專利名稱：雙苓止瀉口服液及其生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種用于治療腹瀉的中藥，主要是用于治療嬰幼兒秋季腹瀉的中成藥。本發(fā)明還公開了所說的用于治療嬰幼兒秋季腹瀉的中成藥生產(chǎn)工藝。
嬰幼兒秋季腹瀉主要為輪狀病毒所致，表現(xiàn)為秋季時節(jié)出現(xiàn)泄瀉，大便水份重、色淡，且具有輕、中度脫水尿短的癥狀。對于嬰幼兒秋季腹瀉尚無特效療法。WHO推薦ORS療法，中醫(yī)藥治療輪狀病毒性腹瀉有良好療效，并已有＂葛根芩連微丸＂問世，療效頗佳。但該丸僅適用于屬濕熱痢疾型的腹瀉，而輪狀病毒性腹瀉在我國約2/3患兒屬于＂水瀉＂，對于這一類型的腹瀉目前尚缺乏針對性的有效藥物。
本發(fā)明目的則是針對“水瀉型”嬰幼兒秋季腹瀉而研制一種有效的治療藥物。
本發(fā)明的另一個目的是提供了治療嬰幼兒秋季腹瀉的中藥的生產(chǎn)工藝。
本文所說藥物的處方組成按重量配比計(jì)如下白術(shù) 200-350份 茯苓 200-350份 豬苓 300-400份半夏 200-300份 陳皮 200-350份 肉桂 100-250份黃芩 200-350份 貫眾 300-400份 地榆 500-600份上述處方的各組份優(yōu)選用量范圍為白術(shù) 200-270份 茯苓 200-250份 豬苓 300-350份半夏 200-250份 陳皮 200-250份 肉桂 100-170份黃芩 250-300份 貫眾 300-350份 地榆 500-550份本發(fā)明藥物的處方中所說的白術(shù)優(yōu)選麩炒白術(shù)，麩炒白術(shù)的方法是將麥麩撒入熱鍋內(nèi)，待冒濃煙時加入白術(shù)片，炒至焦黃色，逸出焦香氣時，取出，篩出麥麩(每100kg白術(shù)片用麥麩10kg)。
所說的半夏優(yōu)選是法半夏。
所說的黃芩優(yōu)選是酒炙黃芩，酒炙黃芩的方法是取黃芩片，加酒拌勻，潤透，置鍋內(nèi)，用文火炒至色黃時，取出，放涼。(每100kg黃芩片，用黃酒10kg)。
所說的地榆優(yōu)選是地榆炭，地榆炭的炮制方法是取地榆片，置熱鍋內(nèi)，用武火炒至表面黑色，內(nèi)部棕褐色時，噴水少許，再炒干，取出。
上述處方的原料藥材按比例配伍后，可以按照本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，制備成各種臨床上常用的藥劑，如口服液，片劑，膠囊劑、沖劑、丸劑、注射劑、糖漿劑等。
本發(fā)明藥物的口服液劑型生產(chǎn)工藝如下取茯苓、豬苓加水溫浸二次(第一次3小時，第二次2小時)，每次加水為原藥材的10倍量，合并溫浸液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.02-1.03(50℃)，備用；另取白術(shù)、陳皮、肉桂加水8倍量，以蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間為5小時以上，直至揮發(fā)油量不再增加。蒸餾后的藥渣加水4倍，煎煮半小時，煎液另器收集；其余四味煎煮三次，其中黃芩沸后下，每次加水8倍，每次煎煮1小時，合并煎液及蒸餾后的煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.16-1.19(80℃)，放冷，加入乙醇至含醇濃度為60-75％，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，加入上述溫浸液，揮發(fā)油及吐溫-80(含量1-1.2％)，調(diào)PH值為5.0-6.5，加水至所需藥量(處方中重量單位為克時，加水至1000ml)，靜置、濾過、灌裝、滅菌，即得產(chǎn)品。
本發(fā)明的雙苓止瀉口服液是以經(jīng)驗(yàn)方為基礎(chǔ)，按照科學(xué)的制劑工藝制備成的液體口服制劑。在臨床上具有可靠的醫(yī)療效果，為驗(yàn)證本發(fā)明的醫(yī)療效果，進(jìn)行了一系列動物試驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)。
一，對實(shí)驗(yàn)性動物腹瀉的影響1.對內(nèi)毒素所致小白鼠腹瀉的影響昆明種一級小白鼠80只，分6組，每組雌雄各半。分別灌服雙苓止瀉口服液或灌服葛根芩連微丸、同體積水、皮下注射地塞米松每日一次，連續(xù)灌服3天。詳見表1所示，末次給藥30分鐘后每鼠靜注大腸肝菌內(nèi)毒素10mg/kg，然后將小白鼠放入墊有已準(zhǔn)確稱重的濾紙片的玻璃缸中，每個玻缸一只小鼠，觀察小鼠出現(xiàn)腹瀉時間及1小時內(nèi)出現(xiàn)腹瀉小白鼠只數(shù)，結(jié)束時立即將玻缸內(nèi)墊有的濾紙片取出展開，紙片上無稀便作為0級，有1-2個稀便作為1級；3-4個稀便作為2級；5-6個稀便作為3級；6個以上稀便作為4級，并經(jīng)評定定級記分。濾紙片自然陰干后于扭力天平精確稱重紙片上糞凈重(實(shí)驗(yàn)結(jié)束紙重一實(shí)驗(yàn)前紙重)作為腹瀉嚴(yán)重情況指標(biāo)。
表 1雙苓止瀉口服液對內(nèi)毒素所致小白鼠腹瀉的影響劑量 鼠數(shù) 腹瀉情況 (X±SD)組別(g/Kg.d)(只) 腹瀉小鼠 潛伏期 程度糞重百分率(％) (分) (級)(克)對照 同體積水 20100 34.6±7.62 3.9±0.74 0.084±0.033雙苓止瀉口服液 30×32050** 47.3±14.60*1.6±1.90**0.010±0.021雙苓止瀉口服液 15×31080 43.1±9.58* 2.9±1.73 0.032±0.035**雙苓止瀉口服液 10×31090 39.8±11.52 3.1±1.37 0.095±0.052葛根芩連微丸 6.7×3 1060 52.0±10.30*** 2.8±2.57 0.007±0.100地塞米松4mg/kg(so) 1010***59.0±3.16*** 0.1±0.32*** 0.001±0.003***與對照相比*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001從表1可見，雙苓止瀉口服液在30g/kg時能非常顯著防止內(nèi)毒素所致小白鼠腹瀉，明顯減少腹瀉發(fā)生百分率，明顯推遲腹瀉潛伏時間，并明顯減少腹瀉嚴(yán)重量程度。與30g/kg雙苓止瀉口服液等效的6.7g/kg葛根芩連微丸也有明顯效果，但僅能延遲其腹瀉出現(xiàn)的時間。
2.雙苓止瀉口服液對前列腺素E2所致小白鼠腹瀉的影響。
昆明種一級小白鼠50只，均分5組，每組10只，雌雄各半。分別灌服同體積水、雙苓止瀉口服液10g/kg、20g/kg、30g/kg和葛根芩連微丸6.7g/kg。給藥后50分鐘按1.2mg/kg于小鼠皮下注射PGE2，同上法于墊紙玻缸中觀察給藥后25分鐘內(nèi)腹瀉鼠數(shù)、出現(xiàn)腹瀉時間。結(jié)果見表2。
表2雙苓止瀉口服液對PGE2所致小白鼠腹瀉的影響劑 量鼠數(shù)腹瀉情況 (X±SD)組 別(g/Kg)(只) 25’內(nèi)腹瀉鼠數(shù)(只) 潛伏期(分)對 照同體積水 1010 12.1±3.94雙苓止瀉口服液 10 1010 13.5±4.62雙苓止瀉口服液 20 105* 21.6±13.1*雙苓止瀉口服液 30 10918.4±11.3葛根芩連微丸6.7 10622.4±15.2*與對照相比*P＜0.05表2可見20g/kg的雙苓止瀉口服液能明顯減少腹瀉鼠數(shù)，明顯延長腹瀉潛伏期，對前列腺素E2引起小鼠腹瀉有止瀉作用。葛根芩連微丸也有類似效果。
二，抗病毒作用材料和方法(一)、觀察對象均系該病流行期間的住院患兒，采用中國腹瀉病診斷治療方案中的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在3歲以下，病程在5天以內(nèi)的急性腹瀉病患兒，大便均呈稀水樣或水樣便(粘凍或膿血便作為觀察對象)隨機(jī)分為治療組和觀察組。
1、治療組一雙苓止瀉口服液治療組1歲以下，2.5ml/次；1～3歲，5ml/次，一日三次，加溫口服。
2、對照組一思密達(dá)治療組1歲以下，1/3包/次；1～3歲，1/2包/次，一日三次口服。
兩組用藥時間3～5天，兩組治療中凡有脫水者，可同時補(bǔ)液治療，但均不應(yīng)用抗菌藥物及其他止瀉藥。
二、觀察方法1、標(biāo)本收集兩組患兒均于住院當(dāng)時，治療前收集新鮮糞便標(biāo)本作常規(guī)檢驗(yàn)和輪狀病毒核酸檢測。治療后每天收集糞便標(biāo)本作輪狀病毒核酸檢測，直至出院。
2、輪狀病毒核酸檢測用聚丙烯酰胺凝膠電泳(以下簡稱PAGE)檢測糞便標(biāo)本中輪狀病毒RNA。用含Ca2Tris-HCl將糞便標(biāo)本稀釋至10％懸液。用酚一氯仿抽提后檢測病毒RNA，用10％聚丙烯酰胺膠凝膠垂直電泳，凝膠大小為150×150cm、25～30mA，電泳4小時，用硝酸銀染色，實(shí)驗(yàn)結(jié)果均照相記錄。
(三)、療效評判標(biāo)準(zhǔn)顯效服藥24～48小時，大便次數(shù)已減少至＜2次/日，或恢復(fù)到正常次數(shù)，大便性狀恢復(fù)正常，臨床癥狀完全消失。
有效服藥48～72小時，大便次數(shù)才減少至＜2次/日，大便性狀好轉(zhuǎn)，水分明顯減少，臨床癥狀明顯消失。
無效服藥72小時，腹瀉次數(shù)仍＞2次/日，或癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，甚至病情加重，而更換藥物者，均屬無效。
臨床資料(一)、一般資料共60例，男36例，女24例，年齡最小32天，最大2歲7個月。治療組(雙苓止瀉口服液組)與對照組(思密達(dá)組)年齡分布見表3，兩組年齡無明顯差異。
表3 年齡分布組別(例)\年齡 ＜6月 ～1歲 ～2歲～3歲合計(jì)治療組 513 111 30對照組 79 122 30(二)、臨床表現(xiàn)1、腹瀉(表4)表4腹瀉次數(shù)＜5次/日 6～10次/日 ＞10次/日共計(jì)治療組(例)410 16 30對照組(例)914 7 30合 計(jì)13 24 23 60兩組腹瀉糞便性狀均為水樣便或稀水便，不伴膿血或粘液。2、發(fā)熱、嘔吐，上呼吸道感染癥狀及其他臨床表現(xiàn)(表5)表5癥狀對比癥 狀 發(fā)熱 上感癥狀 嘔吐 脫水 代謝性酸中毒輕 中 重治療組2312 1922 4 0 13對照組2216 2124 1 0 9
發(fā)熱共45例，占75％，其中37.5℃～38℃13例，38℃以上至39℃23例，39℃以上至40℃9例。
上呼吸道感染癥狀如咳嗽、咽紅等共23例，占46.67％。
嘔吐40例，占66.67％。
脫水癥51例，占35％。
代謝性酸中毒22例，占36.67％。
(三)、實(shí)驗(yàn)室檢查1、周圍血象白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.3×109/L，中性30～60％，淋巴20～70％。
2、大便常規(guī)均無紅、白細(xì)胞，部分病例有脂肪球+～+++/HP。
結(jié)果(一)、退熱時間表6 退熱時間比較組別\退熱時間 ＜24h～48h ～72h 平均退熱時間治療組 17 42 1.347±0.647對照組 16 60 1.272±0.435t＝0.45 p＞0.05兩組平均退熱時間無明顯差異。
(二)腹瀉停止時間1.自腹瀉第一日起，腹瀉停止時間治療組平均為5.17±1.37天，對照組為4.83±1.47天，t＝0.913，p＞0.05，兩組無明顯差異。
2.自用藥第一日起，治療組止瀉時間為2.60±0.894天，對照組為2.13±0.899天，t＝2.01，p＞0.05，無明顯差異。
(三)兩組療效比較1，病原學(xué)確診為HRV的腸炎共32例，療效對比表7HRV陽性病例療效對比顯效 有效 無效 總有效率 總有效率例數(shù)(％) 例數(shù)(％) 例數(shù)(％) 例數(shù)(％)比較治療組 7(53.8) 4(30.8) 2(15.4)11(84.62) X2＝0.166對照組 16(84.2) 1(5.20) 2(10.6)17(89.47) p＞0.05兩組總有效率分別為84.62％及89.47％，兩組比較無明顯差別。(p＞0.05)2，臨床診斷為輪狀病毒性腸炎的療效比較對比表8輪狀病毒性腸炎的療效比較顯效 有效 無效 總有效率 總有效率例數(shù)(％) 例數(shù)(％) 例數(shù)(％) 例數(shù)(％)比較治療組14(46.7) 11(36.7) 5(16.6) 25(83.33) X2＝0.144對照組22(73.3) 5(1 6.7) 3(10.0) 27(90.00) p＞0.05兩組總有效率分別為83.33％和90.00％，兩組比較無明顯差別。
(四)輪狀病毒排毒時間的觀察用PAGE法檢測糞便中輪狀病毒RNA以作為排毒的指標(biāo)。經(jīng)PAGE證明，治療組30名患兒中，入院后治療前有13名患兒的糞便標(biāo)本中可測到輪狀病毒RNA，17例為輪狀病毒陰性；對照組33例中，有20例檢測到輪狀病毒RNA，13例為陰性。兩組病人經(jīng)藥物治療后，分別于第二天至第七天糞例標(biāo)本中輪狀病毒RNA檢測結(jié)果由陽性轉(zhuǎn)為陰性(見表9)。另有一些病人，直至出院當(dāng)天，糞便標(biāo)本中仍可檢測至病毒RNA，證明病人繼續(xù)排毒。上述兩組病人終止排毒的時間分別為4.4±1.2天(治療組)和4.8±1.5天(對照組)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理t＝0.63，p＞0.50，無顯著性差異。
表9 糞便標(biāo)本中輪狀病毒陰轉(zhuǎn)時間的比較
▲ 所列標(biāo)本號均為沼療前糞便標(biāo)本中輪狀病毒核酸檢測陽性+表示PAGE法檢測到糞便中病毒核酸-表示PAGE法未能檢測到的病毒核酸*表示因患者出院無法再繼續(xù)追蹤結(jié)論1，經(jīng)臨床觀察，中藥雙苓止瀉口服液治療輪狀病毒腸炎，與目前公認(rèn)的思密達(dá)比較，對于患兒的退熱時間、腹瀉停止時間的影響無顯著性差異。
2，經(jīng)用PAGE法檢測，用中藥雙苓口服液治療嬰幼兒腹瀉患兒糞便中輪狀病毒排毒時間為2至6天，較文獻(xiàn)中報(bào)道的通常排毒時間為9-21天短，而與思密達(dá)組比較，其差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
實(shí)施例處方白術(shù)(麩炒)268克茯苓234.5克豬苓 301.5克法半夏201克陳皮234.5克肉桂 167.5克黃芩(酒炙)268克貫眾335 克地榆炭502.5克取茯苓、豬苓加水溫浸二次，分別為3小時和2小時，每次加水10倍量，合并溫浸液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.02-1.03(50℃)，備用；另取白術(shù)、陳皮、肉桂以蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，直至揮發(fā)油不再增加(3.2毫升以上)，蒸餾后的藥渣加水4倍，煎煮半小時，煎液另器收集；其余四味(黃芩沸后下)煎煮三次，每次加水8倍，每次煎煮1小時，合并煎液及蒸餾后的煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.16-1.19(80℃)，放冷，加入乙醇至含醇濃度為60％，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，加入上述溫浸液，揮發(fā)油及12ml吐溫-80，混勻，調(diào)PH為5.5-6.0，加水至1000毫升，靜置，濾過，灌裝，滅菌，即得。
權(quán)利要求
1，一種止瀉藥物組合物，其特征在于它是以下述處方的原料藥按重量配比制成的藥劑白術(shù)200-350份 伏苓200-350份 豬苓300-400份半夏200-300份 陳皮200-350份 肉桂100-250份黃芩200-350份 貫眾300-400份 地榆500-600份
2，根據(jù)權(quán)利要求1年述的藥物組合物，其特征在于處方中各組份的重量配比是白術(shù)200-270份 茯苓200-250份 豬苓300-350份半夏200-250份 陳皮200-250份 肉桂100-170份黃芩250-300份 貫眾300-350份 地榆500-550份
3，根據(jù)權(quán)利求1年述的藥物組合物，其特征在于處方中各組份的重量配比是白術(shù) 268克伏苓234.5克豬苓301.5克法半夏201克陳皮234.5克肉桂167.5克黃芩 268克貫眾335 克地榆502.5克
4，根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的藥物組合物，其特征在于還含有增溶劑。
5，根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所說的增溶劑是吐溫-80，其含量為1-1.2％。
6，根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的藥物組合物，其特征在于所說的白術(shù)是麩炒白術(shù)，半夏是法半夏，黃芩是酒炙黃芩，地榆是地榆炭。
7，根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的藥物組合物，其特征在于所說的藥劑是口服液、片劑、膠囊、沖劑、丸劑、注射劑、糖漿劑中的一種。
8，一種雙苓止瀉口服液的生產(chǎn)方法，其特征在于所用原料處方是白術(shù) 268克伏苓234.5克豬苓301.5克半夏 201克陳皮234.5克肉桂167.5克黃芩 268克貫眾335 克地榆502.5克吐溫-80 10-12毫升生產(chǎn)工藝是取茯苓、豬苓加水溫浸兩次，分別為3小時和2小時，每次加水為原藥材的10倍量，合并溫浸液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.02-1.03(50℃)，備用；另取白術(shù)、陳皮、肉桂加水8倍量，以蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時間5小時以上，直至揮發(fā)油量不再增加，蒸餾后的藥渣加水4倍，煎煮半小時，煎藥另器收集；其余4味煎三次，其中黃芩沸后下，每次加水8倍，每次煎煮1小時，合并煎液及蒸餾后的煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.16-1.19(80℃)，放冷，加入乙醇至含醇濃度為60-75％，靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，加入上述溫浸液，揮發(fā)油及吐溫-80，調(diào)PH值為5.0-6.5加水至1000毫升，靜置、濾過、灌裝、滅菌即得。
9，根據(jù)權(quán)利要求8的生產(chǎn)方法，其特征在于所說的白術(shù)是麩炒白術(shù)，半夏是法半夏，黃芩是酒炙黃芩，地榆是地榆炭。
10，根據(jù)權(quán)利要求8的生產(chǎn)方法，其特征在于合并煎液濃縮后加入乙醇至含醇濃度60％；加入揮發(fā)油及吐溫-80后調(diào)PH值為5.5-6.0。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種止瀉的中藥，它是以白術(shù)、茯苓、豬苓、半夏、陳皮、肉桂、黃芩、貫眾、地榆為有效組分制成的藥劑，尤其對于嬰幼兒秋季腹瀉非常有效。
文檔編號A61P1/12GK1150906SQ9511748
公開日1997年6月4日 申請日期1995年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月22日
發(fā)明者王運(yùn)芳, 曹國玉, 白禮西, 陳鴻, 秦少容, 嚴(yán)小梁, 胡開華 申請人:四川涪陵制藥廠