專(zhuān)利名稱(chēng)：一種口服達(dá)那唑緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種激素類(lèi)藥物的口服緩釋制劑，更具體地說(shuō)，涉及一種口服達(dá)那唑緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
達(dá)那唑，又名丹那唑、安宮唑、炔睪醇、炔羥雄烯唑，化學(xué)名稱(chēng)17 α-孕甾-2，4-二烯-20-炔并〔2，3-d)異噁唑-17 β醇，其是一種合成雄激素，具有弱雄激素活性，并有蛋白同化作用和抗雌激素作用，屬于促性腺激素抑制藥，臨床用來(lái)治療子宮內(nèi)膜異位癥、纖維囊性乳腺病、遺傳性血管性水腫、男性乳房發(fā)育、性早熟、血小板減少性紫癜、血友病和紅斑狼瘡等?，F(xiàn)市售的達(dá)那唑制劑為達(dá)那唑膠囊，是一種常釋的膠囊劑型。用于治療子宮內(nèi)膜異位癥，每天口服2次，3個(gè)月為一療程；治療纖維囊性乳腺病，每天口服2次；治療遺傳性血管性水腫，每天口服3次，2個(gè)月為一療程；治療血小板減少性紫癜，每天服2-4次，療程 1月以上。由于日服次數(shù)多，服藥周期長(zhǎng)，患者甚感不便，極易造成漏服、誤服，影響治療效果。此外，因服用常釋劑型形成血藥峰谷現(xiàn)象，使頭痛、下肢浮腫、聲音嘶 等不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生。因而，臨床迫切需要一種達(dá)那唑的口服緩釋制劑，患者服用這種制劑后，通過(guò)藥物的緩釋?zhuān)瑴p少服藥次數(shù)，保證藥物療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種口服達(dá)那唑緩釋膠囊，其可以包含達(dá)那唑和緩釋骨架材料，所述達(dá)那唑和緩釋骨架材料的質(zhì)量配比為1 :0. 32-2. 1。所述緩釋骨架材料為親水性骨架材料和/或疏水性骨架材料；所述達(dá)那唑與親水性骨架材料的質(zhì)量配比為1:0.1-1. 1 ；所述達(dá)那唑與疏水性骨架材料的質(zhì)量配比為1 0. 08-0. 9。所述親水性骨架材料選自羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K10M、羥丙甲纖維素 E15、丙烯酸3號(hào)樹(shù)脂和羧甲基纖維素鈉中的至少一種；所述疏水性骨架材料選自乙基纖維素和鄰苯二甲酸醋酸纖維素中的至少一種。本發(fā)明所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊，還可以包含稀釋劑和助流劑，其中，所述稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖和甘露醇中的至少一種；所述助流劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂和硬脂酸鋁中的至少一種；所述達(dá)那唑與稀釋劑的質(zhì)量配比為1 :0. 5-2. 5 ；所述助流劑與膠囊內(nèi)容物總量的質(zhì)量配比為0. 001-0. 006 =I0根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施例，所述口服達(dá)那唑緩釋膠囊包含重量份計(jì)的下述組分達(dá)那唑洸.9-42. 4份、羥丙甲纖維素Κ4Μ 4. 15-11. 4份、羥丙甲纖維素KlOM 2. 1-4. 3份、羥丙甲纖維素Ε15 3. 8-4. 2份、丙烯酸3號(hào)樹(shù)脂5. 1-5. 8份、羧甲基纖維素鈉4. 24-14. 2份、微晶纖維素14. 8-26. 9份、乙基纖維素2. 8-21. 2份、鄰苯二甲酸醋酸纖維素3. 8-4. 2份、甘露醇 23. 0-42. 6 份、乳糖 24-30. 5 份。
更優(yōu)選地，所述口服達(dá)那唑緩釋膠囊包含重量份計(jì)的下述組分達(dá)那唑36. 9份、 羥丙甲纖維素K10M7. 3份、羧甲基纖維素鈉7. 3份、微晶纖維素14. 8份、乙基纖維素9. 2份、 乳糖M份。更優(yōu)選地，所述口服達(dá)那唑緩釋膠囊包含重量份計(jì)的下述組分達(dá)那唑41. 5份、 羥丙甲纖維素K4M 4. 15份、羥丙甲纖維素KlOM 4. 15份、微晶纖維素16. 6份、乙基纖維素 6. 2份、甘露醇27.0份。更優(yōu)選地，所述口服達(dá)那唑緩釋膠囊包含重量份計(jì)的下述組分達(dá)那唑41. 5份、 羥丙甲纖維素K4M 6. 2份、羥丙甲纖維素KlOM 2. 1份、微晶纖維素16. 6份、乙基纖維素5. 2 份、甘露醇觀.0份。本發(fā)明還提供上述口服達(dá)那唑緩釋膠囊的制備方法，其主要包含以下步驟按照質(zhì)量配比1 :0. 32-2. 1稱(chēng)取達(dá)那唑和緩釋骨架材料；以及混勻過(guò)目篩后即制得所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊。具體地，上述的制備方法包含步驟按照配比分別稱(chēng)取達(dá)那唑、羥丙甲纖維素 E15、羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K10M、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸3號(hào)樹(shù)脂、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、甘露醇和乳糖，等量遞增混勻，過(guò)200目篩，以10% 淀粉漿或8%聚乙烯吡咯烷酮K25乙醇液制成軟材，20目篩制粒，50-60°C干燥，加硬脂酸鎂或硬脂酸鋁或微粉硅膠，灌裝，即制得所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1)制得的產(chǎn)品具有顯著的緩釋作用，可防止藥物的快速溶出釋放，因而，體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，峰濃度與谷濃度的變化范圍大大縮小，有效血藥濃度維持時(shí)間延長(zhǎng)。這種緩釋制劑用于臨床可避免頻繁服藥，方便病人，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，從而提高患者的順從性，有利于其得到安全有效的治療，克服了普通達(dá)那唑膠囊的缺點(diǎn)；2)所用的各組分無(wú)特殊要求，易于大量購(gòu)得，其制備方法適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
處方(以重量份計(jì))
達(dá)那唑26. 9份
羥丙甲纖維素K4M8.1份
微晶纖維素26. 9份
丙烯酸3號(hào)樹(shù)脂5. 4份
甘露醇32. 3份
硬脂酸鎂0. 54份制法
按照上述處方配比分別稱(chēng)取達(dá)那唑、羥丙甲纖維素K4M、微晶纖維素、丙烯酸3號(hào)樹(shù)脂和甘露醇，等量遞增法混勻，過(guò)200目篩，以8%聚乙烯吡咯烷酮K25乙醇液制成軟材，20目篩制粒，50-60°C干燥，加硬脂酸鎂，裝于膠囊中。
實(shí)施例2 處方(以重量份計(jì))
達(dá)那唑40. 6份羥丙甲纖維素E154. 06份
乙基纖維素20. 3份
鄰苯二甲酸醋酸纖維素4. 06份
乳糖30. 5份
硬脂酸鎂0. 4份制法
按照處方配比分別稱(chēng)取達(dá)那唑、羥丙甲纖維素E15、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素和乳糖，等量遞增法混勻，過(guò)200目篩，以10%淀粉漿制成軟材，20目篩制粒，50-60°C 干燥，加硬脂酸鎂，裝于膠囊中。 實(shí)施例3
處方(以重量份計(jì))
達(dá)那唑42. 4份
羥丙甲纖維素KlOM4. M份
羧甲基纖維素鈉4. M份
乙基纖維素21. 2份
甘露醇27. 6份
微粉硅膠0. 42份制法
按照處方配比分別稱(chēng)取達(dá)那唑、羥丙甲纖維素K10M、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甘露醇，等量遞增法混勻，過(guò)200目篩，以10%淀粉漿制成軟材，20目篩制粒，50-60°C干燥， 加微粉硅膠，裝于膠囊中。 實(shí)施例4
處方(以重量份計(jì))
達(dá)那唑36. 9份
羥丙甲纖維素KlOM7. 3份
羧甲基纖維素鈉7. 3份
微晶纖維素14. 8份
乙基纖維素9. 2份
乳糖24. 0份
硬脂酸鎂0. 37份制法
按照處方配比分別稱(chēng)取達(dá)那唑、羥丙甲纖維素K10M、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、 微晶纖維素和乳糖，等量遞增法混勻，過(guò)200目篩，以10%淀粉漿制成軟材，20目篩制粒， 50-60°C干燥，加硬脂酸鎂，裝于膠囊中。
實(shí)施例5
處方(以重量份計(jì))
達(dá)那唑38. 3份
羥丙甲纖維素K4M7. 7份
羧甲基纖維素鈉7. 7份微晶纖維素19. 2份
乙基纖維素3. 8份
甘露醇23. 0份
硬脂酸鋁0. 38份制法
按照處方配比分別稱(chēng)取達(dá)那唑、羥丙甲纖維素K4M、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、乙基纖維素和甘露醇，等量遞增法混勻，過(guò)200目篩，以10%淀粉漿制成軟材，20目篩制粒， 50-60°C干燥，加硬脂酸鋁，裝于膠囊中。
實(shí)施例6 處方(以重量份計(jì))
達(dá)那唑觀.4份
羥丙甲纖維素K4M11. 4份
羧甲基纖維素鈉14. 2份
乙基纖維素2. 8份
甘露醇42. 6份
硬脂酸鎂0. 57份制法
按照處方配比分別稱(chēng)取達(dá)那唑、羥丙甲纖維素K4M、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甘露醇，等量遞增法混勻，過(guò)200目篩，以8%聚乙烯吡咯烷酮K25乙醇液制成軟材，20目篩制粒，50-60°C干燥，加硬脂酸鎂，裝于膠囊中。 實(shí)施例7
處方(以重量份計(jì))
達(dá)那唑41. 5份
羥丙甲纖維素K4M4. 15份
羥丙甲纖維素KlOM4. 15份
微晶纖維素16. 6份
乙基纖維素6. 2份
甘露醇27. 0份
微粉硅膠0. 41份制法
按照處方配比分別稱(chēng)取達(dá)那唑、羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K10M、微晶纖維素、 乙基纖維素和甘露醇，等量遞增法混勻，過(guò)200目篩，以10%淀粉漿制成軟材，20目篩制粒， 50-60°C干燥，加微粉硅膠，裝于膠囊中。 實(shí)施例8
處方(以重量份計(jì))
達(dá)那唑41. 5份
羥丙甲纖維素K4M6. 2份
羥丙甲纖維素KlOM2.1份
微晶纖維素16. 6份乙基纖維素5. 2份
甘露醇28. 0份
硬脂酸鎂0. 41份
制法
按照處方配比分別稱(chēng)取達(dá)那唑、羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K10M、微晶纖維素、 乙基纖維素和甘露醇，等量遞增法混勻，過(guò)200目篩，以8%聚乙烯吡咯烷酮K25乙醇液制成軟材，20目篩制粒，50-60°C干燥，加硬脂酸鎂，裝于膠囊中。實(shí)施例9體外釋放度的測(cè)定
按照下述方法測(cè)定樣品的體外釋放度取檢品，按照中華人民共和國(guó)藥典2010年版二部附錄XD，按溶出度測(cè)定法第一法，以O(shè).lmol/L鹽酸-異丙醇(3 2)為介質(zhì)，轉(zhuǎn)速每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，于0. 5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12小時(shí)，取溶液適量，用0. 45 μ m 濾膜過(guò)濾，即時(shí)在溶出杯中補(bǔ)充等量介質(zhì)溶液，取續(xù)濾液，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每Iml 約含達(dá)那唑20 μ g的溶液；另取達(dá)那唑?qū)φ掌?，精密稱(chēng)定，加介質(zhì)溶解，定量稀釋制成每Iml 約含達(dá)那唑20 μ g的溶液，取上述兩種溶液，用紫外-可見(jiàn)分光光度法，在波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，計(jì)算釋放量。用上述方法測(cè)定的不同樣品的釋放度，測(cè)定結(jié)果列于表1。表1達(dá)那唑制劑體外釋放度測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種口服達(dá)那唑緩釋膠囊，其特征在于，包含達(dá)那唑和緩釋骨架材料，所述達(dá)那唑和緩釋骨架材料的質(zhì)量配比為ι :0. 32-2. 1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊，其特征在于，所述緩釋骨架材料為親水性骨架材料和/或疏水性骨架材料；所述達(dá)那唑與親水性骨架材料的質(zhì)量配比為1 :0. 1-1. 1 ；所述達(dá)那唑與疏水性骨架材料的質(zhì)量配比為1 0. 08-0.9。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊，其特征在于，所述親水性骨架材料選自羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K10M、羥丙甲纖維素E15、丙烯酸3號(hào)樹(shù)脂和羧甲基纖維素鈉中的至少一種；所述疏水性骨架材料選自乙基纖維素和鄰苯二甲酸醋酸纖維素中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊，其特征在于，還包含稀釋劑和助流劑， 其中，所述稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖和甘露醇中的至少一種；所述助流劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂和硬脂酸鋁中的至少一種；所述達(dá)那唑與稀釋劑的質(zhì)量配比為1 :0. 5-2. 5 ；所述助流劑與膠囊內(nèi)容物總量的質(zhì)量配比為 0. 001-0. 006 :1ο
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊，其特征在于，所述口服達(dá)那唑緩釋膠囊包含重量份計(jì)的下述組分達(dá)那唑26. 9-42. 4份、羥丙甲纖維素Κ4Μ 4. 15-11. 4份、羥丙甲纖維素KlOM 2. 1-4. 3份、羥丙甲纖維素Ε15 3. 8-4. 2份、丙烯酸3號(hào)樹(shù)脂5. 1-5. 8份、羧甲基纖維素鈉4. 24-14. 2份、微晶纖維素14. 8-26. 9份、乙基纖維素2. 8-21. 2份、鄰苯二甲酸醋酸纖維素3. 8-4. 2份、甘露醇23. 0-42. 6份、乳糖Μ-30. 5份。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊，其特征在于，所述口服達(dá)那唑緩釋膠囊包含重量份計(jì)的下述組分達(dá)那唑36. 9份、羥丙甲纖維素KlOM 7. 3份、羧甲基纖維素鈉 7. 3份、微晶纖維素14. 8份、乙基纖維素9. 2份、乳糖24. 0份。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊，其特征在于，所述口服達(dá)那唑緩釋膠囊包含重量份計(jì)的下述組分達(dá)那唑41. 5份、羥丙甲纖維素Κ4Μ 4. 15份、羥丙甲纖維素 KlOM 4. 15份、微晶纖維素16. 6份、乙基纖維素6. 2份、甘露醇27. 0份。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊，其特征在于，所述口服達(dá)那唑緩釋膠囊包含重量份計(jì)的下述組分達(dá)那唑41. 5份、羥丙甲纖維素Κ4Μ 6. 2份、羥丙甲纖維素 KlOM 2. 1份、微晶纖維素16. 6份、乙基纖維素5. 2份、甘露醇28. 0份。
9.一種權(quán)利要求1所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊的制備方法，其特征在于，包含以下步驟按照質(zhì)量配比1 :0. 32-2. 1稱(chēng)取達(dá)那唑和緩釋骨架材料；以及混勻過(guò)目篩后即制得所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，具體包含步驟按照配比分別稱(chēng)取達(dá)那唑、羥丙甲纖維素E15、羥丙甲纖維素K4M、羥丙甲纖維素K10M、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸3號(hào)樹(shù)脂、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、甘露醇和乳糖，等量遞增混勻，過(guò)200目篩，以10%淀粉漿或8%聚乙烯吡咯烷酮K25乙醇液制成軟材，20目篩制粒， 50-60°C干燥，加硬脂酸鎂或硬脂酸鋁或微粉硅膠，灌裝，即制得所述的口服達(dá)那唑緩釋膠^ ο
全文摘要
本發(fā)明提供一種口服達(dá)那唑緩釋膠囊及其制備方法，其中所述口服達(dá)那唑緩釋膠囊主要包含達(dá)那唑和緩釋骨架材料，所述達(dá)那唑和緩釋骨架材料的質(zhì)量配比為10.32-2.1。所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊還可以包含稀釋劑和助流劑。本發(fā)明所述的口服達(dá)那唑緩釋膠囊的體外釋放度和體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，顯示良好的緩釋特性，用于臨床可減少服藥次數(shù)，方便使用，降低副作用，尤其適合長(zhǎng)期服藥的患者。
文檔編號(hào)A61K9/52GK102302474SQ201110272088
公開(kāi)日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月15日
發(fā)明者賀曾佑 申請(qǐng)人:江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司