不包括有機(jī)表面活性劑或有機(jī)乳化劑。用作抗靜電劑的聚乙烯醇的量遠(yuǎn)小于其作為乳化劑的量。在常規(guī)的現(xiàn)有技術(shù)水包油乳化劑中，聚乙烯醇在水混懸液中用作乳化劑的濃度是0. 25% -0. 5% (w/v)。恰好在添加HCl用以溶解無(wú)機(jī)凝膠之前，發(fā)明人添加0. 025體積的0. 5% (w/v)的聚乙烯醇溶液到分散系中，此處的聚乙烯醇作為抗靜電劑。因此，在這種情況下，分散系中的聚乙烯醇的終濃度是0. 0125%，遠(yuǎn)小于其用作乳化劑時(shí)的濃度。因此，在特定的實(shí)施方式中，分散系包括至多0.05% (重量)或至多0.02% (重量)的有機(jī)表面活性劑、有機(jī)乳化劑或有機(jī)抗靜電劑。用于本發(fā)明所述方法的兩種優(yōu)選的生物可降解聚合物是聚乳酸(PLA)和聚(乳酸乙醇酸共聚物)(PLGA)。在其它實(shí)施方式中，可生物降解聚合物是聚乙醇酸。在特定的實(shí)施方式中，生物可降解聚合物是聚酸酐或聚原酸酯。所述方法對(duì)于疏 水和親水的藥物皆是有效的。疏水藥物能夠與聚合物共溶解在有機(jī)溶劑中。親水藥物首先溶解在諸如甲醇的極性較大的有機(jī)溶劑中，并隨后與溶解在諸如二氯甲烷的極性較小的有機(jī)溶劑中的聚合物相混合。或者，親水藥物可以溶解在水溶液中，該含水藥物溶液能夠分散在含有聚合物的有機(jī)溶劑的溶液中。這形成了用于藥物-聚合物相的油包水分散系。親水藥物還可以作為固體粉末直接分散在有機(jī)溶劑中的聚合物溶液中。任何適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑可以用于聚合物-藥物相。它們包括二氯甲烷、醋酸乙酯、乙腈和甲醇，及其混合物。所述有機(jī)溶劑應(yīng)當(dāng)至少包括與水不混溶的一種有機(jī)溶劑，諸如二氯甲烷或醋酸乙酯。諸如甲醇或乙腈的與水混溶的溶劑能夠和與水不混溶的溶劑相混合。與水混溶的溶劑可以用于加速親水藥物溶解以使所述藥物進(jìn)入分散系的油相中。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)包括亮丙瑞林、鹽酸維拉帕米、鹽酸尼卡地平的含有堿性胺的藥物在pH值約9. 0和10. 0之間達(dá)到最佳包囊效率和微粒產(chǎn)量。pH值在10以上時(shí)，PLA和PLGA聚合物開(kāi)始水解和溶解。這減少了微粒的產(chǎn)量。堿性藥物在pH值9到10條件下比處在更低的pH值時(shí)是更少被電離的狀態(tài)，這被認(rèn)為使堿性藥物與聚合物更好的保持關(guān)聯(lián)。但是，甚至在PH值7. 0時(shí)，亮丙瑞林的包囊效率是90%。因此，各種pH的水混懸液可以被使用。對(duì)于包括卩比羅昔康、萘普生酸(naproxen acid)、水楊酸等的含酸性羧基的藥物，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在約PH 5.0得到最佳包囊效率。這被認(rèn)為是由于在更加酸性的pH值下，酸性藥物較少程度被電離化，且在非電離化狀態(tài)它們與聚合物關(guān)聯(lián)的更好，并且不會(huì)趨向于分配到水相中。在約pH 5以下時(shí)，羥磷灰石結(jié)晶，處于結(jié)晶形態(tài)其喪失阻止藥物-聚合物相微滴凝聚的能力。因此，帶有羥磷灰石的水混懸液的PH值至少優(yōu)選地是約5或以上。在下面的實(shí)施例中，含有20% PLGA和10%醋酸亮丙瑞林的2或3ml的藥物-聚合物溶液與含有用6g CaO制備的羥磷灰石的400ml水混懸液相混合。更大量的藥物-聚合物溶液能夠與無(wú)機(jī)凝膠水混懸液相混合，但是也必須使用更高濃度的無(wú)機(jī)凝膠。發(fā)明人使用多達(dá)IOOml的藥物-聚合物溶液與含有更大量羥磷灰石的400ml水混懸液相混合。在藥物-聚合物相與水混懸液混合的過(guò)程中，高混合速率最初被用于形成小微滴。在下文的實(shí)施例中，使用5000rpm或更高的轉(zhuǎn)速達(dá)5分鐘。在此短期的快速混合(用以形成帶有小的藥物-聚合物微滴的分散系)之后，攪拌速率降低到例如600rpm。攪拌持續(xù)更長(zhǎng)一段時(shí)間，典型的是一小時(shí)或更長(zhǎng)，以使有機(jī)溶劑蒸發(fā)。在此期間，隨著溶劑的蒸發(fā)，凝固的微粒形成。通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法能夠改變微粒尺寸。在藥物-聚合物相與水混懸液相混合的混合階段期間，更高的攪拌速率產(chǎn)生更小的微滴，進(jìn)而產(chǎn)生更小的微粒。所述藥物-聚合物相中的較低聚合物濃度產(chǎn)生更小顆粒，因?yàn)檩^低聚合物濃度產(chǎn)生趨于形成更小微滴的較低粘度的溶液。濃度相同情況下，較長(zhǎng)的聚合物與較短的聚合物相比將產(chǎn)生更加粘性的溶液，因此較長(zhǎng)的聚合物將趨于產(chǎn)生更大微粒。有機(jī)溶劑也影響微粒尺寸。如果聚合物高度溶液于溶劑中，藥物-聚合物相將會(huì)粘性較低，更小的微粒將會(huì)形成。如果聚合物難溶于有機(jī)溶劑，更大的微粒將會(huì)形成。任何適當(dāng)?shù)乃幬锬軌蚺渲茷檫@些含有藥物的微粒。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥物是蛋白質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，藥物是肽(例如長(zhǎng)度為2到50個(gè)氨基酸的肽)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，藥物是小分子，例如分子量小于1000或小于500的分子。在一些實(shí)施方式,小分子是非肽基的。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥物是黃體生成素釋放激素(LHRH)的肽類似物。適當(dāng)?shù)腖HRH肽類似物的例子是亮丙瑞林、曲普瑞林和戈舍瑞林，及其藥用鹽。在特定的實(shí)施方式中，所述藥物是利培酮、奧曲肽、生長(zhǎng)抑制素、人生長(zhǎng)激素、地洛瑞林、布舍瑞林、苯賴加壓素、R朵瑞林(gondorelin)、催產(chǎn)素、加壓素、夫替瑞林、組氨瑞林、那法瑞林、新卡利特、胸腺噴丁醋酸酯、納曲酮，或其藥用鹽。

在其它實(shí)施方式中，藥物是維拉帕米、尼卡地平、吡羅昔康、萘普生酸、水楊酸或其藥用鹽。
實(shí)施例材料和方法醋酸亮丙瑞林和聚(乳酸乙醇酸共聚物)(PLGA) RG502H或PLAR202H溶解于24/76 (v/v)甲醇/ 二氯甲烷混合物，以濃度20%的聚合物和濃度10%的亮丙瑞林(w/v)制備聚合物-藥物溶液。通過(guò)溶解6g的CaO于400ml水中制備輕磷灰石的水混懸液。隨后添加磷酸以調(diào)節(jié)水混懸液的PH值到9.0和10.0之間。在這些條件下，通過(guò)反應(yīng)10Ca0+6H3P04 = Ca10 (PO4) 6 (OH) 2+8H20,羥磷灰石凝膠在水混懸液中原位形成。藥物/聚合物溶液(2或3ml)分散到水混懸液介質(zhì)中。通過(guò)高剪切混合器在5000rpm或更高轉(zhuǎn)速下持續(xù)5分鐘而對(duì)所述分散系進(jìn)行最初的均質(zhì)化處理。隨后通過(guò)在600rpm轉(zhuǎn)速下攪拌溶劑I小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間以將其蒸發(fā)。濃鹽酸被緩慢加入直到羥磷灰石溶解且懸浮液澄清。通過(guò)反應(yīng)Caltl (PO4)6 (OH) 2+20HCI = 10CaCl2+6H3P04+2H20，羥磷灰石被溶解。凝固的微粒通過(guò)離心和過(guò)濾而被回收。結(jié)果和討論
PLA和PLGA微粒被檢測(cè)和顯微照相(數(shù)據(jù)未示出)。發(fā)現(xiàn)大多數(shù)微粒的尺寸在10-20微米范圍內(nèi)，這是適用于注射的尺寸。當(dāng)懸浮介質(zhì)是pH 9.0至pH 10.0時(shí)，醋酸亮丙瑞林的包囊效率是95%或更高。包囊效率是指從微粒中回收的藥物質(zhì)量除以聚合物-藥物相中的初始藥物質(zhì)量。為了量化微粒中的藥物，微粒首先被溶解在乙醇/ 二氯乙烷(28/72v/v)混合物中。隨后通過(guò)紫外吸收測(cè)定溶液中的藥物含量。在其它實(shí)驗(yàn)中，懸混介質(zhì)的pH是變化的。醋酸亮丙瑞林的包囊效率在pH 7.0條件下降到90%，并且在更低的pH值下進(jìn)一步降低。小的陰離子和陽(yáng)離子小分子藥物也被測(cè)試。含胺的陽(yáng)離子藥物的包囊在PH值為約9.0到10.0之間是最高的。人們相信這是由于胺基在高PH條件下被大幅度去質(zhì)子化。在藥物胺基被質(zhì)子化的較低pH條件下，藥物是更加溶于水的并且分配的更加遠(yuǎn)離聚合物-藥物微滴。對(duì)于含有羧基的陰離子藥物，pH值的關(guān)系是相反的。羧基在較低PH值下是非離子化的，因此這些藥物在較低pH值下是難溶于水的。因此，發(fā)現(xiàn)在較低PH值(例如約pH 5.0)下陰離子藥物具有更好的包囊效率。被測(cè)試的小分子的含胺藥物是鹽酸維拉帕米和鹽酸尼卡地平。吡羅昔康、利多卡因和水楊酸是被測(cè)試的小分子陰離子藥物。pH 10以上的情況下， PLA和PLGA聚合物在一定程度上被水解，這降低了微粒的產(chǎn)量。產(chǎn)量在本文中被定義為回收的微粒質(zhì)量除以(聚合物加藥物)的初始質(zhì)量。在PH值低于約5的情況下，羥磷灰石形成結(jié)晶，而不是形成凝膠。不存在羥磷灰石凝膠的情況下，聚合物-藥物微滴凝聚，且形成的固體顆粒過(guò)大。醋酸亮丙瑞林從PLGA微粒(按本文所述制備)的釋放動(dòng)力學(xué)被測(cè)定，結(jié)果在圖1中示出。上清液中的藥物濃度通過(guò)紫外吸收測(cè)定。從PLGA微粒的醋酸亮丙瑞林的釋放顯示為典型的三相。最初爆發(fā)釋放的發(fā)生是由于位于微粒表面的肽的快速溶解，隨后是4-5天的延時(shí)。4-5天后，微粒已顯著水合并隨后由于聚合物的分解而侵蝕。在曲線的中間部分期間，肽以近乎恒定的速率釋放。圖2比較了 10%的GR 502H的圖1的釋放曲線與已公開(kāi)的醋酸亮丙瑞林從微粒的釋放曲線-所述微粒由常規(guī)的聚乙烯醇作為乳化劑的水包油乳化法形成(D’Souza et al.，2005，AAPS PHARM. .Sc1. Tech. 6(4), E553)形成的微粒。這些釋放曲線幾乎相同。 所有的專利、專利文件及引用的其他公開(kāi)出版物以引用的方式并入本文。
權(quán)利要求
1.一種制備含有藥物的顆粒的方法，其包括 將生物可降解聚合物溶于有機(jī)溶劑中以形成聚合物溶液； 溶解或分散藥物到所述聚合物溶液中以形成聚合物-藥物-溶劑相； 將所述聚合物-藥物-溶劑相與含有無(wú)機(jī)凝膠的水混懸液相混合以形成包括分散在水混懸液中的聚合物-藥物微滴的分散系，其中所述無(wú)機(jī)凝膠能夠被酸溶解； 從所述分散系中蒸發(fā)所述有機(jī)溶劑以將所述聚合物-藥物-微滴轉(zhuǎn)化為含有藥物的微粒；及 從分散系回收所述含有藥物的微粒，其中從分散系回收含有藥物的微粒的步驟包括添加酸到所述分散系中以溶解所述無(wú)機(jī)凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是若干種有機(jī)溶劑的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括甲醇和二氯甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物是疏水性的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物是親水性的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物是肽或多肽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述藥物是亮丙瑞林。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述藥物溶解于水溶液，該含有藥物的水溶液分散到所述聚合物溶液中以形成所述聚合物-藥物-溶劑相。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)凝膠是磷灰石。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述磷灰石是羥磷灰石。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，所述磷灰石是碳酸磷灰石、氟磷灰石或氯磷灰石。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)凝膠是二羥鋁氨乙酸鹽、Al(OH)3或AlPO4 或 Mg (OH) 3。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述分散系不包括有機(jī)表面活性劑或有機(jī)乳化齊 ，它們促進(jìn)聚合物-藥物微滴分散在水混懸液中。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述分散系不包括聚乙烯醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述分散系包括重量百分比至多O.05%的有機(jī)表面活性劑、有機(jī)乳化劑或有機(jī)抗靜電劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物可降解聚合物是聚乳酸或聚乙醇酸或聚(乳酸乙醇酸共聚物)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法制備的含有藥物的微粒。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的含有藥物的微粒，其中所述分散系不包括有機(jī)表面活性劑或有機(jī)乳化劑，它們促進(jìn)聚合物-藥物微滴分散到水混懸液中。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的含有藥物的微粒，其中所述分散系包括重量百分比至多為O. 05%的有機(jī)表面活性劑、有機(jī)乳化劑或有機(jī)抗靜電劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種利用生物可降解聚合物形成含有藥物的緩釋微粒的方法。所述方法包括形成聚合物-藥物-有機(jī)溶劑相，并將所述聚合物-藥物-有機(jī)溶劑相分散到無(wú)機(jī)凝膠的水混懸液中，所述無(wú)機(jī)凝膠可以是羥磷灰石。羥磷灰石包覆所述聚合物-藥物-溶劑微滴以防止其凝聚。之后隨著對(duì)分散系進(jìn)行攪拌而蒸發(fā)溶劑，所述微滴凝固為含有藥物的顆粒。所述無(wú)機(jī)凝膠使得適當(dāng)?shù)匦纬尚∥⒘６鵁o(wú)需使用有機(jī)乳化劑。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103054811SQ20121048881
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2009年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月31日
發(fā)明者金清州 申請(qǐng)人:阿肯色大學(xué)董事會(huì)