專利名稱：取代的3－氨基－噻吩并[2,3－b]吡啶－2－羧酸酰胺化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作IκB激酶(IKK)復(fù)合物的激酶活性抑制劑的取代的3-氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺化合物。該化合物因此可用于治療IKK調(diào)節(jié)的疾病，包括自體免疫性疾病、炎性疾病及癌癥。本發(fā)明也涉及這些化合物的制備方法及包含這些化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
NF-κB或核因子κB是誘發(fā)大量促炎及抗細(xì)胞凋亡基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。這些包括細(xì)胞因子(如IL-1、IL-2、TNF-αIL-6)、趨化因子(包括IL-8及RANTES)與其它促炎分子，包括COX-2及細(xì)胞粘附分子(如ICAM-1、VCAM-1及E-選擇蛋白)。NF-κB家族包括由Rel家庭成員所組成的同-及雜二聚轉(zhuǎn)錄因子(參考例如P.A.Baeurle及D.Baltimore的Cell，1996，87，13)。在靜息條件下，NF-κB以與IκB的復(fù)合物存在于細(xì)胞的胞質(zhì)中。蛋白IκB家族為NF-κB抑制劑，干擾其核定位信號的功能(參考例如U.Siebenlist等Ann.Rev.Cell Biol.，1994，10，405)。在細(xì)胞活化之后IκB-NF-κB復(fù)合物的破壞，則NF-κB會移位至核及活化基因轉(zhuǎn)錄。IκB-NF-κB復(fù)合物的破壞以及后續(xù)的NF-κB活化作用由IκB的裂解而啟動。
在以各種促炎刺激物(包括IL-1、TNF-α及LPS(細(xì)菌脂多糖))活化細(xì)胞時，IκB的兩個特異性絲氨酸殘基被磷酸化。在磷酸化時，IκB發(fā)生多“泛素化”(polyubiquination)現(xiàn)象，并且隨后被26S蛋白酶降解(參考例如VJ.Palombella等Cell，1994，78，773)，使NF-κB自由轉(zhuǎn)位至核。IκB激酶完成IκB的磷酸化作用(參考例如M.Karin及M.Delhase在Seminars inImmunology，2000，12，85的評論)。傳統(tǒng)的IKK復(fù)合物包括至少三種亞基IKKα(也稱為IKK-1)、IKKβ(或IKK-2)及IKKγ(或NEMO)，盡管可能存在包含IKKα及IKKβ的其它相關(guān)的復(fù)合物。IKKα及IKKβ兩者都是催化性亞基，而據(jù)信IKKγ是調(diào)節(jié)亞基。IKKα及IKKβ兩者都可使IκB磷酸化。就該文件的目的而言，術(shù)語IKK或IKK復(fù)合物是指任何衍生自IKKα及/或IKKβ亞基具有激酶活性的復(fù)合物。
在活體內(nèi)，IKK活化是在其催化性亞基磷酸化時發(fā)生的。IKKα及IKKβ兩者可在絲氨酸殘基上磷酸化，在IKKβ的情況下，在活化環(huán)(activationloop)的S177及S181上磷酸化，在IKKα的情況中，在活化環(huán)的S176及S180上磷酸化。以在177及181上以丙氨酸代替絲氨酸的IKKβ突變體阻止IKKβ磷酸化及后續(xù)的以TNFα、IL-1及其它的上活化因子使IKK復(fù)合物活化的作用。這些結(jié)果支持IKKβ在促性刺激作用后的IκB磷酸化中的關(guān)鍵性角色。
細(xì)胞及動物中的NF-κB途徑受到抑制的研究支持下述觀念抑制IκB磷酸化是治療炎性、自體免疫及其它疾病的可行途徑。在這些研究中，NF-κB的活化被不可降解型的IκB蛋白質(zhì)表達(dá)阻礙。該抑制劑在源自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜細(xì)胞中的表達(dá)減低TNF-α、IL-6、IL-1β及IL-8的表達(dá)，但是抗炎性分子IL-10、IL-1ra及IL-11不受影響。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP1及MMP3)也下調(diào)(J.Bonderson等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，1999，96，5668)。IκB抑制劑在T細(xì)胞中的轉(zhuǎn)基因表達(dá)造成小鼠中膠原誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重性以及發(fā)作明顯降低(R.Seetharaman等J.Immunol.1999，163，1577)。這些實驗表明在患病關(guān)節(jié)中NF-κB的抑制可同時可以減低RA的嚴(yán)重性及進(jìn)展。在初生腸上皮細(xì)胞中，NF-κB抑制劑阻斷IL-1、IL-8、iNOS及COX-2、在炎性腸道疾病期間上調(diào)的調(diào)節(jié)因子的表達(dá)(C.Jubin等J.Immunol.，1998，160，410)。該抑制劑在一些的腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)有助于化療劑殺死這些細(xì)胞的作用(A.A.Beg及D.Baltimore，Science，1996，274，782)。
患有慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的病人的肺部生物活檢分析發(fā)現(xiàn)NF-κB的表達(dá)增加，并且與疾病嚴(yán)重性相關(guān)(A.Di Stefano等Eur.Resp.J.，2002，1，437)。據(jù)報道IKK-β抑制劑對NF-κB活化的抑制可能用于治療COPD的消炎方法之一(P.U.Barnes的Nature Rev.Drug Disc.，2002，1，437)。同樣已提及抑制NF-κB活性作為哮喘的治療方法(A.Pahl及I.Szelenyi的Infl.Res.，2002，51，273)。
最近的評論描述了炎性調(diào)節(jié)因子在心血管疾病的發(fā)展中的重要角色。報導(dǎo)指出炎性調(diào)節(jié)因子以及其募集的細(xì)胞在引起動脈粥樣硬化癥的脂肪條紋及斑的發(fā)展中扮演關(guān)鍵性角色。此外，報導(dǎo)指出這些調(diào)節(jié)因子在后續(xù)的在斑上形成的纖維帽降解的作用中扮演關(guān)鍵性角色，所述的纖維帽引起破裂及凝塊形成作用。如果凝塊長到足夠大時，可以引起心肌梗塞或中風(fēng)。因此，可以抑制這些調(diào)節(jié)因子的產(chǎn)生及抑制后續(xù)的募集和這些細(xì)胞的活化作用的消炎藥物可能有利于這些疾病的治療(P.Libby的Scientific American，2002，46)。
許多研究顯示NF-κB的活化作用也在癌癥的致病及發(fā)展中也扮演關(guān)鍵性角色(參考例如B.Haefner在Drug Disc.Today，2002，7，653及M.Marin等Nat.Rev.Cancer，2002，2，301的評論)。研究已證明其中NF-κB具有組成性活性的細(xì)胞會抵抗細(xì)胞凋亡。這有利于通過阻礙在染色體變化或損傷的細(xì)胞的死亡而形成癌癥。此外，以具有組成型活性的NF-κB的腫瘤細(xì)胞會抵抗抗癌癥治療，包括化療法及輻照。進(jìn)一步的研究已將活化的NF-κB與多種以淋巴-、骨髓-及上皮-衍生的惡性腫瘤關(guān)聯(lián)起來，所述的腫瘤包括白血病、淋巴瘤和乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌及胰腺癌。因此暗示NF-κB抑制劑(包括IKKα及IKKβ抑制劑)，或單獨或與其它的抗癌癥治療法組合可用于治療癌癥。
總而言之，以上所述的研究提供了通過抑制IKK的NF-κB功能的抑制可能是治療自體免疫及炎性疾病、心血管疾病和癌癥有用的治療方法的支持。
也在IKKβ基因受到針對性破壞的小鼠中進(jìn)行了研究。IKKβ基因的基因敲出由于肝細(xì)胞的細(xì)胞凋亡而引起胚胎死亡。但是，來自IKKβ敲出的成纖維細(xì)胞在被IL-1或TNFα刺激時不會發(fā)生IKK及NF-κB的活化(Q.Li等Science，1999，284，321)，該結(jié)果支持IKKβ在炎性刺激物后的NF-κB活化作用中的關(guān)鍵性角色。
通過表達(dá)肝特異性可誘發(fā)顯性的陰性IαBα轉(zhuǎn)基因產(chǎn)生條件性的基因敲出(L.Lavon等Nature Medicine，2000，6，573)。這些小鼠甚至在存活1年之后也沒有任何肝功能障礙征候，但是這些小鼠確實具有受損的免疫功能。該研究支持下述觀點IKKβ的抑制可以引起使肝不受損的免疫抑制。
IKKα基因敲出的小鼠會在出生之后立即死亡，并出現(xiàn)各種骨骼缺陷及皮膚異常。這些小鼠的成纖維細(xì)胞及胸腺細(xì)胞顯示出正常的IKK活化作用以及響應(yīng)于TNFα、IL-1或LPS的IκB降解作用(Y.Hu等Science，1999，284，316；K.Takeda等Scinece，1999，284，313)。最近以基因敲出及基因替換的小鼠的研究顯露IKKα在發(fā)育及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有不同的作用。相對于IKKα基因敲出的小鼠的研究，具有激酶失活型的IKKα基因替換的小鼠具有存活性及繁殖力，顯示在IKKα基因敲出的小鼠中出現(xiàn)的產(chǎn)期死亡及異常不是因為激酶缺乏活性。但是，這些小鼠確實在B細(xì)胞成熟及次級淋巴器官的發(fā)育中存在缺陷(U.Senftleben等Science，2001，293，1495)。該表型似乎是由于在NF-κB2/p100蛋白質(zhì)加工成p52(該Rel家庭轉(zhuǎn)錄因子成員的DNA結(jié)合形式)的缺陷。進(jìn)而引起在B細(xì)胞中的NF-κB標(biāo)的基因亞組的活化缺陷。此外，以這些相同的小鼠的其它研究已證明IKKα激酶活性是懷孕期間使乳腺上皮中的NF-κB活化所必需的(Cao Y.等Cell，2001，107，763)。該通路具體地通過TNF受體家庭成員RANK而激活，該途徑需要正規(guī)的IKK基底IκB的磷酸化作用，并在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因周期蛋白D1的誘發(fā)作用中達(dá)到最大值。
這些研究顯示IKKα激酶活性抑制劑可用于治療與不當(dāng)?shù)腂細(xì)胞活化作用相關(guān)聯(lián)的疾病，如紅斑性狼瘡(O.T.Chan等Immunological Rev.，1999，169，107)及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(A.Gause及C.Borek的Biodrugs，2001，15，73)。此外，IKKα抑制劑可用于治療乳腺癌，因為NF-κB在許多乳房腫瘤中具有組成型活性，并且許多這些腫瘤的增殖依據(jù)周期蛋白D1。
已報導(dǎo)一些IKKβ抑制劑。WO 01/58890和WO 03/037886描述了作為IKKβ抑制劑的雜芳族羧酰胺衍生物。WO 01/68648描述了具有IKKβ抑制活性的取代的β-咔啉(carboline)。在WO 01/30774中報導(dǎo)了具有IKKβ抑制活性的取代的吲哚。WO 01/00610描述了具有NF-κB抑制活性的取代的苯并咪唑。已有報導(dǎo)指出阿斯匹靈(Aspirin)及水楊酸能與IKKβ結(jié)合并抑制IKKβ(M.Yin等Nature，1998，396，77)。
在US 2001/0020030 A1及A.O.Srewart等J.Med.Chem.，2001，44，998中報導(dǎo)具有細(xì)胞粘附抑制活性的取代的噻吩并吡啶。在U.S.6,313,301中報導(dǎo)顯示絨促性素釋放激素拮抗活性的噻吩并吡啶。在U.S.5,656,638中公開了描述作為端粒酶抑制劑的取代的噻吩并吡啶。
已在化學(xué)文獻(xiàn)中記載了許多4，6-取代的噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺。實例包括3-氨基-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸二酰胺、3-氨基-4-甲基-6-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺、3-氨基-6-甲基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-6-(4-溴苯基)-4-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-4-(4-溴苯基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺丁基酰胺、3-氨基-6-呋喃-2-基-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-6-呋喃-2-基-4-吡啶-3-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-4-(4-氯苯基)-6-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-4-(4-氟苯基)-6-呋喃-2-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-4-(4-氯苯基)-6-呋喃-2-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-4-(4-溴苯基)-6-呋喃-2-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-4，6-雙(4-氯苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-6-萘-2-基-4-吡啶-3-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-(2-羥乙基)酰胺、3-氨基-6-甲基-4-哌啶-1-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺及3-氨基-4-甲基-6-羥基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺，報導(dǎo)了以這些化合物作為合成三環(huán)雜環(huán)的中間物并評價了這些化合物的抗過敏活性(G.Wagner等Pharmazie，1990，45，102)。
其它實例包括3-氨基-4，6-二苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(A.M.Shestopalov等J.Org.Chem.USSR(英文譯本)，1984，20，1382)、3-氨基-6-甲基-4-吡啶-4-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺及3-氨基-6-甲基-4-吡啶-3-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(G.Wagner等Pharmazie，1993，48，514)、3-氨基-4-甲氧基甲基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(E.I.Kaigorodova等Chem.Heterocycl.Compd.(英文譯本)，1996，32，1234)、3-氨基-6-苯基-4-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-4-呋喃-2-基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺、3-氨基-4-(4-氯苯基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺及3-氨基-4-呋喃-2-基-6-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(F.A.Attaby的Phosphorus，Sulfur，Silicon Relat.Elem.，1998，139，1)、3-氨基-6-(4-氯苯基)-4-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(Y.Sharanin等J.Org.Chem.USSR(英文譯本)，1996，32，1207)、3-氨基-6-苯基-4-吡啶-3-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(A.Krauze的Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，1999，34，301)及3-氨基-6-噻吩-2-基-4-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(M.I.Abdel-Monem等Pharmazie，2001，56，41)。
這些所述的化合物都不具有抑制IKKα或IKKβ的能力。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供抑制IKK的下式(I)的新化合物 其中變量R1及R2如本文所定義。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供治療IKK惡化的疾病及病理癥狀的方法，如但不限于自體免疫性疾病、炎性疾病及癌癥。本發(fā)明還進(jìn)一步的目的是提供制備上述新化合物的新方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明的第一個方面包含治療炎性或自體免疫性癥狀的方法，所述方法包括施用式(I)的一些新以及已知的分子 其中R1是(a)苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯并呋喃基的雜芳基，任選被1至2個R3基取代，
(b)選自1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基及4-嗎啉基的雜環(huán)基，任選被1至2個選自C1-6烷基、-CO2C1-5烷基、苯基、芐基、-OH及-C(O)雜芳基的基團(tuán)取代，其中雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基及吡咯基，(c)R6(CH2)mO-，(d)R6OCH2-(e)R6(CH2)mNH-(f)R6(CH2)p(CH＝CH)m-，(g)C1-6烷基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(h)C1-8烷氧基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(i)C1-8烷基S(O)n-，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(j)-N(R4)(R5)，或(k)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是(a)C1-6烷基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(b)C1-6烷氧基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(c)C1-6烷胺基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(d)C1-6烷硫基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(e)雜環(huán)基(CH2)m-，其中該雜環(huán)選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚基、吡咯烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)庚基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、氧氮雜環(huán)庚基及硫代嗎啉代，并任選被1或3個R7取代，(f)雜環(huán)基CH2O-，其中該雜環(huán)基選自1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基及1-吡咯烷基，任選被C1-6烷基取代，(g)苯基，任選被1或3個R3取代，(h)-N(R4)(R5)，(i)選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基及吡咯基的雜芳基，或(j)-H；R3選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、鹵素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R4)(R5)、-NHC(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)及任選被鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6烷氧基取代的苯基；
R4及R5獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、芐基、哌啶基、苯乙基及(CH3)3COC(O)-；R6是任選被1或2個選自鹵素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR4R5、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，或R6是C3-6環(huán)烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基或2-噻吩基；R7選自-OH、-CN、氧代、-CO2C1-6烷基、-CO2H、-CON(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、-CH2OH、C1-6烷基、-CO2芐基、羥基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷N(R4)(R5)、-NHCO2C1-6烷基、-NHC(O)N(R4)(R5)、-S(O)nC1-6烷基、(CH3)3COC(O)-、苯基、吡啶基、H2NCH(R8)C(O)-、HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-、HOCH(R6)CH2NH-、R6CH2CH(OH)CH2NH-、R6OCH2CH(OH)CH2NH-及-C(O)雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及吡咯烷基，或R7是2-羥乙基胺基、甲基脒基(methylcarbamimidoyl)、羥基亞胺基、肼羰基、胺磺酰基、甲烷磺?；坊⒓谆酋；禄?-羥基丙基胺基、2，3-二羥基丙基胺基、2-羥基-1-甲基乙基胺基、氨基甲?；谆坊?、N′-苯基肼羰基或甲苯-4-磺?；坊?；R8選自C1-6烷基、-(CH2)1-4NH2、苯基或芐基；R9選自氧代、-OH、-NR4R5、-CO2H及C1-6烷氧基；R10選自氧代、-OH、-N(R4)(R5)、C1-6烷氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、R6及選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基的雜芳基；m是0或1；n是0、1或2；及p是0、1、2或3。
在本發(fā)明的第二個方面中，提供了新穎的式(I)化合物 其中
R1是(a)苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯并呋喃基的雜芳基，任選被1至2個R3基取代，(b)選自1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基及4-嗎啉基的雜環(huán)基，任選被1至2個選自C1-6烷基、-CO2C1-5烷基、苯基、芐基、-OH及-C(O)雜芳基的基團(tuán)取代，其中雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基及吡咯基，(c)R6(CH2)mO-，(d)R6OCH2-(e)R6(CH2)mNH-(f)R6(CH2)p(CH＝CH)m-，(g)C1-6烷基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(h)C1-8烷氧基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(i)C1-8烷基S(O)n-，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(j)-N(R4)(R5)，或(k)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是(a)C1-6烷基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(b)C1-6烷氧基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(c)C1-6烷胺基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(d)C1-6烷硫基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(e)雜環(huán)基(CH2)m-，其中該雜環(huán)選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚基、吡咯烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)庚基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、氧氮雜環(huán)庚基及硫代嗎啉代，并任選被1至3個R7取代，(f)雜環(huán)基CH2O-，其中該雜環(huán)基選自1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基及1-吡咯烷基，任選被C1-6烷基取代，(g)苯基，任選被1至3個R3取代，(h)-N(R4)(R5)，(i)選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基及吡咯基的雜芳基，或(j)-H；
R3選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、鹵素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R4)(R5)、-NHC(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)及任選被鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6烷氧基取代的苯基；R4及R5獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、芐基、哌啶基、苯基乙基及(CH3)3COC(O)-；R6是任選被1或2個選自鹵素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR4R5、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，或R6是C3-6環(huán)烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基或2-噻吩基；R7選自-OH、-CN、氧代、-CO2C1-6烷基、-CO2H、-CON(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、-CH2OH、C1-6烷基、-CO2芐基、羥基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基N(R4)(R5)、-NHCO2C1-6烷基、-NHC(O)N(R4)(R5)、-S(O)nC1-6烷基、(CH3)3COC(O)-、苯基、吡啶基、H2NCH(R8)C(O)-、HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-、HOCH(R6)CH2NH-、R6CH2CH(OH)CH2NH-、R6OCH2CH(OH)CH2NH-及-C(O)雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及吡咯烷基，或R7是2-羥乙基胺基、甲基脒基、羥基亞胺基、肼羰基、胺磺?；⒓淄榛酋；坊?、甲基磺?；禄?、2-羥丙基胺基、2，3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲基乙基胺基、氨基甲酰基甲基胺基、N′-苯基肼羰基或甲苯-4-磺?；坊?；R8是選C1-6烷基、-(CH2)1-4NH2、苯基或芐基；R9選自氧代、-OH、-NR4R5、-CO2H及C1-6烷氧基；R10選自氧代、-OH、-N(R4)(R5)、C1-6烷氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、R6及選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基的雜芳基；m是0或1；n是0、1或2；p是0、1、2或3；及其可藥用鹽類、酯類、互變體、單獨的異構(gòu)物及異構(gòu)物的混合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供如以上所述的新穎式(I)化合物及其中R1是(a)苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯并呋喃基的雜芳基，任選被1至2個R3基取代，
(b)R6(CH2)mO-，(c)R6OCH2-(d)R6(CH2)mNH-(e)R6(CH2)p(CH＝CH)m-，(f)C1-6烷基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(g)C1-8烷氧基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(h)C1-8烷硫基，(i)-N(R4)(R5)，或(j)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是(a)C1-6烷基，任選被R10取代，(b)C1-6烷氧基，任選被R10取代，(c)C1-6烷胺基，任選被R10取代，(d)選自1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、1-氮雜環(huán)庚基、1-吡咯烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基、1-氮雜環(huán)庚基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、氧氮雜環(huán)庚-4-基及4-硫代嗎啉代的雜環(huán)基，并任選被1至3個R7取代，(e)雜環(huán)基CH2O-，其中該雜環(huán)基選自1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基及1-吡咯烷基，任選被C1-6烷基取代，或(f)-N(R4)(R5)；R3選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、鹵素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R4)(R5)、-NHC(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)及任選被鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6烷氧基取代的苯基；R4及R5獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、吡啶基、芐基、哌啶基及苯基乙基；R6是任選被1或2個選自Cl、F、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR4R5、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，或R6是C3-6環(huán)烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基或2-噻吩基；R7選自-OH、-CN、氧代、-CO2C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、-CH2OH、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基N(R4)(R5)、-NHC(O)N(R4)(R5)、-S(O)nC1-6烷基、H2NCH(R8)C(O)-、HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-、HOCH(R6)CH2NH-及-C(O)雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及吡咯烷基，或R7是2-羥乙基胺基、甲基脒基、羥基亞胺基、肼羰基、胺磺?；?、甲烷磺酰基胺基、甲基磺酰基肼基、2-羥丙基胺基、2，3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲基乙基胺基、氨基甲酰基甲基胺基、N′-苯基肼羰基或甲苯-4-磺?；坊?；R8選自C1-6烷基、-(CH2)1-4NH2、苯基或芐基；R9是-OH；R10選自-OH、-N(R4)(R5)、C1-6烷氧基及選自呋喃基、噻吩基及吡啶基的雜芳基；m是0或1；n是0、1或2；p是0、1、2或3；及其可藥用鹽類、酯類、互變體、單獨的異構(gòu)物及異構(gòu)物的混合物。
在本發(fā)明還有的另一個實施方案中，提供如以上所述的新穎式(I)化合物及其中R1是(a)苯基或選自呋喃基、噻吩基及吡啶基的雜芳基，任選被1至2個R3基取代，(b)R6(CH2)mO-，(c)R6OCH2-(d)R6(CH2)mNH-(e)R6(CH2)p(CH＝CH)m-，(f)C1-6烷基，(g)C1-6烷基OH，(h)-CF3，(i)C1-8烷氧基，(j)-OC1-6烷基OH，(k)C1-8烷硫基，(l)-N(R4)(R5)，或(m)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是雜環(huán)基，其中該雜環(huán)選自1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、1-氮雜環(huán)庚基、1-吡咯烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基、1-氮雜環(huán)庚基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、氧氮雜環(huán)庚-4-基及4-硫代嗎啉代，任選被1至3個R7取代，R3選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、鹵素、-CH、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R4)(R5)、-NHC(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)及任選被鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6烷氧基取代的苯基；R4及R5獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、吡啶基、芐基、哌啶基及苯基乙基；R6是任選被1或2個選自Cl、F、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR4R5、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，或R6是C3-6環(huán)烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基或2-噻吩基；R7選自-OH、-CN、氧代、-CO2C1-6烷基、-CO2H、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、-CH2OH、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基N(R4)(R5)、-NHC(O)N(R4)(R5)、-S(O)nC1-6烷基、苯基、吡啶基、H2NCH(R8)C(O)-、HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-、HOCH(R6)CH2NH-、R6CH2CH(OH)CH2NH-、R6OCH2CH(OH)CH2NH-及-C(O)雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及吡咯烷基，或R7是2-羥乙基胺基、甲基脒基、羥基亞胺基、肼羰基、胺磺酰基、甲烷磺?；坊⒓谆酋；禄?、2-羥丙基胺基、2，3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲基乙基胺基、氨基甲酰基甲基胺基、N′-苯基肼羰基或甲苯-4-磺?；坊?；R8選自C1-6烷基、-(CH2)1-4NH2、苯基或芐基；m是0或1；n是0、1或2；p是0、1、2或3；及其可藥用鹽類、酯類、互變體、單獨的異構(gòu)物及異構(gòu)物的混合物。
在本發(fā)明還有的另一個實施方案中，提供如以上所述的新穎式(I)化合物及其中R1是(a)苯基，任選被1至2個R3基取代，(b)R6CH＝CH-，(c)C1-6烷基，(d)-C2-3烷基OH，
(e)-CF3；(f)C1-6烷氧基，(g)-OC2-3烷基OH，(h)-C1-6烷硫基，或(i)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是雜環(huán)基，其中該雜環(huán)選自1-哌啶基、1-哌嗪基、1-氮雜環(huán)庚基、1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基及1-氮雜環(huán)庚基，并任選被1至3個R7取代，R3選自-CH3、-OCH3、F、Cl、-CO2CH3、-SO2CH3及-NO2；R4及R5獨立地選自H、-CH3及芐基；R6是任選被1或2個選自Cl、F、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、C(O)NR4R5、-SONH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，或R6是C3-6環(huán)烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基或2-噻吩基；R7選自-OH、-CN、氧代、-CO2C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、CH2OH、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基N(R4)(R5)、-NHC(O)N(R4)(R5)、-S(O)nC1-6烷基、H2NCH(R8)C(O)-、HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-、HOCH(R6)CH2NH-、R6CH2CH(OH)CH2NH-、R6OCH2CH(OH)CH2NH-及-C(O)雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及吡咯烷基，或R7是2-羥乙基胺基、甲基脒基、羥基亞胺基、肼羰基、胺磺?；?、甲烷磺?；坊?、甲基磺酰基肼基、2-羥丙基胺基、2，3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲基乙基胺基、氨基甲?；谆坊?、N′-苯基肼羰基或甲苯-4-磺?；坊?；R8選自C1-6烷基、-(CH2)1-4NH2、苯基或芐基；及其可藥用鹽類、酯類、互變體、單獨的異構(gòu)物及異構(gòu)物的混合物。
在本發(fā)明尚有的實施方案中，提供如以上所述的新穎式(I)化合物及其中R1是(a)-CH2CH2CH3，(b)-OCH2CH3，(c)-SCH3，(d)-C(O)NHR′，其中R′是3-吡啶基或在4-位置被-OH、-C(O)NH2或-SO2NH2取代的苯基；
R2是雜環(huán)基，其中該雜環(huán)選自1-哌啶基及1-哌嗪基，并任選被1至3個R7取代，R4及R5獨立地選自H、-CH3及芐基；R6是任選被1或2個選自Cl、F、-CH3、-CN、-CO2CH3、-C(O)NR4R5、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及-CH3的基團(tuán)取代的苯基，或R6是萘-2-基、萘-1-基或2-噻吩基；R7選自-OH、-CN、氧代、-C(O)NH2、-NH2、-CH2NH2、-CH3、-NHC(O)NH2、H2NCH(R8)C(O)、HOCH(R6)CH2NH-、R6CH2CH(OH)CH2NH-及R6OCH2CH(OH)CH2NH-，或R7是2-羥乙基胺基、甲基脒基、甲烷磺酰基胺基、甲基磺?；禄?-羥丙基胺基、2，3-二羥丙基胺基、氨基甲?；谆坊騈′-苯基肼羰基；R8是-(CH2)1-4NH2；及其可藥用鹽類、酯類、互變體、單獨的異構(gòu)物及異構(gòu)物的混合物。
條件是在上述每一個新穎化合物的實施方案中，如果R1是苯基或雜芳基、C1-6烷基、-CF3、-C(O)NR4R5或雜環(huán)基時，則R2不是C1-6烷基、苯基、雜芳基、-CF3或H。在關(guān)于以式(I)化合物治療炎性或自體免疫性癥狀的方法的本發(fā)明的第一個方面中，該條件不適用。
在本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案中，提供了以下的化合物


























以及其可藥用鹽、酯、互變體、單個的異構(gòu)體以及異構(gòu)體的混合物。
對于在本申請中公開的所有的化合物，如果化合物的命名與結(jié)構(gòu)相矛盾，應(yīng)該理解為化合物由結(jié)構(gòu)定義為準(zhǔn)。
在另一個本發(fā)明的實施方案中，提供了下述化合物3-氨基-6-(4-氧代-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-4-氰基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(4-甲烷磺?；?苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；
3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲硫基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-((E)-苯乙烯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(4-硝基-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(2，4-二氨基-丁?；?-哌嗪-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(2-氨基甲基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-哌嗪-1-基-4-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-((E)-2-對-甲苯基-乙烯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(2，3-二羥基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-((E)-2-間-甲苯基-乙烯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-甲烷磺酰基氨基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；4-[3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-氨基甲?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基]-苯甲酸甲基酯；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；
3-氨基-6-哌啶-4-基-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(2，5-二氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(N′-苯基-肼基羰基)-哌嗪-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-((S)-2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-((R)-2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(4-硝基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-乙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-((S)-2-羥基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-((S)-2-羥基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-氮雜環(huán)庚-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-3-羥基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(2，4-二氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(4-氰基-3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；
3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-異丙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[(1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-(4-氨基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-(4-甲烷磺?；?苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；4-{2-[1-(3-氨基-2-氨基甲?；?4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-哌啶-4-基氨基]-1-羥基-乙基}-苯甲酸甲基酯；3-氨基-4-(4-氰基-3-氟-苯基)-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-4-乙氧基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-4-丙基-6-(4-脲基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-((S)-3，4-二羥基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-甲硫基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-(3-羥基-丙基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-(4-氨基甲酰基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-吡啶-3-基酰胺；
3-氨基-6-((S)-3-羥基-4-甲烷磺?；被?哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-萘-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(N′-甲基磺?；?肼基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-萘-1-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-{2-[1-(3-氨基-2-氨基甲?；?4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-哌啶-4-基氨基]-1-羥基-乙基}-苯甲酸甲基酯；3-氨基-6-(4-氨基-4-甲基-哌啶-1-基)-4-乙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(4-甲基氨基甲酰基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-(4-二甲基氨基甲?；?苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-(4-芐基氨基甲?；?苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-(3-氨基甲酰基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-[(4-羥基-苯基)-酰胺]；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-[(4-氨基甲?；?苯基)-酰胺]；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-[(4-胺磺酰基-苯基)-酰胺]；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-吡啶-4-基酰胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；
3-氨基-6-[4-(2-羥基-3-苯基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[3-(4-氨基甲?；?苯氧基)-2-羥基-丙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-3，3-二甲基-環(huán)己基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；及其可藥用鹽類、酯類、互變體、單獨的異構(gòu)物及異構(gòu)物的混合物。
本發(fā)明包括式(I)化合物的可藥用衍生物?！翱伤幱醚苌铩北硎颈景l(fā)明化合物的任何可藥用酸、鹽或酯、或在對病人給藥后能夠(直接或間接)提供本發(fā)明化合物的任何其他化合物、其藥理活性代謝物或藥理活性殘留物。
本發(fā)明的化合物可藥用鹽類包括那些衍生自可藥用無機(jī)酸及有機(jī)酸及堿的鹽類。適合的酸實例包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯-對-磺酸、酒石酸、醋酸、檸檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸及苯磺酸。其他的酸類(如草酸)，盡管其本身不是可藥用的酸，可用于制備作為獲得本發(fā)明的化合物及其可藥用酸加成鹽的中間物的鹽類。衍生自適當(dāng)?shù)膲A的鹽類包括堿金屬(例如，鈉)、堿土金屬(例如，鎂)、銨及N-(C1-C4)烷基)4+鹽類。
此外，本發(fā)明的化合物包括式(I)化合物的前體藥物。前體藥物包括那些在一經(jīng)簡單的轉(zhuǎn)變時會，以產(chǎn)生本發(fā)明的化合物的化合物。簡單的化學(xué)轉(zhuǎn)變作用包括以酶、代謝及其它方式發(fā)生的水解作用、氧化作用及還原作用。尤其是在將本發(fā)明的前體藥物對病人給藥的時候，前體藥物可以轉(zhuǎn)變成式(I)化合物，因此提供預(yù)期的藥理效應(yīng)。
任何包括一或多個不對稱碳原子的本發(fā)明化合物可以外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物混合物及單獨的非對映異構(gòu)物出現(xiàn)。本發(fā)明特別包括這些化合物所有的這些異構(gòu)物形式。每一個立體形式的碳可以具有R或S構(gòu)型或構(gòu)型的組合。
本發(fā)明的部分化合物可以一種上述互變體形式存在。本發(fā)明包括所有的這些互變體。
本發(fā)明的化合物只是涵蓋那些在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的“化學(xué)穩(wěn)定”的化合物。例如，可能具有“懸掛價(dangling valency)”或“碳陰離子”的化合物不是以本發(fā)明涵蓋的化合物。
本文使用以下的縮寫DMF是二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亞砜；EtOAc是醋酸乙酯；EtOH是乙醇；HPLC是高性能液相層析法；MeOH是甲醇；THF是四氫呋喃；TLC是薄層層析法。
這里沒有明確定義的術(shù)語應(yīng)該具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員依據(jù)說明書以及上下文中得到的含義。例如，“C1-6烷氧基”是具有末端氧的C1-6烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、戊氧基及己氧基。所有的烷基、烯基或炔基應(yīng)該理解為支鏈或非支鏈，除非有其它另外的說明。其它更具體的定義如下以“烷基”術(shù)語表示含有1至10個碳原子的飽和脂肪族基或含有2至12個碳原子的單-或多不飽和脂肪族烴基，除非有其它另外的陳述。單-或多不飽和脂肪族烴基分別包括至少一個雙鍵或叁鍵。以“烷基”表示支鏈及非支鏈烷基兩種?！巴榛睂嵗ê?至8個碳原子的直鏈烷基及含有3至10個碳原子的支鏈烷基。其它實例包括含有1至6個碳原子的直鏈烷基及含有3至6個碳原子的支鏈烷基的低級烷基。應(yīng)了解的是使用“烷基(alk)”或“烷基(alkyl)”字首的任何組合術(shù)語表示根據(jù)上述“烷基”定義的類似含義。例如，如“烷氧基”及“烷硫基”之類的術(shù)語表示經(jīng)由氧或硫原子連接至第二個基團(tuán)的烷基?！巴轷；北硎具B接至羰基(C＝O)的烷基。應(yīng)了解的是可將在本文所述的每一個烷基或烷基類似基團(tuán)任選部分或完全鹵代。
以“環(huán)烷基”術(shù)語表示如以上定義的烷基的環(huán)狀類似基團(tuán)。環(huán)烷基實例是含有3至8個碳原子的飽和或不飽和的非芳族環(huán)烷基，并且其它的實例包括具有3至6個碳原子的環(huán)烷基。
“雜環(huán)烷基”術(shù)語表示穩(wěn)定的4-8員(優(yōu)選5或6員)單環(huán)或8-11員雙環(huán)系雜環(huán)基，其可以是或飽和或不飽和，并且為非芳香的。每一個雜環(huán)是由碳原子及從1至4個選自氮、氧及硫的雜原子所組成的。雜環(huán)可以環(huán)的任何原子進(jìn)行連接，產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)?！半s環(huán)烷基”實例包括如吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吲哚啉基、氮雜環(huán)丁基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、二氫噁唑基、1，2-噻嗪基(thiazinanyl)-1，1-二氧化物、1，2，6-噻二嗪基-1，1-二氧化物、異噻唑烷基-1，1-二氧化物及咪唑烷基-2，4-二酮之類的基團(tuán)。
“鹵素”術(shù)語表示溴、氯、氟或碘。
“芳基”術(shù)語代表6-12員芳族碳環(huán)，其可以是單環(huán)或可以是稠合在一起或以共鍵連結(jié)的多環(huán)?！胺蓟毙g(shù)語包括例如苯基及萘基；其它含有“芳基”的術(shù)語將具有與芳基組份相同的定義，這些部分的實例包括芳烷基、芳氧基或芳硫基。
以“雜芳基”術(shù)語表示穩(wěn)定的5-8員(但優(yōu)選5或6員)單環(huán)或8-11員雙環(huán)芳族雜環(huán)基。每一個雜環(huán)由碳原子及從1至4個選自氮、氧及硫的雜原子組成。雜環(huán)可以環(huán)的任何原子連接，產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。“雜芳基”實施例包括如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基及吩噁嗪基之類的基團(tuán)。
“任選的”或“任選地”術(shù)語代表后續(xù)說明的事件或環(huán)境可能會或可能不會發(fā)生，并以該說明包括發(fā)生該事件或環(huán)境的情況或其不會發(fā)生的情況。例如，以“任選取代的芳基”代表取代的芳基或未取代的芳基，并且該說明同時包括取代的芳基及沒有取代的芳基。
以“取代的”術(shù)語代表以選自指定的取代基代替在無論是否指定的基或部分上的任何一或多個氫，條件是不超過原子的正常價鍵并且取代得到穩(wěn)定的化合物。如果與取代基相連的鍵顯示穿過連接環(huán)中兩個原子的鍵時，則這種取代基可與在環(huán)上的任何原子鍵結(jié)。當(dāng)列出的取代基未顯示該取代基與化合物的其余部分鍵結(jié)的原子的時候，則該取代基可經(jīng)由該取代基中任何的原子鍵結(jié)。例如，當(dāng)取代基是哌嗪基、哌啶基或四唑基時，除非有其它的說明，則這些哌嗪基、哌啶基或四唑基可經(jīng)由在這些哌嗪基、哌啶基或四唑基中的任何原子鍵結(jié)。通常當(dāng)任何取代基或基團(tuán)在任何成分或化合物中出現(xiàn)多于一次的時候，則其在每一次出現(xiàn)時候的定義與其他每次出現(xiàn)的定義無關(guān)。因此，例如，如果將基團(tuán)被0至2個R取代時，則該基團(tuán)任選被多達(dá)2個R基取代，并且每一個情況的R獨立地選自可能的R定義。然而只有當(dāng)這些取代基及/或變量的組合得到穩(wěn)定的化合物時，才是允許的。
在本文并在整個說明書中所使用的“氮”和“硫”包括氮和硫的任何氧化形式及任何堿性氮的季銨化形式。
治療應(yīng)用法根據(jù)本發(fā)明，提供了使用式(I)化合物的新穎方法。本發(fā)明的化合物可有效抑制IKKβ及/或IKKα活性。這些化合物特別可用于阻斷以IKKβ調(diào)節(jié)的NF-κB活化作用及B細(xì)胞活性或細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因周期蛋白D1的IKKα活性作用而惡化的疾病過程。在阻斷NF-κB活化作用時，本發(fā)明的化合物可有效阻斷基因編碼炎性細(xì)胞因子(包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNFα)、趨化因子(包括IL-8及RANTES)與其它促炎分子(包括COX-2)及細(xì)胞粘附分子(如ICAM-1、VCAM-1及E-選擇素)的轉(zhuǎn)錄作用。這些調(diào)節(jié)因子在炎性、自體免疫性及心血管異常及癌癥的致病學(xué)中扮演關(guān)鍵性角色。預(yù)防這些調(diào)節(jié)因子的產(chǎn)生是治療這些異常的預(yù)期手段。因此，本發(fā)明提供了使用本發(fā)明的化合物治療這些癥狀的方法。這些炎性及自體免疫性癥狀包括(但不限于此)骨關(guān)節(jié)炎、再灌注損傷、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、多發(fā)性硬化癥、居楊-巴賀(Guillain-Barre)綜合征、克隆氏癥、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、移植物抗宿主疾病、全身性紅斑性狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿耳茨海默(氏)病、中毒性休克綜合征、胰島素依賴性糖尿病、急性及慢性疼痛、熱傷害、成人呼吸性窘迫綜合征(ARDS)、繼發(fā)于創(chuàng)傷的多器官損傷、急性腎小球腎炎、具有急性炎癥成分的皮膚炎、急性化膿性腦膜炎或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、格雷氏(Grave′s)疾病、重癥肌無力、硬皮癥及異位性皮炎。這些心血管異常包括(但不限于此)動脈粥樣硬化癥、心肌梗塞及中風(fēng)。這些癌癥包括(但不限于此)淋巴-、骨髓-及上皮-衍生的惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤和乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌及胰腺癌。也可以使用本發(fā)明的化合物治療與在以上所列或在并現(xiàn)有技術(shù)中所討論的那些無關(guān)的NF-κB的IKK活化作用關(guān)聯(lián)的其他異常。例如，以本發(fā)明的化合物也可用于以增強(qiáng)化療劑療效的方式治療癌癥。因此，本發(fā)明也提供治療炎性及自體免疫性疾病和其它包括癌癥的疾病的方法，包含對需要治療的患者使用治療有效量的本發(fā)明的化合物。
關(guān)于治療用途，可將本發(fā)明的化合物以任何常規(guī)劑型經(jīng)任何常規(guī)方式給藥。給藥途徑包括(但不限于此)經(jīng)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、滑膜內(nèi)、灌注、舌下、皮膚、口服、局部或吸入。較佳的給藥模式是經(jīng)口服及靜脈內(nèi)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會明白適用于每一種上述給藥路徑的含有本發(fā)明化合物的組合物。本發(fā)明也提供藥物組合物，其包括有效治療劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。這些藥物組合物將包括如下進(jìn)一步討論的可藥用載體及佐劑。
可將本發(fā)明的化合物單獨或與佐劑的結(jié)合給藥，所述佐劑增強(qiáng)抑制劑的穩(wěn)定性、加速含佐劑的藥物組合物在特定的實施方案中的給藥，提供增加的溶解或分散、增加抑制活性、包括其他的活性成分時提供輔助療法等。有利地，這些組合治療使用劑量較低的常規(guī)治療劑，因此避免在使用那些試劑作為單一治療劑時可能的毒性及副效應(yīng)?？蓪⒈景l(fā)明的化合物與常規(guī)治療劑或其它佐劑以物理方式結(jié)合成單一藥物組合物。有利地，可將化合物以單一劑型一起給藥。在一些實施方案中，含有這些化合物的組合的藥物組合物包括至少約15％(重量/重量)的本發(fā)明化合物或其組合，但是更優(yōu)選至少約20％。或者，可將化合物分開(或連續(xù)或同時)給藥。分開給藥可有更大的給藥靈活性。
如以上所述，本發(fā)明的化合物劑型包括那些本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的可藥用載體及佐劑。這些載體及佐劑包括例如離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、緩沖物質(zhì)、水、鹽類或電解質(zhì)以及纖維素類的物質(zhì)。優(yōu)選的劑型包括藥片、膠囊、薄膜衣片、液體、溶液、懸浮液、乳液、錠劑、糖漿、可重構(gòu)散劑、顆粒、栓劑及皮膚貼片。制備這些劑型的方法是已知的(參考例如H.C.Ansel及N.G.Popovish的第5版Pharmaceutical Dosage Forms and Drugs Delivery Systems，Lea andFebiger(1990))。劑量水平以及需求是本技術(shù)領(lǐng)域中公知的，并且可由那些本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)適合特殊病患的已有方法及技術(shù)進(jìn)行選擇。在一些實施方案中，對70公斤病患，劑量值范圍為約10-1000毫克/劑量。雖然以每天給藥一次可能足夠了，但是可以每天提供多達(dá)5次的給藥。關(guān)于口服給藥，可能需要多達(dá)2000毫克/天的劑量。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識到依據(jù)具體的因素可能需要較少或較多的給藥量。例如，特定的劑量及治療方案將依據(jù)患者的一般健康狀態(tài)、患者異?；虍惓A向的嚴(yán)重性或進(jìn)程及治療醫(yī)師的判斷等因素而定。
合成方法本發(fā)明另外提供了制備式(I)化合物的方法。本發(fā)明的化合物可由以下所提出的通用方法和實施例及那些本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備。最適宜的反應(yīng)條件及方法可依據(jù)所使用的特定反應(yīng)物而改變。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可輕易選擇溶劑、溫度、壓力及其它反應(yīng)條件，除非有其它另外的說明。在合成實施例部分中提供特定的步驟?？梢猿Ｒ?guī)方法監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度，如薄層層析法(TLC)?？梢员炯夹g(shù)領(lǐng)域已知的方法純化中間物及產(chǎn)物，包括以柱層析分離法、HPLC或重結(jié)晶。
如流程1所示，可以帶有取代基R1及R2的1，3-二酮(II)開始制備式(I)化合物。將II與氰基硫代乙酰胺(III)在適合的溶劑(如乙醇)中并在適合的堿(如三乙胺)存在下的反應(yīng)提供取代的2-巰基煙堿腈IV。IV與氯-或溴乙酰胺(V)在適合的溶劑中(如DMF、THF或乙醇)并在適合的堿存在下(如碳酸鈉、氫氧化鈉或乙醇鈉)的反應(yīng)提供預(yù)期的式(I)化合物?？梢员炯夹g(shù)領(lǐng)域已知的方法進(jìn)一步修飾取代基R1及R2，以產(chǎn)生另外的本發(fā)明化合物。
流程I 例如，如流程II所示，以二酮基酯VI開始并使用以上列出的步驟獲得酯I(R1＝CO2R′，其中R′是烷基，如甲基或乙基)。通過使用本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法，可以將R1修飾為其它預(yù)期的R1。例如，水解提供羧酸I(R1＝CO2H)，并將羧酸與胺R″NH2在標(biāo)準(zhǔn)的偶合條件下的反應(yīng)提供酰胺I(R1＝C(O)NHR″)?；蛘呃眠m合的還原劑(如氫化鋰鋁)還原酯，以提供醇I(R1＝CH2OH)。將醇與酚ArOH在Mitsunobu條件下反應(yīng)提供芳基醚I(R1＝CH2OAr)。這些及其它修飾將在合成實施例部分中描述。
流程II 在以上制備VII的步驟的改進(jìn)方法中，可以2-氯或2-溴-3-氰基異煙堿酸酯開始(VIII，流程III)。接著可將2-鹵基利用本技術(shù)領(lǐng)域熟知的方法轉(zhuǎn)化成2-巰基，例如，與硫脲在適合的溶劑中(如乙醇)反應(yīng)提供酯中間物VII。
流程III
流程IV例證了可以獲得在R1上具有胺的式(I)化合物的步驟。將2-溴-4-羥基煙堿腈(IX)與4-甲氧基芐基氯在適合的堿存在下(如氫化鈉)并在適合的溶劑中(如DMF)處理，提供4-甲氧基芐基醚X。接著可將其轉(zhuǎn)化成2-巰基化合物，如上述流程III所述。接著可將所得巰基化合物與鹵代乙酰胺反應(yīng)，如流程I及II所述，以提供I(R1＝4-甲氧基芐基醚)?；蛘呖蓪與巰基乙酰胺在適合的堿存在下(如氫化鈉)并在適合的溶劑中(如DMF)反應(yīng)，直接提供I(R1＝4-甲氧基芐基醚)。將醚以三氟醋酸處理，以提供鹽XI。將XI與N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺在適合的堿存在下(如二異丙基乙胺)并在適合的溶劑中(如二噁烷)反應(yīng)提供三氟甲烷磺酸酯XII。將XII與胺R′R″NH在適合的溶劑中(如二噁烷)反應(yīng)提供I(R1＝NR′R″)。對反應(yīng)性較低的胺(如芳基胺)可任選將反應(yīng)加熱。
流程IV 可以使用以流程V例示的步驟在R1引入各種芳基或芳烯基并將各種親核基上胺引入到在R2上。將Meldrum′s酸(XIII)以二硫化碳、甲基碘及適合的堿(如三乙胺)在適合的溶劑中(如DMF)處理，以提供雙甲硫基亞甲基二酮XIV。用2-氰基硫代乙酰胺在適合的堿性條件下(如乙醇鈉的乙醇溶液)處理XIV，以提供腈(XVa)。將XVa與2-氯或2-溴乙酰胺在適合的堿存在下(如氫化鈉)并在適合的溶劑中(如DMF)的反應(yīng)提供XVIa。將XVI與N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺在適合的堿存在下(如氫化鈉)并在適合的溶劑中(如DMF)的反應(yīng)可以實現(xiàn)三氟甲磺酸酯中間物XVIIa的環(huán)化。將XVIIa與預(yù)期的芳基硼酸或芳烯基硼酸在適合的鈀催化劑(優(yōu)選三(二芐叉丙酮)二鈀(O)-氯仿加成物)、膦配體(優(yōu)選三-2-呋喃基膦)及銅鹽(優(yōu)選噻吩-2-羧酸銅(I))存在下并在適合的溶劑中(如THF)的反應(yīng)提供預(yù)期的芳基或芳烯基中間物XVIII。將XVIII與預(yù)期的親核基(如所示的胺R′R″NH)在適合的溶劑中(如二噁烷)的反應(yīng)提供預(yù)期的式(I)化合物。在適合的堿存在下可以使用醇(R′OH)或硫醇(R′SH)代替胺，以獲得分別在R2上的醚或硫醚。
流程V 流程VI例示了在R1基上提供烷基的以上步驟的改進(jìn)。將烷醇酸酯(如所示的甲基酯)與2-氰基硫代乙酰胺在適合的堿存在下(如嗎啉)并在適合的溶劑中(如乙醇)反應(yīng)，以提供XVb。如上述流程V所述，按照將XVa轉(zhuǎn)化為XVIa的步驟處理XVb，以提供XVIb。將XVIb與適合的磺酸化試劑(如N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺)在適合的堿存在下(如二異丙基乙胺)并在適合的溶劑中(如二噁烷)的反應(yīng)提供磺酰酯XVIIb(在該情況中R′＝CF3)。將XVIIb與預(yù)期的親核基(如胺)在適合的堿存在下(如三乙胺)及任選同時在約50℃至100℃加熱下反應(yīng)得到以親核基置換磺酰酯的作用。加入另一種適合的堿(如碳酸鈉水溶液)及接著持續(xù)加熱可以實現(xiàn)原位環(huán)化，以提供預(yù)期的式(I)化合物。
流程VI 流程VII例示了另一個在R1上提供芳基或芳烯基并在R2上提供各種基(如芳基及烷基)的步驟。如流程VII所例示，將帶有R2的?；扰c偏二氯乙烯在路易士酸的存在下(如AlCl3)并在適合的溶劑中(如二氯甲烷)反應(yīng)，接著以適合的堿(如三乙胺)處理，以提供XIX，以XIX與甲硫醇鈉反應(yīng)提供XX。以2-氰基硫代乙酰胺在適合的堿存在下(如異丙醇鈉)處理XX，以提供XXI。將XXI與2-溴或2-氯乙酰胺的反應(yīng)提供XXII，如流程I所述。以芳基硼酸或芳烯基硼酸處理XXII，以提供預(yù)期的式(I)化合物，如流程V所述。
流程VII 流程VIII例示了可用于制備式(I)化合物的另外的步驟。將帶有R1的醛與帶有R2的三苯基膦叉(XXIII)在適合的酸存在下(如醋酸)并在適合的溶劑中(如甲苯)反應(yīng)，以提供α，β-不飽和酮XXIV。以2-氰基硫代乙酰胺在適合的堿存在下(如叔丁醇鈉)處理XXIV，以提供IV。將其如流程I所述的方法轉(zhuǎn)化成I。
流程VIII 合成實施例實施例13-氨基-6-哌嗪-1-基-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成
將嗎啉(10.5克，0.120摩爾)在室溫下逐滴加入2-己酸甲酯(15克，0.119摩爾)在乙醇(40毫升)中的溶液中。接著將溶液在氮氣下45℃溫?zé)?小時。接著以小份量加入固體NCCH2C(S)NH2(12.1克，0.120摩爾)。在45℃下攪拌30分鐘之后，將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集黃色沉淀物，得到10.9克的預(yù)期的巰基吡啶酮與1摩爾嗎啉的復(fù)合物。
將在無水DMF(50毫升)中上述巰基吡啶酮(5.25克，18.68毫摩爾)、2-溴代乙酰胺(2.58克，18.68毫摩爾)與K2CO3(2.58克，18.68毫摩爾)的混合物在Ar下在70℃加熱4小時。接著將混合物冷卻至0℃并用6當(dāng)量HCl(～3毫升)酸化成pH～2。將混合物在0℃下維持2小時，并過濾收集所得白色沉淀物。將產(chǎn)物以冷水洗滌，得到5.5克預(yù)期的巰基乙酰胺。
將N-苯基三氟甲烷-磺酰亞胺(5.91克，16.54毫摩爾)以小份量加入上述巰基乙酰胺(4.15克，16.54毫摩爾)與iPr2NEt(4.6毫升，32.82毫摩爾)在無水二噁烷(40毫升)中的混合物中。將混合物在氮氣下攪拌16小時，濃縮并用50-80％乙酸乙酯-己烷(梯度)洗脫的硅膠柱層析分離法純化，得到4.7克預(yù)期的2-(3-氰基-4-正丙基-6-三氟甲烷磺酰基吡啶-2-基巰基)乙酰胺。
將542.4毫克(2.86毫摩爾)1-BOC-哌嗪及379.8微升(2.72毫摩爾)三乙胺加入600毫克(1.57毫摩爾)上述乙酰胺的溶液中。將所得混合物在100℃下攪拌2小時。接著加入2M碳酸鈉溶液(4毫升)。在100℃下持續(xù)攪拌過夜。接著將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋，以硫酸鈉干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)層析分離(在以10％甲醇/二氯甲烷洗脫的硅膠上的制備性TLC，rf＝0.75)，得到408.4毫克(62.2％)預(yù)期的N-Boc-哌嗪中間物。
將的6毫升的6M HCl的甲醇溶液加入408.4毫克(0.97毫摩爾)上述N-Boc中間物在9毫升乙酸乙酯中的懸浮液中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。接著真空除去溶劑，將殘余物懸浮在二氯甲烷中，攪拌10分鐘及過濾。將產(chǎn)物以二氯甲烷洗滌兩次。將固體真空干燥，得到295毫克標(biāo)題化合物。
實施例23-氨基-6-二甲基胺基-4-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成
將2-(3-氰基-4-甲基-6-三氟甲烷磺?；拎?2-基巰基)乙酰胺(30.0毫克，0.08毫摩爾)(如實施例1中制備正丙基類似物的方法，但是使用2-丁酸甲酯)與二甲胺(170.0毫升，0.34毫摩爾)在1，4-二噁烷(0.5毫升)中在壓力管中混合，并在80℃下加熱1小時。加入2.0M碳酸鈉水溶液(520微升，1.04毫摩爾)，并將反應(yīng)在100℃加熱6小時，接著冷卻至室溫過夜。將混合物倒入飽和氯化銨水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物以食鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮，得到23.0毫克粗產(chǎn)物。將其經(jīng)由自動化快速二氧化硅層析分離法(4克硅膠柱，30-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到9.0毫克(0.02毫摩爾，45％產(chǎn)量)標(biāo)題化合物。
也使用以實施例2所述的步驟及適當(dāng)?shù)陌分频靡韵碌幕衔?-氨基-4-甲基-6-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-6-(2-羥基-乙基胺基)-4-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-甲基-6-哌啶-1-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 實施例33-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將400毫克(1.04毫摩爾)吡啶-三氟甲磺酸鹽中間物(參考實施例1)溶解在1，4-二噁烷(10毫升)中，并放入配備磁攪拌棒并在Ar氣下的無水壓力管中。加入4-N-Boc-氨基吡啶(640毫克，3.13毫摩爾)，并將試管密封。將反應(yīng)攪拌并同時在80℃下加熱35分鐘。TLC顯示三氟甲磺酸鹽原料已完全消失。將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入2.0M碳酸鈉水溶液(4.0毫升，8.00毫摩爾)。將反應(yīng)加熱至100℃，在此時攪拌20小時，然后將其冷卻至室溫。
將反應(yīng)混合物真空濃縮，并將殘余物用丙酮/甲醇(約50∶50)溶解。將所得混合物過濾并將濾液真空濃縮。將物質(zhì)預(yù)吸附在硅藻土上，并先經(jīng)由自動化快速硅膠層析分離法(10克硅膠柱，30-70％乙酸乙酯/己烷梯度，以乙酸乙酯沖洗)純化，得到274毫克不太純的產(chǎn)物。將其經(jīng)由在以33％-50％乙酸乙酯/己烷階段梯度洗脫及接著以乙酸乙酯沖洗的硅膠上以標(biāo)準(zhǔn)快速層析分離法(4英寸高的30毫米直徑柱)純化，得到249.3毫克(55％產(chǎn)量)的[1-(3-氨基-2-氨基甲?；?4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯。
將249.3毫克(0.57毫摩爾)上述化合物懸浮在10.0毫升乙酸乙酯中。加入甲醇(2.0毫升)及二氯甲烷(2.0毫升)使物質(zhì)完全溶解。將5.0毫升(30.0毫摩爾)的6M氫氯酸甲醇溶液加入其中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，同時自溶液緩慢地沉淀出黃色固體。TLC顯示原料已完全消失，故將反應(yīng)真空濃縮。以少量的甲醇自燒瓶壁洗出殘余物，并接著以醋酸乙酯研磨。抽氣過濾收集黃色固體，并以醋酸乙酯、二氯甲烷及丙酮連續(xù)洗滌。將固體真空干燥，得到191.3毫克的標(biāo)題化合物(83％產(chǎn)量)。
實施例43-氨基-4-甲基-6-(吡啶-4-基甲氧基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將4-氯甲基吡啶氫氯酸鹽(57.0毫克，0.34毫摩爾)與在DMF(1.0毫升)中的50毫克4-甲巰基吡啶酮中間物(以類似于實施例1的方法制備)(0.22毫摩爾)及碳酸鉀(95.0毫克，0.68毫摩爾)在以火焰干燥的壓力管中并在Ar氣下混合。將管密封并在70℃下加熱45分鐘。TLC顯示原料已完全消失并形成新的斑點。將反應(yīng)冷卻至0℃，并加入氫化鈉(9.0毫克，0.23毫摩爾)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝丶皵嚢?0分鐘，然后將其在冰浴中冷卻并用水性碳酸氫鈉(飽和)中止。將所得混合物以乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)層合并，以食鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮，得到65.8毫克粗產(chǎn)物，將其經(jīng)由自動化快速二氧化硅純化，得到41.8毫克(0.13毫摩爾，59％產(chǎn)量)的標(biāo)題化合物。
實施例5(3-氨基-2-氨基甲?；?4-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-氧基)-醋酸甲酯的合成 將溴醋酸甲酯(50毫克)加入4-甲巰基吡啶酮中間物(以類似于實施例1的方法制得)(62毫克)與K2CO3(70毫克)在DMF(1毫升)中的混合物中。將混合物在Ar下以70℃加熱2小時。冷卻至0℃之后，將混合物以NaH(60％，10毫克)處理并在室溫下攪拌30分鐘。接著將混合物倒入冰-NH4Cl混合物中，以乙酸乙酯萃取，以Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物以制備性TLC純化，提供5毫克標(biāo)題化合物(白色固體)。
實施例63-氨基-6-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將吡啶-三氟甲磺酸鹽中間物(參考實施例1)(10毫克)與N-甲基-L-脯胺醇(40毫克)在二噁烷中的混合物在Ar下90℃加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，加入Na2CO3(2M，0.2毫升)。將混合物在Ar下100℃加熱10小時，冷卻至室溫并用水(1毫升)稀釋。將混合物以乙酸乙酯萃取，以Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物以制備性硅膠層析分離法純化，得到6毫克白色固體的標(biāo)題化合物。
實施例73-氨基-6-咪唑-1-基-4-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將9.2毫克咪唑加入20毫克(0.067毫摩爾)4-甲基吡啶三氟甲磺酸鹽中間物原料(參考實施例2)在1.2毫升1，4-二噁烷中的溶液中。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。然后加入0.5毫升的2M碳酸鈉溶液。在100℃下持續(xù)攪拌過夜。接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以硫酸鈉干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)層析分離(在以10％甲醇/二氯甲烷洗脫的硅膠上的制備性TLC，Rf＝0.56)，得到3.7毫克產(chǎn)物，將其以HPLC(反相-溶劑系統(tǒng)等度60％水/乙腈)進(jìn)一步純化，提供2.7毫克(14.7％)標(biāo)題化合物。
實施例83-氨基-6-異丁基-4-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將三乙胺(0.4毫升)加入氰基硫代乙酰胺(2.20克，22毫摩爾)及6-甲基-2，4-庚烷二酮(3.12克，22毫摩爾)在無水乙醇(40毫升)中的攪拌溶液中，并將反應(yīng)在50℃下加熱1小時，然后允許其冷卻至室溫。過濾并用乙醇洗滌沉淀物得到黃色固體的6-異丁基-2-巰基-4-甲基煙堿腈(2.8克，61％)。
將上述腈(1.00克，4.85毫摩爾)、溴乙酰胺(0.67克，4.85毫摩爾)與乙醇鈉(0.68克，10毫摩爾)在DMF(20毫升)中的混合物在70℃下加熱1小時，然后允許其冷卻至室溫。將所得混合物以水稀釋，過濾并將沉淀物用乙醇洗滌，提供標(biāo)題化合物(0.5克，39％)。
實施例93-氨基-4-甲基-6-戊基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將三乙胺(0.5毫升)加入2-氰基硫代乙酰胺(1.4克，14毫摩爾)及2，4-壬烷二酮(2.0克，13毫摩爾)在無水乙醇(40毫升)中的攪拌溶液中，并將反應(yīng)在50℃下加熱1小時，接著允許其冷卻至室溫。過濾并用乙醇洗滌沉淀物得到黃色固體的6-戊基-2-巰基-4-甲基煙堿腈(1.84克，62.1％)。
將上述腈(1.84克，6.7毫摩爾)、2-氯基乙酰胺(0.63克，6.7毫摩爾)與乙醇鈉(0.91克，13.4毫摩爾)在甲醇(35毫升)中的混合物在75℃下加熱2小時，接著允許其冷卻至室溫。過濾并用乙醇洗滌沉淀物提供固體的標(biāo)題化合物(1.31克，71.2％)。
實施例103-氨基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸-2-酰胺4-苯基酰胺的合成
在室溫下，將三乙胺(0.5毫升)加入到2-氰基硫代乙酰胺(3.52克，35毫摩爾)及2，4-二氧代戊酸乙酯(5.0克，32毫摩爾)在無水乙醇(75毫升)中的攪拌溶液中，并將反應(yīng)攪拌過夜。過濾并用乙醇洗滌沉淀物得到黃色固體的3-氰基-2-巰基-6-甲基異煙酸乙酯(4.54克，64.5％)。將該酯(3.54克，16毫摩爾)、溴基乙酰胺(2.15克，16毫摩爾)與乙醇鈉(2.18克，32毫摩爾)在甲醇中的混合物回流加熱過夜。接著允許其冷卻至室溫。過濾并用乙醇洗滌沉淀物提供固體的3-氨基-2-氨基甲?；?6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-羧酸乙酯(0.94克，21.1％)。
將上述酯(0.94克，3.4毫摩爾)與氫氧化鋰(0.11克，4.7毫摩爾)在甲醇/H2O(100毫升，甲醇∶H2O＝3∶1)中的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)以2M HCl中和并真空濃縮，得到橘色固體的3-氨基-2-氨基甲?；?6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(0.78克，63.2％)。將該酸(0.3克，1.2毫摩爾)、苯胺(0.56克，6.0毫摩爾)與PyBop(0.63克，1.4毫摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在室溫下攪拌過夜。接著將反應(yīng)以水稀釋，過濾，并將所得固體以乙醇洗滌，提供固體的標(biāo)題化合物(0.27克，73.6％)。
實施例113-氨基-6-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
將3-氨基-2-氨基甲酰基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(參考實施例10)(0.5克，2.0毫摩爾)、嗎啉(0.87克，10毫摩爾)與PyBop(0.88克，2.0毫摩爾)在DMF(10毫升)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將其以水稀釋并用二氯甲烷(50毫升)萃取。濃縮有機(jī)相得到橘色固體的標(biāo)題化合物(0.45克，70.3％)。
實施例123-氨基-6-甲基-4-苯氧基甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 在室溫下將硫脲(339毫克，4.46毫摩爾)加入2-氯-3-氰基-6-甲基煙堿酸乙酯(500毫克，2.23毫摩爾)在乙醇(25毫升)中的溶液中。將混合物加熱回流經(jīng)24小時。將混合物冷卻(一經(jīng)冷卻開始結(jié)晶)至室溫。真空過濾收集固體，得到黃橘色固體的3-氰基-2-巰基-6-甲基異煙酸乙酯(250毫克，50％)。
在室溫下將NaH(39毫克，0.95毫摩爾)加入上述酯(210毫克，0.95毫摩爾)在THF(15毫升)中的溶液中。攪拌5分鐘之后，加入α-溴乙酰胺(134毫克，0.97毫摩爾)及n-Bu4NI(10毫克)。將混合物在室溫攪拌1小時，接著加入NaH(39毫克，0.95毫摩爾)，并將混合物再攪拌0.5小時。加入飽和水性NH4Cl中止反應(yīng)，乙酸乙酯稀釋，以食鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到橘色固體。將粗殘余物自甲醇重結(jié)晶，得到3-氨基-2-氨基甲?；?6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-羧酸乙酯(160毫克，60％)，熔點205-208℃。
在室溫下將LiBH4(62毫克，2.04毫摩爾)加入3-氨基-2-氨基甲酰基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-羧酸乙酯(205毫克，0.73毫摩爾)在10∶1的THF∶甲醇(15毫升)中的溶液中。攪拌2小時之后，加入1M HCl中止反應(yīng)。將混合物緩沖至pH≈7，以乙酸乙酯稀釋，以H2O及食鹽水連續(xù)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥、濃縮并用50％乙酸乙酯/己烷研磨，得到黃色固體的3-氨基-4-羥甲基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(123毫克，71％)，熔點＞210℃。
在0℃下將偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(14毫克，0.069毫摩爾)加入3-氨基-4-羥甲基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(15毫克，0.063毫摩爾)、酚(6毫克，0.069毫摩爾)及Ph3P(18毫克，0.069毫摩爾)在THF(1.5毫升)中的溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝丶皵嚢?4小時。將反應(yīng)混合物濃縮，并以制備性TLC(10％甲醇/CH2Cl2)級分，提供橘色固體的標(biāo)題化合物(12毫克，61％)，熔點194-196℃。
實施例13氨基-4-(4-氨基甲酰基苯氧基甲基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 在0℃下將DIAD(23毫克，0.116毫摩爾)加入3-氨基-4-羥甲基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(參考實施例12)(25毫克，0.105毫摩爾)、4-羥基苯甲酰胺(15毫克，0.116毫摩爾)及Ph3P(30毫克，0.116毫摩爾)在THF(2.5毫升)中的溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝丶皵嚢?4小時。將反應(yīng)混合物濃縮并用2∶1的乙酸乙酯∶甲醇研磨，得到橘色固體的標(biāo)題化合物(7毫克，19％)，熔點＞250℃。
實施例143-氨基-4，6-二甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 在室溫下將α-溴乙酰胺(388毫克，2.81毫摩爾)加入2-巰基-4，6-二甲基煙堿腈(420毫克，2.56毫摩爾)在甲醇(25毫升)中的溶液中。接著加入甲醇鈉(1.76毫升，在甲醇中的25％NaOMe，7.7毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱回流。持續(xù)回流加熱過夜，然后將反應(yīng)混合物冷卻及過濾。將產(chǎn)物干燥過夜，提供450毫克(80％)標(biāo)題化合物，熔點238-40℃。
實施例153-氨基-4-(1-羥乙基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成
將1.8毫升二異丙基乙胺及1.23克O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲三氟硼酸鹽加入0.80克3-氨基-2-氨基甲?；?6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-羧酸及0.37克N，O-二甲基羥胺氫氯酸鹽在DMF中的溶液中。將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)倒入NH4Cl水溶液中，以乙酸乙酯萃取4次，以水及Na2CO3水溶液洗滌4次，干燥并真空濃縮成0.74克。將水相以正丁醇再萃取4次，以Na2CO3水溶液洗滌，真空濃縮，并與甲苯共沸3次，得到0.71克上述產(chǎn)物。將水相以Na2CO3水溶液調(diào)解成堿性，以正丁醇再萃取4次，以水洗滌，真空濃縮，并與甲苯共沸3次，得到0.52克的第三批產(chǎn)物。將三次產(chǎn)物合并，并在以5％甲醇-CH2Cl2洗脫的硅膠上經(jīng)快速層析分離，提供0.62克的黃色固體的3-氨基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-(甲氧基甲基酰胺)。
在冰浴中將0.68毫升的3M甲基溴化鎂加入100毫克3-氨基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-(甲氧基甲基酰胺)在3亳升無水THF中的溶液中，并將反應(yīng)在冷卻時攪拌1小時并在氬氣的室溫下攪拌過夜。加入NH4Cl水溶液，并將產(chǎn)物以萃取4次至乙酸乙酯中，干燥并真空濃縮。在2毫米硅膠制備板上以5％甲醇-CH2Cl2的純化提供12.2毫克的4-乙?；?3-氨基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺。
將一滿茶匙的NaBH4加入9.9毫克的4-乙?；?3-氨基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺在1毫升甲醇中的溶液中。0.5小時之后，將反應(yīng)真空濃縮，以NH4Cl水溶液中止，以萃取4次至乙酸乙酯中，真空濃縮，溶解在甲醇-CH2Cl2中，過濾并在60℃的真空干燥，提供米黃色固體的8.1毫克標(biāo)題化合物。
實施例163-氨基-4-(羥基-戊基甲基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成
在-10℃下將LiAlH4(0.31克)加入0.60克3-氨基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-(甲氧基甲基酰胺)(參考實施例15)在15毫升無水THF中的懸浮液中，并在Ar下攪拌1小時。緩慢加入NH4Cl水溶液，并將混合物經(jīng)由硅藻土過濾，以H2O及乙酸乙酯洗滌。將水相分開，并以乙酸乙酯萃取3次以上，將合并的有機(jī)物真空濃縮成樹脂，將其經(jīng)快速層析分離(以30％丙酮-石油醚洗脫)，得到163毫克的深色樹脂的3-氨基-4-甲?；?6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺。
在-78℃下將0.425毫升的3M苯基溴化鎂加入314毫克CeCl3在3毫升無水THF中的懸浮液中，并將反應(yīng)在Ar下攪拌1.5小時。接著加入50毫克3-氨基-4-甲?；?6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺，并將反應(yīng)在冷卻下攪拌5小時，并接著允許其經(jīng)0.5小時溫?zé)嶂潦覝?。加入NH4Cl水溶液，并將反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過濾，以乙酸乙酯洗滌，分離水相，并以乙酸乙酯萃取3次以上。將合并的有機(jī)物干燥并真空濃縮，并將產(chǎn)物在以5％甲醇-CH2Cl2展開的制備板上純化。將產(chǎn)物溶解在具有少量甲醇的乙酸乙酯中并用NaHSO3水溶液洗滌3次，以除去原料雜質(zhì)。將有機(jī)物干燥，真空濃縮，再溶解在甲醇-CH2Cl2中，過濾，濃縮并在60℃的真空干燥，提供8.2毫克的黃色固體的標(biāo)題化合物。
實施例17
3-氨基-4-(1-羥基-2-苯基乙基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 在-78℃下將0.70毫升的2M芐基氯化鎂加入344毫克CeCl3在3毫升無水THF中的懸浮液中，并將反應(yīng)在Ar下攪拌1.5小時。接著加入41毫克3-氨基-4-甲酰基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(參考實施例16)，并將反應(yīng)在冷卻時攪拌3.5小時，并接著允許其經(jīng)0.5小時溫?zé)嶂潦覝?。加入NH4Cl水溶液，并將反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過濾，以乙酸乙酯洗滌，將水相分開，并以乙酸乙酯萃取3次以上。將合并的有機(jī)物干燥，真空濃縮，并再溶解在具有少量甲醇的乙酸乙酯中并用NaHSO3水溶液洗滌3次。將其干燥，真空濃縮，并將產(chǎn)物在以5％甲醇-CH2Cl2展開的制備板上純化。將產(chǎn)物再溶解在甲醇-CH2Cl2中，過濾，濃縮并60℃真空干燥，提供16.3毫克的橘色固體的標(biāo)題化合物。
實施例183-氨基-4-(4-甲氧基芐氧基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成
將在壓力容器中的2-氯基-4-甲氧基煙堿腈(M.Mittelbach等Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)，1985，GE，318，6，481-486)(6.92克)懸浮70毫升的30％HBr中醋酸溶液中，并在100℃下以攪拌加熱2小時。將反應(yīng)冷卻至室溫及過濾，以H2O徹底洗滌并在50℃的真空干燥過夜，提供白色固體的4.85克2-溴基-4-羥基煙堿腈。質(zhì)子NMR(DMSO)顯示產(chǎn)物是69％溴基化合物與31％原料氯基類似物的混合物。
將1.52克的60％NaH的礦物油混合物分批加入5.85克上述混合物在30毫升無水DMF中的溶液中，并將棕色反應(yīng)在室溫及Ar下攪拌15分鐘。加入4-甲氧基芐基氯(5.16毫升)，并將反應(yīng)在60℃加熱2.5小時，接著以NH4Cl的水溶液中止。萃取至乙酸乙酯中，接著以H2O洗滌，在分液漏斗中得到沉淀的白色固體副產(chǎn)物，將其過濾。將濾液干燥并得到9.4克半固體，將其以CH2Cl2研磨及過濾，得到多于730毫克的副產(chǎn)物。將濾液濃縮并在以CH2Cl2洗脫的硅膠上經(jīng)快速層析分離，提供4.80克白色蠟狀固體。質(zhì)子NMR(DMSO)顯示產(chǎn)物是2∶1的2-溴-4-(4-甲氧基芐氧基)-煙堿腈與其2-氯類似物的混合物。
將在甲醇(6.80毫升)中的巰基乙酰胺溶液真空濃縮，提供928毫克。加入2.75克的上述2∶1的混合物，并溶解在以N2沖洗下的14毫升無水DMF中。加入在礦物油中的60％NaH懸浮體(723毫克)，并在60℃及Ar下攪拌過夜。加入NH4Cl水溶液，并將產(chǎn)物過濾，以H2O洗滌并在50℃的真空干燥，提供1.97克粗產(chǎn)物，自甲醇重結(jié)晶，得到黃色固體的1.25克標(biāo)題化合物。
以上述的方式從2-溴-4-羥基煙堿腈及適當(dāng)?shù)耐榛u制備以下的化合物。在烷基醚的情況中，使用烷基溴或碘。在芐基醚的情況中，使用芐基氯或溴3-氨基-4-甲氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
3-氨基-4-乙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-丙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-異丙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-芐氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-(3-甲氧基芐氧基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
3-氨基-4-(環(huán)己基甲氧基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 實施例193-氨基-4-苯基胺基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將2.43克3-氨基-4-(4-甲氧基芐氧基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(實施例18)的溶液在20毫升三氟醋酸中帶干燥管攪拌6小時。將反應(yīng)真空濃縮，接著與甲苯共蒸發(fā)3次并與CH2Cl2共蒸發(fā)2次，得到黃色樹脂。將其以乙酸乙酯研磨及過濾，得到1.88克黃色固體的3-氨基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺三氟醋酸鹽。
將1.0克3-氨基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺三氟醋酸鹽及2.76克N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺與1.35毫升二異丙基乙胺的混合物在10毫升二噁烷中室溫并在Ar下攪拌過夜。加入乙酸乙酯，并將混合物以H2O洗滌，以NH4Cl水溶液洗滌兩次并用Na2CO3水溶液洗滌一次。將乙酸乙酯溶液干燥并真空濃縮成3.63克黃色固體。以丙酮-石油醚洗脫的快速層析分離法得到1.05克黃色固體的三氟甲烷磺酸3-氨基-2-氨基甲酰基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基酯。
將20毫克三氟甲烷磺酸3-氨基-2-氨基甲?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基酯及27微升苯胺在1毫升THF中的溶液在55℃及Ar下加熱過夜。將反應(yīng)涂在2毫米硅膠制備板上，將其以5％甲醇-CH2Cl2展開兩次。將譜帶以50％甲醇-CH2Cl2洗脫，得到18毫克。將其溶解在5％甲醇-CH2Cl2中，過濾，濃縮，并在60℃真空干燥過夜，提供10.5毫克的黃綠色固體的標(biāo)題化合物。
實施例203-氨基-4-(4-硝基-苯基胺基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將20毫克三氟甲烷磺酸3-氨基-2-氨基甲?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基酯(參考實施例19)及40.5毫克4-硝基苯胺在1毫升無水二噁烷中的溶液在95℃及Ar下加熱過夜。將反應(yīng)濃縮及涂在2毫米硅膠制備板上，將其以7.5％甲醇-CH2Cl2展開兩次。將譜帶以20％甲醇-CH2Cl2洗脫，真空濃縮，再溶解在5％甲醇-CH2Cl2中，過濾，濃縮，并在60℃真空經(jīng)過夜干燥，得到2.2毫克的橘色固體的標(biāo)題化合物。
實施例213-氨基-4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將20毫克三氟甲烷磺酸3-氨基-2-氨基甲?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基酯與50毫升N-芐基-哌嗪在1毫升無水二噁烷中的混合物以N2沖洗，并封口并在室溫下放置過夜。將反應(yīng)以乙酸乙酯稀釋，以水沖洗四次，干燥并真空濃縮至干。將產(chǎn)物在2毫米硅膠制備板上純化，以甲醇-CH2Cl2混合物展開及洗脫譜帶，并接著濃縮至干。將產(chǎn)物再溶解在5-10％甲醇-CH2Cl2中，過濾除去硅膠，濃縮，并在60℃真空經(jīng)過夜干燥，提供7.9毫克的米黃色固體的標(biāo)題化合物。
使用與以上實施例所述相同的步驟制備以下的化合物。如果二級胺中間物是固體時，則使用50摩爾當(dāng)量，而不是50微升。在一些情況中，如果認(rèn)為產(chǎn)物在水中具有相當(dāng)?shù)娜芙舛葧r，則將反應(yīng)混合物矯形濃縮而不萃取，并將殘余物以如上述制備性TLC純化。對具體的化合物標(biāo)注其他細(xì)微的改變。
3-氨基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
3-氨基-4-哌啶-1-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-嗎啉-4-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-[甲基-(2-吡啶-2-基乙基)-氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
3-氨基-4-[4-(異丙基氨基甲?；?甲基)-哌嗪-1-基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-(4-苯基哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
3-氨基-4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
3-氨基-4-(芐基-甲基-胺基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-(甲基苯基乙基胺基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-(4-芐基哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
3-氨基-4-[(2-羥基-2-苯基乙基)-甲基胺基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 4-(3-氨基-2-氨基甲?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯 4-(3-氨基-2-氨基甲?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
3-氨基-4-[4-(2-氧代-2，3-二氫-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
3-氨基-4-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-(乙基-甲基-胺基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-(甲基-丙基-胺基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-(丁基-甲基-胺基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
3-氨基-4-吡咯烷-1-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺 3-氨基-4-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺在以制備板之后，以75％H2O-25％乙腈洗脫的C8柱上的HPLC純化該產(chǎn)物。
3-氨基-4-(3-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺在以制備板之后，以65％H2O-35％乙腈洗脫的C8柱上以HPLC純化該產(chǎn)物。
3-氨基-4-哌嗪-1-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
將18毫克4-(3-氨基-2-氨基甲?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在1毫升CH2Cl2+1毫升三氟醋酸中的的溶液在室溫下帶干燥管攪拌4小時。將反應(yīng)真空濃縮，以25％甲醇-CH2Cl2-2％NH4OH的制備板展開，并將譜帶以50％甲醇-CH2Cl2洗脫，得到油狀物，將其再溶解在10％甲醇-CH2Cl2中，過濾，濃縮并在60℃真空干燥，提供4.6毫克的黃色固體的產(chǎn)物。
實施例223-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-((E)-苯乙烯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將30毫升無水THF加入可密封的燒瓶中，并將Ar氣流以起泡流經(jīng)溶劑5分鐘。加入三(二芐叉丙酮)二鈀(O)-氯仿加成物(76.1毫克，73.5微摩爾)、三-2-呋喃基膦(121.9毫克，0.5毫摩爾)、噻吩-2-羧酸銅(I)(541.2毫克，2.7毫摩爾)、反式2-苯基乙烯基硼酸(621.4毫克，4.2毫摩爾)及3-氨基-4-甲硫基-6-三氟甲基磺?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(800.0毫克，2.1毫摩爾)，并將密封的燒瓶在40℃下加熱20小時。將溶液以CH2Cl2稀釋，并將有機(jī)相以NaHCO3飽和溶液萃取。將水相以CH2Cl2萃取兩次，并將合并的有機(jī)相以食鹽水洗滌。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾及蒸發(fā)。將殘余物在使用梯度(以0-2.5％甲醇/CH2Cl2經(jīng)5分鐘)的硅膠上經(jīng)層析分離。將包括產(chǎn)物的級分合并，蒸發(fā)并用制備性TLC(10％丙酮/醚)純化，產(chǎn)生415毫克(45％)4-(E)-苯乙烯基中間物。
將上述中間物溶解在二噁烷(20毫升)中，加入4-N-Boc-氨基-哌啶(382.毫克，1.9毫摩爾)，并將混合物在100℃攪拌8小時。將溶液冷卻至室溫及加入NH4Cl飽和溶液。將水相以醋酸乙酯萃取，并將合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥。將化合物以制備性TLC(5％甲醇/CH2Cl2)進(jìn)一步純化，產(chǎn)生220毫克(48％)產(chǎn)物。
將上述胺基甲酸酯溶解在二噁烷(10毫升)中，并加入4當(dāng)量的HCl二噁烷溶液(5毫升)。將懸浮液攪拌3小時，然后將溶劑蒸發(fā)。將殘余物以制備性TLC(10％的4當(dāng)量NH3甲醇溶液/90％CH2Cl2)純化，產(chǎn)生115毫克(65％)的標(biāo)題化合物。
實施例233-氨基-4-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成
將氯化鋁(4.2克，32毫摩爾)懸浮在二氯甲烷(5毫升)中，并經(jīng)30分鐘逐滴加入乙酰氯(2.44毫升，34毫摩爾)，同時將內(nèi)溫維持在30℃以下。持續(xù)攪拌15分鐘，然后在30℃下經(jīng)10分鐘加入偏二氯乙烯。在室溫下再攪拌90分鐘之后，將混合物倒入碎冰中。將混合物攪拌20分鐘，并將水相以二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)相以水洗滌。接著將二氯甲烷溶液冷卻至0℃，并加入三乙胺(4.21毫升，30毫摩爾)，同時攪拌溶液。在30分鐘之后，加入10％HCl，并將有機(jī)相以5％HCl-水及食鹽水洗滌。將揮發(fā)物蒸發(fā)，并將殘余物經(jīng)短路徑蒸餾裝置蒸餾，產(chǎn)生3.28克(78％)預(yù)期的二氯乙烯基酮。
將硫代甲醇鈉(1.40克，20毫摩爾)懸浮在醚(20毫升)中，并逐滴加入溶解上述二氯基乙烯酮(10毫摩爾)在醚(10毫升)中的溶液。將所得溶液回流1小時，過濾并用醚洗滌沉淀物。將合并的濾液蒸發(fā)，產(chǎn)生1.4克(87％)預(yù)期的二甲基硫代乙烯基酮。
在加熱下將鈉(533毫克，23.2毫摩爾)溶解在異丙醇(50毫升)中。加入2-氰基硫代乙酰胺(2.1克，21毫摩爾)，并將溶液在室溫下攪拌5分鐘。將上述二甲基硫代乙烯酮(3.4克，21毫摩爾)加入反應(yīng)混合物中，并將溶液回流，直到原料消失為止(～30小時)。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物溶解在水中。將水溶液過濾，酸化成pH3，并過濾沉淀物。將沉淀物以醚及接著以己烷洗滌，得到3.9克(95％)預(yù)期的硫代吡啶。
將甲醇鈉(21.6克，40毫摩爾)溶解在甲醇(60毫升)中，并加入上述硫代吡啶(3.9克，20毫摩爾)。在5分鐘之后，加入2-溴乙酰胺(2.76克，20毫摩爾)，并將溶液回流2小時。部分蒸發(fā)甲醇，并將殘余物以碳酸氫鈉水溶液稀釋。將水相以10％甲醇/二氯甲烷萃取數(shù)次，并將合并的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物在硅膠上以柱層析分離法純化，得到2.1克(41％)預(yù)期的噻吩并[2，3-b]吡啶中間物。
將無水THF(3毫升)加入可密封的試管中，并將Ar氣流以起泡流經(jīng)溶劑5分鐘。加入上述噻吩并[2，3-b]吡啶中間物(50毫克，0.2毫摩爾)、4-甲烷磺?；交鹚?48毫克，0.24毫摩爾)、三(二芐叉丙酮)二鈀(O)-氯仿加成物(4毫克，4微摩爾)、三-2呋喃基膦(7.5毫克，32微摩爾)及噻吩-2-羧酸銅(I)(50毫克，0.26毫摩爾)。將試管密封及接著在65℃下加熱24小時。將溶液以CH2Cl2稀釋，并將有機(jī)相以碳酸氫鈉水溶液萃取。將水相以CH2Cl2萃取兩次，并將合并的有機(jī)相以食鹽水洗滌。將溶液經(jīng)MgSO4干燥，過濾及蒸發(fā)。將殘余物以柱層析分離法純化。將包括產(chǎn)物的所有級分合并，蒸發(fā)并用制備性TLC再純化，得到23毫克(32％)的標(biāo)題化合物。
實施例243-氨基-6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將1-甲基-2-吡咯醛(500毫克，4.58毫摩爾)溶解在10毫升甲苯中，接著加入1-三苯基磷叉-2-丙酮(1.53克，4.81毫摩爾)及10滴醋酸。將反應(yīng)混合物在密封的試管中120℃加熱16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，并將有機(jī)相以NaHCO3飽和溶液及食鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮。將殘余物在硅膠上以柱層析分離法純化，產(chǎn)生565毫克(82.7％)乙烯酮。
將2-氰基硫代乙酰胺(70.6毫克，0.71毫摩爾)及叔丁醇鈉(71毫克，0.74毫摩爾)在2-丙醇(4毫升)中的溶液加入密封的試管中。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著加入上述乙烯酮(100毫克，0.67毫摩爾)。將混合物在80℃下加熱16小時。將溶劑濃縮并將殘余物溶解在水中。加入稀釋的HCl，將pH調(diào)整成6。過濾在酸化期間形成的固體并用水洗滌。將固體在高真空下干燥，得到70毫克(45.5％)預(yù)期的硫代吡啶中間物。
將上述硫代吡啶中間物(70毫克，0.31毫摩爾)懸浮在2毫升甲醇中，接著加入2-溴乙酰胺(42毫克，0.3毫摩爾)以及1.22毫升的0.5當(dāng)量甲醇鈉在甲醇中的溶液。將混合物在密封的試管中70℃加熱2小時。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物在硅膠上以柱層析分離法純化，產(chǎn)生36毫克(41％)的標(biāo)題化合物。
實施例253-氨基-6-(4-{[(2-氨基甲?；?苯基氨基甲?；?-甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將溴代乙酰溴(1.33毫升，15.0毫摩爾)加入2-氨基苯酰胺(2.00克，14.4毫摩爾)及三乙胺(2.4毫升，17毫摩爾)在無水二噁烷(20毫升)中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，接著倒入水中。過濾收集所得固體，并自甲醇重結(jié)晶，得到棕色固體的二酰胺中間物(2.02克)。
將上述中間物(70毫克，0.21毫摩爾)及3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(65毫克，0.25毫摩爾)與三乙胺(0.05毫升，0.36毫摩爾)一起在1毫升DMF中攪拌2小時。真空除去溶劑。將殘余物以水研磨。過濾收集所得固體，并自乙腈重結(jié)晶，得到淺色固體的標(biāo)題化合物(37毫克)。
實施例263-氨基-6-{4-[3-(4-氨基甲?；窖趸?-2-羥丙基胺基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成
將4-羥基苯酰胺(200毫克，1.458毫摩爾)、環(huán)氧氯丙烷(135毫克，1.458毫摩爾)及碳酸鉀(403毫克，2.916毫摩爾)在7毫升無水DMF中的溶液加入到密封的試管中。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物過濾并濃縮。將殘余物以快速層析分離法(以在甲醇/CH2Cl2中的0-5％的2MNH3洗脫)純化。收集并濃縮產(chǎn)物級分，得到80毫克的白色固體的4-環(huán)氧乙烷基甲氧基苯酰胺。
將4-環(huán)氧乙烷基甲氧基苯甲酰胺(76毫克，0.393毫摩爾)溶解在8毫升無水DMF中，接著加入4-氨基-1-N-boc-哌啶(178毫克，0.889毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌48小時。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物以在甲醇/CH2Cl2中的0-5％的2M NH3洗脫的快速層析分離法純化。收集并濃縮產(chǎn)物級分，得到62毫克無色油的4-[3-(4-氨基甲?；窖趸?-2-羥丙基胺基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
將的5毫升的4.0M HCl在1，4-二噁烷中的溶液及上述酯(62毫克，0.158毫摩爾)在2毫升甲醇中的溶液加入到圓底燒瓶中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物以高真空泵濃縮，得到57毫克的白色玻璃狀固體產(chǎn)物的4-[2-羥基-3-(哌啶-4-基胺基)-丙氧基]-苯甲酰胺，氫氯酸鹽。
將在5毫升無水DMF中的三氟基甲烷磺酸6-(2-氨基甲?；一?-5-氰基-4-丙基吡啶-2-基酯(54.2毫克，0.141毫摩爾)加入密封的試管中，接著加入上述氫氯酸鹽(57毫克，0.156毫摩爾)及N，N-二異丙基乙胺(91.4毫克，0.707毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2小時。將反應(yīng)濃縮，并將0.5M甲醇鈉的甲醇溶液(1.41毫升，0.707毫摩爾)及2毫升甲醇加入到殘余物中。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物以0-10％的2M NH3的甲醇/CH2Cl2溶液洗脫的快速層析分離法純化。收集并濃縮產(chǎn)物級分，得到淺黃色結(jié)晶固體的42毫克(56.4％)標(biāo)題化合物。
實施例273-氨基-6-((S)-3-羥基-4-甲烷磺?；坊?哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(830毫克，4.2毫摩爾)、甲基磺酰胺(1.2克，12.5毫摩爾)、碳酸鉀(829毫克，12.5毫摩爾)與硫酸鎂(1.5克，12.5毫摩爾)在甲醇(15毫升)中的混合物在壓力管中在Ar及90℃加熱過夜。接著將混合物冷卻至室溫，以CH2Cl2(10毫升)稀釋，經(jīng)由硅藻土過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物在使用乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠上以柱層析分離法進(jìn)一步純化，得到504毫克預(yù)期的羥基-哌啶中間物。
將上述中間物(118毫克，0.4毫摩爾)溶解在甲醇(1毫升)中。將4M的HCl(在二噁烷中，0.2毫升)逐滴加入該溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜并濃縮。將因此獲得的產(chǎn)物溶解在二噁烷中，以300毫升三乙胺堿化，并以實施例26所述的步驟，與144毫克(0.376毫摩爾)的2-(3-氰基-4-正丙基-6-三氟甲烷磺?；拎?2-基巰基)乙酰胺反應(yīng)，提供73毫克的標(biāo)題化合物。
實施例283-氨基-6-(4-肼基羰基哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將哌嗪-1-羧酸芐基酯(0.385毫升，1.996毫摩爾)及二異丙基乙胺(0.383毫升，4.397毫摩爾)在5毫升CH2Cl2中的溶液逐滴加入在0℃下的光氣溶液(在甲苯中的20％溶液)中。將所得淡黃色混合物在Ar下攪拌2小時，溫?zé)嶂潦覝?。以真空蒸餾作用除去光氣溶液。加入20毫升無水CH2Cl2。將反應(yīng)容器冷卻至0℃，并一次性地加入肼羧酸叔丁酯及二異丙基乙胺(0.383毫升，4.397毫摩爾)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝丶皵嚢?小時。將反應(yīng)以10毫升飽和NaHO3中止，以30毫升乙酸乙酯稀釋，接著以2×30毫升NH4Cl飽和溶液及30毫升食鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮，提供白色固體的720毫克的4-(N-叔丁氧基羰基肼羰基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯。
將上述芐基酯(720毫克，1.913毫摩爾)溶解在10毫升乙酸乙酯中，并放入圓底燒瓶中。加入10％的Pd/C(300毫克)，并將反應(yīng)置于1大氣壓的H2氣球下。使反應(yīng)攪拌過夜，接著經(jīng)由硅藻土塞過濾并濃縮，得到淡白色固體的465毫克的4-(N-叔丁氧基羰基肼羰基)-哌嗪。
按照上述實施例26所述的方法，從上述中間物制備N′-[4(3-氨基-2-氨基甲酰基-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-哌啶-1-羰基]-肼羧酸叔丁酯。將溶解在乙酸乙酯/CH2Cl2中并用4當(dāng)量HCl二噁烷的溶液處理，以除去t-Boc保護(hù)基，提供標(biāo)題化合物。
實施例293-氨基-6-[4-(1-亞胺基乙基)-哌嗪-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將硫代乙酰胺(326.0毫克，4.339毫摩爾)及2-溴甲基萘(959.0毫克，4.337毫摩爾)放入50毫升圓底燒瓶中。加入20毫升CHCl3，并將混合物回流3小時，在此時形成白色沉淀物。將混合物冷卻及收集沉淀物。將沉淀物以20毫升CH2Cl2洗滌，并放在真空下干燥，得到白色細(xì)粉末的1.01克的硫代乙酰亞胺酸萘-2-甲基酯氫溴酸鹽。
將上述氫溴酸鹽(850.0毫克，2.869毫摩爾)放入25毫升圓底燒瓶中。將10毫升EtHO加入其中，生成懸浮液。將燒瓶放在冰浴中，并一次性地加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(534.4毫克，2.869毫摩爾)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝丶霸贁嚢?小時。將非均相溶液以40毫升乙酸乙酯稀釋并用2×30毫升H2O洗滌。將水相濃縮至干，用2×20毫升甲苯共沸，得到白色固體。將固體懸浮在CH2Cl2/己烷中并濃縮至干。將物質(zhì)放在真空過夜，得到白色固體的769毫克4-(1-亞胺基乙基)-哌嗪-1-基羧酸叔丁酯氫溴酸鹽。
如實施例28所述的方法，除去上述中間物的t-Boc保護(hù)基，并將所得中間物如實施例26所述的方法進(jìn)一步反應(yīng)，提供標(biāo)題化合物。
實施例303-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-(3-羥基-丙基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成 將正丁基鋰溶液(28毫升的1.6M溶液)的己烷溶液加入7.98克(40.2毫摩爾)叔丁基二甲基戊-4-炔氧基甲硅烷(J.A.Marshall及B.S.DeHoff的J.Org.Chem.，1986，51，863)在THF(100毫升)中的溶液(冷卻至-78℃)中。將混合物在-78℃下攪拌1小時，接著經(jīng)由管子轉(zhuǎn)移至包括4.5毫升(58毫摩爾)氯基甲酸甲酯的THF(100毫升)溶液(冷卻至-78℃)的燒瓶中。將反應(yīng)在-78℃攪拌2小時，接著以加入NH4Cl飽和水溶液消耗過量堿。將混合物以H2O稀釋并用Et2O洗滌。將合并的有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥并在減壓濃縮。將粗殘余物以使用5％乙酸乙酯在己烷中的溶液作為洗脫劑的快速硅膠層析分離法純化，并在溶劑濃縮之后提供6.18克(60％)澄清油狀的預(yù)期的酯。
將2.2毫升(25毫摩爾)嗎啉加入6.18克(24.1毫摩爾)上述酯在乙醇(120毫升)中的溶液中。將混合物在60℃下加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并一份地加入2.5克(25毫摩爾)固體的2-氰基乙酰胺。接著將反應(yīng)混合物在60℃加熱15分鐘，接著冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物懸浮在Et2O中并用H2O洗滌。將合并的水相以Et2O萃取回收。將水相冷凍，提供3.5克(30.8％)黃色粉末的4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丙基]-3-氰基-6-酮基-1，6-二氫吡啶-2-硫醇酸嗎啉鹽。
將一份固體的0.315克(0.280毫摩爾)2-溴基乙酰胺加入0.940克(2.28毫摩爾)上述嗎啉鹽在THF(15毫升)中的溶液(冷卻至0℃)中。將混合物攪拌及經(jīng)2小時緩慢溫?zé)嶂潦覝兀诖似陂g自溶液沉淀出鹽。將混合物經(jīng)由硅藻土過濾，以除去固體，并將過濾墊以乙酸乙酯洗滌。將混合物減壓濃縮，提供0.385克(44％)的橘色泡沫的2-{4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丙基]-3-氰基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-2-基硫基}-乙酰胺。
將2.2克(6.2毫摩爾)的N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺及1.2毫升(6.7毫摩爾)N，N-二異丙基乙胺加入2.32克(6.08毫摩爾)上述乙酰胺在THF(25毫升)中的溶液(冷卻至0℃)中。將混合物攪拌3小時，在此時緩慢溫?zé)嶂潦覝?。將混合物倒入H2O中并用乙酸乙酯洗滌。將合并的有相機(jī)經(jīng)無水Na2SO4干燥并減壓濃縮。將殘余物以使用0-50％梯度A(10％甲醇CH2Cl2溶液)至B(CH2Cl2)的快速硅膠層析分離法純化，在溶解劑濃縮之后提供0.832克(26％)的橘色油的預(yù)期的三氟甲烷磺酰酯。
將0.175克(1.73毫摩爾)的4-羥基-哌啶及0.32毫升(1.79毫摩爾)的N，N-二異丙基乙胺加入0.832克(1.62毫摩爾)上述三氟甲烷磺酰酯乙酰胺在1，4-二噁烷(30毫升)中的溶液中。將混合物80℃加熱5小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入Na2CO3水溶液(8.0毫升的2.0M溶液)。將混合物100℃加熱3天，接著冷卻至室溫并用H2O稀釋。將混合物以CH2Cl2洗滌，并將合并的有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥并減壓濃縮。將殘余物以使用0-5％梯度A(10％甲醇的CH2Cl2溶液)至B(CH2Cl2)的快速硅膠層析分離法純化，濃縮洗脫劑之后提供0.232克(31％)為黃色粉末的3-氨基-4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丙基]-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺。
將0.50毫升(8.7毫摩爾)冰醋酸加入0.23克(0.49毫摩爾)上述酰胺在1∶1的THF∶H2O的混合物(1.0毫升)中的溶液中。將混合物50℃加熱15小時，接著冷卻至室溫并減壓濃縮，自溶液沉淀出固體。過濾收集物質(zhì)，并以H2O及CH2Cl2洗滌，接著在真空干燥，提供0.106克(61％)白色固體的標(biāo)題化合物。
實施例313-氨基-6-(4-氨基-3，3-二甲基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(5)的合成 將0.10克(0.46毫摩爾)1-芐基-3，3-二甲基吡啶-4-酮、0.055毫升(0.50毫摩爾)芐基胺與0.19毫升(0.64毫摩爾)異丙醇鈦的混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物以乙醇(1毫升)稀釋，引起黃色溶液轉(zhuǎn)成混濁溶液。將0.031克(0.49毫摩爾)氰基硼氫化鈉加入反應(yīng)中，并將混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物以H2O(1毫升)稀釋，接著經(jīng)由硅藻土過濾，除去沉淀物。將過濾墊以甲醇洗滌，并將混合物減壓濃縮。將殘余物使用0-40％梯度A(10％甲醇在CH2Cl2中的溶液)至B(CH2Cl2)的快速硅膠層析分離法純化，在洗脫劑濃縮之后提供0.069克(44％)澄清油的預(yù)期的芐基胺。
將0.049克(0.046毫摩爾)鈀-碳及0.050毫升(0.60毫摩爾)濃HCl加入放置在厚壁壓力容器內(nèi)0.069克(0.22毫摩爾)上述芐基胺在甲醇(5毫升)中的溶液中。將混合物放置在氫氣下(50磅/平方英寸)及搖動24小時。將混合物經(jīng)由硅藻土塞過濾，并將過濾墊以甲醇洗滌。將有機(jī)相減壓濃縮，提供0.041克(91％)的白色固體的預(yù)期的4-氨基-3，3-二甲基哌啶二鹽酸鹽。
將0.041克(0.20毫摩爾)上述二鹽酸鹽及0.11毫升(0.61毫摩爾)N，N-二異丙基乙胺加入0.075克(0.20毫摩爾)的三氟甲烷磺酸6-氨基甲酰基甲硫基-5-氰基-4-丙基吡啶-2-基酯在1，4-二噁烷(5毫升)中的溶液中。將混合物在60℃下加熱15小時，接著冷卻至室溫，并加入Na2CO3水溶液(0.5毫升的2.0M溶液)。將混合物100℃加熱3天，接著冷卻至室溫，以H2O稀釋并用CH2Cl2洗滌。將合并的有機(jī)相經(jīng)無水Na2SO4干燥并減壓濃縮。將粗殘余物使用0-50％梯度A(10％甲醇在CH2Cl2中的溶液)至B(CH2Cl2)的快速硅膠層析分離法純化，在洗脫劑濃縮之后提供0.019克(27％)為黃色固體的標(biāo)題化合物。
實施例323-氨基-6-哌啶-4-基-4-丙基-3a，7a-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺二鹽酸鹽的合成 將1-Boc-哌啶-4-羧酸(4.4克，19.2毫摩爾)在草酰氯(50毫升)中的溶液加熱回流3小時及接著濃縮，并在真空下干燥，得到?；?，4-氯羰基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
在-50℃下，將2-戊酮(4.1毫升，38.4毫摩爾)加入LDA(在THF/庚烷/乙基苯中的1.8M，21.3毫升，38.4毫摩爾)在無水THF(50毫升)中的攪拌溶液中，并在10分鐘之后，加入上述?；仍跓o水THF(50毫升)中的溶液中。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝丶皵嚢柽^夜。將其以1當(dāng)量HCl(500毫升)稀釋，以二氯甲烷萃取，以飽和碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。將其在硅膠上以層析分離法(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/10)純化，得到預(yù)期的二酮中間物4-(3-氧代-己?；?-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.1克)。
將二酮(2.1克，7.1毫摩爾)與2-氰基硫代乙酰胺(1.42克，14.2毫摩爾)在乙醇(30毫升)中的攪拌混合物在70℃下加熱過夜。將其濃縮，并在硅膠上以層析分離法(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到1.8克的5-氰基-6-巰基-4-丙基-3′，4′，5′，6′-四氫-2′H-[2，4′]聯(lián)吡啶基-1′-羧酸叔丁酯。
將上述叔丁酯(0.9克，2.49亳摩爾)與溴基乙酰胺(0.38克，2.75毫摩爾)在無水二噁烷(20毫升)中的攪拌混合物在80℃加熱2小時。加入碳酸鈉(400毫克)在水(7毫升)中的溶液，并將反應(yīng)加熱回流過夜。將其以水(100毫升)稀釋，并將沉淀物過濾及干燥，得到0.85克的4-(3-氨基-2-氨基甲?；?4-丙基-3a，7a-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
將HCl/二噁烷(4當(dāng)量，2毫升)加入在無水二氯甲烷(35毫升)中上述叔丁酯(600毫克，1.43毫摩爾)的攪拌溶液中。立即出現(xiàn)沉淀物。將其濃縮并真空干燥，得到為二鹽鹽的標(biāo)題化合物(570毫克)。
實施例33固相還原胺基化作用以下的通用步驟是說明制備許多3-氨基-6-(4-取代的胺基哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺化合物的方法
向3-氨基-6-(4-氧代-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺中，加入1.5-3.00當(dāng)量需要的胺、1.42當(dāng)量以固體支撐的氰基硼氫化物及8-9當(dāng)量醋酸的THF溶液。將反應(yīng)混合物在軌道搖動器上搖動15-72小時。接著將反應(yīng)過濾，并將以固體支撐的氰基硼氫化鹽與甲醇搖動5-15分鐘，接著過濾。將5MNH3的甲醇溶液加入到合并的濾液中，并將所得混合物真空濃縮。純化作用或經(jīng)制備性TLC(以5-10％(5M NH3/甲醇)/乙酸乙酯作為洗脫劑)或經(jīng)由快速二氧化硅層析分離法(以2.5-10％(5M NH3/甲醇)/CH2Cl2作為洗脫劑)，得到在以下表中所述的化合物
實施例34固相還原胺基化作用以下的通用步驟是說明制備許多使用以上實施例中的方法制備的3-氨基-6-(4-取代的胺基哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺化合物的中間物的方法
將需要的芳基醛溶解在醚中，并在0℃下使用作為酸性催化劑的蒙脫土K 10(0.1-0.2當(dāng)量)與三甲基甲硅烷基氰(1-2當(dāng)量)反應(yīng)。將反應(yīng)攪拌1-3小時，接著過濾，并將濾液真空濃縮，得到相應(yīng)的三甲基甲硅烷基醚的化合物。將醚溶解在THF中，在0℃下并加入到硼烷/THF的溶液中。將反應(yīng)攪拌17-24小時，同時使冰浴終止。將反應(yīng)再冷卻至0℃，并以甲醇中止，接著真空濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯/CH2Cl2中，加入HCl/甲醇或HCl/二噁烷。將所得白色固體或以抽氣過濾或真空濃縮作用分離，得到對應(yīng)的羥基胺HCl鹽。接著將這些HCl鹽根據(jù)實施例33所述的方法反應(yīng)及純化，提供在以下表中所示的化合物34a-34e
實施例353-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-吡啶-3-基酰胺的合成 在40℃下，將4-甲氧基芐醇(11.0克，79.7毫摩爾)以分批加入6.38克的60％NaH在110毫升THF中的懸浮液中，并將反應(yīng)在Ar下攪拌30分鐘。在40℃下滴入10.00克的4-氯基乙酰醋酸甲酯在40毫升THF中的溶液，并將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。加入NH4Cl水溶液，并將產(chǎn)物萃取至乙酸乙酯中，以NH4Cl水溶液及食鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮成18.5克油。將其經(jīng)快速層析分離(以15％丙酮/石油醚洗脫)，提供2.99克油的第一個洗脫級分，NMR(CDCl3)證明其包括80％純度的4-(4-甲氧基芐氧基)-3-氧代-丁酸甲酯。獲得12.01克油的第二個洗脫份，NMR證明其包括55％的4-(4-甲氧基芐氧基)-3-氧代-丁酸甲酯，其余大部分是未反應(yīng)原料。
由以上實施例8及30所述的步驟，將4-(4-甲氧基芐氧基)-3-氧代-丁酸甲酯轉(zhuǎn)化成2-[3-氰基-6-三氟甲烷磺酰氧基-4-(4-甲氧基芐氧基甲基)-吡啶-2-基硫基]-乙酰胺將上述中間物(9.00克)溶解在171毫升CH2Cl2及9毫升水中。加入2，3-二氯基-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(12.47克)，并將深色懸浮液攪拌6小時，接著再加入4.16克DDQ，并將反應(yīng)攪拌過夜。將反應(yīng)傾析，并將殘余的膠粘性紅色沉淀物以2×CH2Cl2研磨及傾析。將沉淀物溶解在乙酸乙酯中，以水(4X)及NaHCO3水溶液洗滌，干燥并濃縮成棕色固體。將其在CH2Cl2中研磨，過濾及干燥，提供4.61克(68％)的黃褐色固體的預(yù)期的羥甲基吡啶中間物。
將叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.94克)加入5.00克4-羥甲基哌啶在25毫升DMF中的溶液中，并將放熱反應(yīng)放入冰浴中10分鐘，接著加入10.10克咪唑，并將反應(yīng)在室溫及Ar下攪拌過夜。TLC證明是大部分的原料。加入4-二甲基胺基吡啶(0.60克)及7.45克上述叔丁基二甲基甲硅烷基氯，并將反應(yīng)攪拌過夜。將其倒入Na2CO3水溶液中，以乙酸乙酯(3X)萃取，以水(4X)洗滌，干燥并濃縮成15.3克黃色油。將其經(jīng)快速層析分離(以0-10％甲醇/CH2Cl2溶液)，得到許多不同純度的洗脫份。最好的洗脫份包括2.9克黃色的油，NMR(CDCl3)測定其包括55摩爾％的4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-哌啶45摩爾％的叔丁基二甲基甲硅烷基氯。
以實施例30所述的步驟，將粗4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-哌啶與來自上述4-羥甲基吡啶中間物偶合，提供3-氨基-6-[4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-哌啶-1-基]-4-羥甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺。
將400毫克上述酰胺、298毫克KCN、1.59克的MnO2與157毫升醋酸的混合物懸浮在16毫升甲醇中，并將反應(yīng)封口并攪拌2天。將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾，濃縮及經(jīng)快速層析分離(以5％甲醇/CH2Cl2洗脫)，提供254毫克(60％)的3-氨基-6-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-哌啶-1-基]-2-氨基甲?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(如NMR(DMDO)所測定)。以25％甲醇/CH2Cl2/1％HOAc進(jìn)一步的洗脫使相應(yīng)的羧酸降低至151毫克(36％)(用NMR(DMDO)測定)。
在0℃下，將81毫克的1-[二甲基胺基丙基]-3-乙基碳化二酰亞胺氫氯酸鹽加入9.5毫克上述羧酸在0.5毫升無水DMF中的溶液中。在1 5分鐘之后，加入99毫克的3-氨基吡啶，并將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將其以乙酸乙酯稀釋，以水(4X)及NH4Cl水溶液(3X)洗滌，干燥，濃縮并用7.5％甲醇/CH2Cl2/0.5％NH4OH的制備性TLC純化。將主要的譜帶以50％甲醇/CH2Cl2洗脫，提供12.8毫克油，NMR(CD3OD)證明其是3-氨基-6-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-哌啶-1-基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-吡啶-3-基酰胺與未反應(yīng)的原料的混合物。將混合物溶解在0.5毫升CH2Cl2中，并加入50毫升HF-吡啶復(fù)合物，并將反應(yīng)攪拌過夜。從膠粘性沉淀物傾析出澄清的溶液，將其以CH2Cl2洗滌及傾析(2X以上)。將沉淀物溶解在10％甲醇/CH2Cl2中，以1滴濃NH4OH中和，涂在制備性TLC平板上并在10％甲醇/CH2Cl2/1％NH4OH中展開兩次。將譜帶以50％甲醇/CH2Cl2洗脫，提供2.0毫克(23％)的標(biāo)題化合物。
3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-甲基酰胺自上述3-氨基-6-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-哌啶-1-基]-2-氨基甲?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯制備該化合物，其是以的10毫克該酯在1毫升CH2Cl2中的溶液與0.5毫升的2M甲基胺的THF溶液混合。將反應(yīng)封口并攪拌2天。將反應(yīng)濃縮，得到黃色固體的3-氨基-6-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-哌啶-1-基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-甲基酰胺。將其溶解在0.5毫升的10％甲醇/CH2Cl2中，并加入HF-吡啶復(fù)合物，將反應(yīng)封口及攪拌過夜。以N2吹入反應(yīng)中，溶解在乙酸乙酯，以NaHCO3水溶液及NH4Cl水溶液洗滌，干燥，濃縮并用10％甲醇/CH2Cl2洗脫的制備性TLC純化。將譜帶以25％甲醇/CH2Cl2洗脫，得到2.7毫克(35％)為黃色固體的標(biāo)題化合物。
實施例363-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-乙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺的合成
將三氟甲烷磺酸3-氨基-2-氨基甲?；?4-甲硫基-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基酯(500毫克，1.29毫摩爾)溶解在甲醇(10毫升)中，冷至0℃，并加入溶解在水(15毫升)中的過氧單硫酸鉀(950毫克，1.55毫摩爾)。將混合物攪拌18小時，然后將其過濾，得到86％產(chǎn)率的預(yù)期的三氟甲烷磺酸3-氨基-2-氨基甲?；?4-甲烷亞磺?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基酯。
將上述酯(100毫克，0.25毫摩爾)溶解在二噁烷(5毫升)中，加入4-羥基-哌啶(100毫克，1.0毫摩爾)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物以氯化銨飽和溶液稀釋，并將水相以二氯甲烷萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥及蒸發(fā)。最后將產(chǎn)物以柱層析分離法純化，產(chǎn)生43毫克的3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-甲烷亞磺?；?噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(49％)。
將上述產(chǎn)物溶解在乙醇中，并加入235毫升的2.7M乙醇鈉的乙醇溶液。將溶液在80℃加熱6小時。將混合物倒入NH4Cl水溶液中，并將水相以二氯甲烷萃取3次。將合并的相經(jīng)MgSO4干燥，過濾及蒸發(fā)。將產(chǎn)物以柱層析分離法純化，產(chǎn)生23毫克的標(biāo)題化合物(54％)。
由以上所述的方式制備以下的化合物3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-乙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；
3-氨基-6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-4-乙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺； 3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-異丙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺； 3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-異丙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；
3-氨基-6-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-4-乙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺； 生物特性的評價由以下測量各個激酶使IκBα基底磷酸化的分析測定本發(fā)明化合物對IKKα及IKKβ的抑制作用。在分析時所使用的酶是以N-末端標(biāo)識型的人IKKβ或IKKα，基底是帶有IκBα(氨基酸1-54)的GST融合蛋白。
反應(yīng)混合物(60微升)包括20mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、2mMMnCl2、100mM NaCl、100μM Na3VO4、20mM β-甘油磷酸鹽、1mM DTT、2％DMSO、25μM ATP、0.4μM[33P]ATP(特定活性，3000 Ci/毫摩爾)、IκBα基底、IKK酶及試驗化合物。反應(yīng)混合物包括或3.6微克/毫升IKKα及245微克/毫升IκBα，或0.9微克/毫升IKKβ及53微克/毫升IκBα。
將IκBα基底及ATP的溶液加入用試驗化合物預(yù)培育5分鐘的包括IKK酶的聚丙烯板中，開始反應(yīng)。接著將反應(yīng)混合物在25℃下培育1小時，放在冰上，并以加入150微升的10％三氟醋酸及5％焦磷酸二鈉中止。在混合之后，將中止的反應(yīng)混合物全部的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至預(yù)濕的PackardUniFilter濾板中，抽氣及使用Packard Filtermate Harvester以250微升ddH2O洗滌6次。接著將濾板以空氣干燥，補充40微升Microscint 20閃爍流體，并使用Packard TopCount閃爍計數(shù)器定量33P-標(biāo)記的反應(yīng)產(chǎn)物。
測試三倍連續(xù)的化合物的活性，并自使用SAS軟件(SAS Institute，CaryNC)自劑量-反應(yīng)曲線得到實現(xiàn)50％的酶活性抑制作用的抑制劑濃度(即IC50)?；贖ill方程的非線性回歸分析應(yīng)用于抑制百分比-濃度數(shù)據(jù)。在所有的情況中，以HPLC證實化合物濃度。
利用IKKβ抑制測定方法評價了發(fā)明詳述部分中表格中的所有的化合物，這些化合物的IC50為10μM或更低。下面列出的化合物在本測定方法中的IC50小于1μM3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-4-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-咪唑-1-基-4-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-4-甲基-6-哌嗪-1-基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基甲酰基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-哌嗪-1-基-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(3-羥基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(3-氨基-丙?；?-哌嗪-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-4-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(2-氨基-乙?；?-哌嗪-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氧代-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基甲?；?哌嗪-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-4-氰基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；4-(3-氨基-2-氨基甲?；?4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-哌嗪-2-羧酸甲基酯；3-氨基-6-[4-(4-氨基-丁?；?-哌嗪-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-((R)-2-氨基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-((S)-2-氨基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；6-(4-乙酰基氨基-哌啶-1-基)-3-氨基-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(哌啶-4-基氨基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲硫基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-((E)-苯乙烯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(4-硝基-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；
3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-苯乙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-苯基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-[(E)-2-(2-氯-苯基)-乙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(4-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(2，4-二氨基-丁?；?-哌嗪-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(1-哌啶-4-基-甲?；?-哌嗪-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(3-硝基-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(3-氨基-丙基氨基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(3-氨基甲?；?哌嗪-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(3-甲基-脲基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；6-(4-乙?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-3-氨基-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(3-氨基甲?；?哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(3-氨基-全氫-氮雜環(huán)庚三烯-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(3-氨基甲基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(2-氨基甲基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-哌嗪-1-基-4-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；以及3-氨基-6-(2-羥基甲基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺。
評價了選自發(fā)明詳述部分的表中的化合物對IKKα抑制活性。在本分析方法中，下列化合物的IC50值為10μM或更低；3-氨基-4-呋喃-2-基-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-4-異丙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-甲基-4-(4-硝基-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-甲基-4-((E)-苯乙烯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-4-(4-甲磺?；?苯基)-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-4-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-4-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-6-甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-哌嗪-1-基-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-4-氰基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲硫基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-((E)-苯乙烯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；以及3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(4-硝基-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1是(a)苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯并呋喃基的雜芳基，任選被1至2個R3基取代，(b)選自1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基及4-嗎啉基的雜環(huán)基，任選被1至2個選自C1-6烷基、-CO2C1-5烷基、苯基、芐基、-OH及-C(O)雜芳基的基團(tuán)取代，其中雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基及吡咯基，(c)R6(CH2)mO-，(d)R6OCH2-(e)R6(CH2)mNH-(f)R6(CH2)p(CH＝CH)m-，(g)C1-6烷基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(h)C1-8烷氧基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(i)C1-8烷基S(O)n-，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(j)-N(R4)(R5)，或(k)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是(a)C1-6烷基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(b)C1-6烷氧基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(c)C1-6烷胺基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(d)C1-6烷硫基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(e)雜環(huán)基(CH2)m-，其中該雜環(huán)選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)庚基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、氧雜氮雜環(huán)庚基及硫代嗎啉代，并任選被1或3個R7取代，(f)雜環(huán)基CH2O-，其中該雜環(huán)基選自1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基及1-吡咯烷基，任選被C1-6烷基取代，(g)苯基，任選被1或3個R3取代，(h)-N(R4)(R5)，(i)選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基及吡咯基的雜芳基，或(j)-H；R3選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、鹵素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R4)(R5)、-NHC(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)及任選被鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6烷氧基取代的苯基；R4及R5獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、芐基、哌啶基、苯基乙基及(CH3)3COC(O)-；R6是任選被1或2個選自鹵素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR4R5、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，或R6是C3-6環(huán)烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基或2-噻吩基；R7選自-OH、-CH、氧代、-CO2C1-6烷基、-CO2H、-CON(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、-CH2OH、C1-6烷基、-CO2芐基、羥基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷N(R4)(R5)、-NHCO2C1-6烷基、-NHC(O)N(R4)(R5)、-S(O)nC1-6烷基、(CH3)3COC(O)-、苯基、吡啶基、H2NCH(R8)C(O)-、HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-、HOCH(R6)CH2NH-、R6CH2CH(OH)CH2NH-、R6OCH2CH(OH)CH2NH-及-C(O)雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及吡咯烷基，或R7是2-羥乙基胺基、甲基脒基、羥基亞胺基、肼羰基、胺磺酰基、甲烷磺?；坊?、甲基磺?；禄?-羥丙基胺基、2，3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲基乙基胺基、氨基甲?；谆坊′-苯基肼羰基或甲苯-4-磺酰基胺基；R8選自C1-6烷基、-(CH2)1-4NH2、苯基或芐基；R9選自氧代、-OH、-NR4R5、-CO2H及C1-6烷氧基；R10選自氧代、-OH、-N(R4)(R5)、C1-6烷氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、R6及選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基的雜芳基；m是0或1；n是0、1或2；及p是0、1、2或3；以及其可藥用鹽類、酯類、互變體、單獨的異構(gòu)物及異構(gòu)物的混合物；條件是如果R1是苯基或雜芳基、C1-6烷基、-CF3、-C(O)NHR4R5或雜環(huán)基時，則R2不是C1-6烷基、苯基、雜芳基、-CF3或H。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是(a)苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯并呋喃基的雜芳基，任選被1至2個R3基取代，(b)R6(CH2)mO-，(c)R6OCH2-，(d)R6(CH)mNH-，(e)R6(CH2)p(CH＝CH)m-，(f)C1-6烷基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(g)C1-8烷氧基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(h)C1-8烷硫基，(i)-N(R4)(R5)，或(j)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是(a)C1-6烷基，任選被R10取代，(b)C1-6烷氧基，任選被R10取代，(c)C1-6烷胺基，任選被R10取代，(d)雜環(huán)基，其選自1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、1-吡咯烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基、1-氮雜環(huán)庚基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、氧雜氮雜環(huán)庚-4-基及4-硫代嗎啉代，并任選被1至3個R7取代，(e)雜環(huán)基CH2O-，其中該雜環(huán)基選自1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基及1-吡咯烷基，任選被C1-6烷基取代，或(f)-N(R4)(R5)；R3選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、鹵素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R4)(R5)、-NHC(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)及任選被鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6烷氧基取代的苯基；R4及R5獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、吡啶基、芐基、哌啶基及苯基乙基；R6是任選被1或2個選自Cl、F、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR4R5、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，或R6是C3-6環(huán)烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基或2-噻吩基；R7選自-OH、-CH、氧代、-CO2C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、-CH2OH、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基N(R4)(R5)、-NHC(O)N(R4)(R5)、-S(O)nC1-6烷基、H2NCH(R8)C(O)-、HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-、HOCH(R6)CH2NH-及-C(O)雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及吡咯烷基，或R7是2-羥乙基胺基、甲基脒基、羥基亞胺基、肼羰基、胺磺?；⒓淄榛酋；坊⒓谆酋；禄?-羥丙基胺基、2，3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲基乙基胺基、氨基甲?；谆坊?、N′-苯基肼羰基或甲苯-4-磺酰基胺基；R8是選C1-6烷基、-(CH2)1-4NH2、苯基或芐基；R9是-OH；R10選自-OH、-N(R5)(R5)、C1-6烷氧基及選自呋喃基、噻吩基及吡啶基的雜芳基；m是0或1；n是0、1或2；及p是0、1、2或3；及其可藥用鹽類、酯類、互變體、單獨的異構(gòu)物及異構(gòu)物的混合物，條件是如果R1是苯基或雜芳基、C1-6烷基、-CF3、-C(O)NR4R5或雜環(huán)基時，則R2不是C1-6烷基、苯基、雜芳基、-CF3或H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是(a)苯基或選自呋喃基、噻吩基及吡啶基的雜芳基，任選被1至2個R3基取代，(b)R6(CH2)mO-，(c)R6OCH2-(d)R6(CH2)mNH-(e)R6(CH2)p(CH＝CH)m-，(f)C1-6烷基，(g)C1-6烷基OH，(h)-CF3，(i)C1-8烷氧基，(j)-OC1-6烷基OH，(k)C1-8烷硫基，(l)-N(R4)(R5)，或(m)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是雜環(huán)基，其中該雜環(huán)選自1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、1-氮雜環(huán)庚基、1-吡咯烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基、1-氮雜環(huán)庚基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、氧雜氮雜環(huán)庚-4-基及4-硫代嗎啉代，任選被1至3個R7取代，R3選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、鹵素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R4)(R5)、-NHC(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)及任選被鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6烷氧基取代的苯基；R4及R5獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、吡啶基、芐基、哌啶基及苯基乙基；R6是任選被1或2個選自Cl、F、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR4R5、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，或R6是C3-6環(huán)烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基或2-噻吩基；R7選自-OH、-CN、氧代、-CO2C1-6烷基、-CO2H、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、-CH2OH、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基N(R4)(R5)、-NHC(O)N(R4)(R5)、-S(O)nC1-6烷基、苯基、吡啶基、H2NCH(R8)C(O)-、HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-、HOCH(R6)CH2NH-、R6CH2CH(OH)CH2NH-、R6OCH2CH(OH)CH2NH-及-C(O)雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及吡咯烷基，或R7是2-羥乙基胺基、甲基脒基、羥基亞胺基、肼羰基、胺磺酰基、甲烷磺?；坊?、甲基磺?；禄?、2-羥丙基胺基、2，3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲基乙基胺基、氨基甲?；谆坊′-苯基肼羰基或甲苯-4-磺?；坊?；R8選自C1-6烷基、-(CH2)1-4NH2、苯基或芐基；m是0或1；n是0、1或2；及p是0、1、2或3；及其可藥用鹽類、酯類、互變體、單獨的異構(gòu)物及異構(gòu)物的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是(a)苯基，任選被1至2個R3基取代，(b)R6CH＝CH-，(c)C1-6烷基，(d)-C2-3烷基OH，(e)-CF3；(f)C1-6烷氧基，(g)-OC2-3烷基OH，(h)-C1-6烷硫基，或(i)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是雜環(huán)基，其中該雜環(huán)選自1-哌啶基、1-哌嗪基、1-氮雜環(huán)庚基、1，4-二氮雜環(huán)庚-1-基及1-氮雜環(huán)庚基，并任選被1至3個R7取代，R3選自-CH3、-OCH3、F、Cl、-CO2CH3、-SO2CH3及-NO2；R4及R5獨立地選自H、-CH3及芐基；R6是任選被1或2個選自Cl、F、C1-6烷基、-CN、CO2C1-6烷基、C(O)NR4R5、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，或R6是C3-6環(huán)烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基或2-噻吩基；R7選自-OH、-CN、氧代、-CO2C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、-CH2OH、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基N(R4)(R5)、-NHC(O)N(R4)(R5)、-S(O)nC1-6烷基、H2NCH(R8)C(O)-、HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-、HOCH(R6)CH2NH-、R6CH2CH(OH)CH2NH-、R6OCH2CH(OH)CH2NH-及-C(O)雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及吡咯烷基，或R7是2-羥乙基胺基、甲基脒基、羥基亞胺基、肼羰基、胺磺?；?、甲烷磺?；坊?、甲基磺?；禄?、2-羥丙基胺基、2，3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲基乙基胺基、氨基甲?；谆坊′-苯基肼羰基或甲苯-4-磺?；坊?；R8選自C1-6烷基、-(CH2)1-4NH2、苯基或芐基；及其可藥用鹽類、酯類、互變體、單獨的異構(gòu)物及異構(gòu)物的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1是(a)-CH2CH2CH3，(b)-OCH2CH3，(c)-SCH3，(d)-C(O)NHR′，其中R′是3-吡啶基或在4-位置被-OH、-C(O)NH2或-SO2NH2取代的苯基；(e)-CF3，R2是雜環(huán)基，其中該雜環(huán)選自1-哌啶基及1-哌嗪基，并任選被1至3個R7取代，R4及R5獨立地選自H、-CH3及芐基；R6是任選被1或2個選自Cl、F、-CH3、-CN、-CO2CH3、-C(O)NR4R5、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及-CH3的基團(tuán)取代的苯基，或R6是萘-2-基、萘-1-基或2-噻吩基；R7選自-OH、-CN、氧代、-C(O)NH2、-NH2、-CH2NH2、CH3、-NHC(O)NH2、H2NCH(R8)C(O)-、HOCH(R6)CH2NH-、R6CH2CH(OH)CH2NH-及R6OCH2CH(OH)CH2NH-，或R7是2-羥乙基胺基、甲基脒基、甲烷磺?；坊?、甲基磺?；禄?、2-羥丙基胺基、2，3-二羥丙基胺基、氨基甲酰基甲基胺基或N′-苯基肼羰基；R8是-(CH2)1-4NH2；及其可藥用鹽類、酯類、互變體、單獨的異構(gòu)物及異構(gòu)物的混合物。
6.化合物，選自3-氨基-6-(4-氧代-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-4-氰基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(4-甲烷磺?；?苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-甲硫基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-((E)-苯乙烯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(4-硝基-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺3-氨基-6-[4-(2，4-二氨基-丁酰基)-哌嗪-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(2-氨基甲基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-哌嗪-1-基-4-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-((E)-2-對-甲苯基-乙烯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(2，3-二羥基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-((E)-2-間-甲苯基-乙烯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-甲烷磺?；被?哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；4-[3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-氨基甲酰基-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基]-苯甲酸甲基酯；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-哌啶-4-基-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(2，5-二氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(N′-苯基-肼基羰基)-哌嗪-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-((S)-2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-((R)-2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(4-硝基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-乙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-((S)-2-羥基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-((S)-2-羥基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(3-羥基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-氮雜環(huán)庚-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-3-羥基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(2，4-二氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-(4-氰基-3-氟-苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-氨基-哌啶-1-基)-4-異丙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[(1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-(4-氨基-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-(4-甲烷磺?；?苯基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；4-{2-[1-(3-氨基-2-氨基甲酰基-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-哌啶-4-基氨基]-1-羥基-乙基}-苯甲酸甲基酯；3-氨基-4-(4-氰基-3-氟-苯基)-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-4-乙氧基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-4-丙基-6-(4-脲基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-((S)-3，4-二羥基-哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-甲硫基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-4-(3-羥基-丙基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-(4-氨基甲?；?苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-吡啶-3-基酰胺；3-氨基-6-((S)-3-羥基-4-甲烷磺?；被?哌啶-1-基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-萘-2-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(N′-甲基磺?；?肼基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-[4-(2-羥基-2-萘-1-基-乙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-{2-[1-(3-氨基-2-氨基甲?；?4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基)-哌啶-4-基氨基]-1-羥基-乙基}-苯甲酸甲基酯；3-氨基-6-(4-氨基-4-甲基-哌啶-1-基)-4-乙氧基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-羥基-2-(4-甲基氨基甲?；?苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-(4-二甲基氨基甲?；?苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-(4-芐基氨基甲?；?苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-{4-[2-(3-氨基甲?；?苯基)-2-羥基-乙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-[(4-羥基-苯基)-酰胺]3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-[(4-氨基甲?；?苯基)-酰胺]3-氨基-6-(4-羥基-環(huán)己基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-[(4-胺磺?；?苯基)-酰胺]3-氨基-6-(4-羥基-哌啶-1-基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2，4-二羧酸2-酰胺4-吡啶-4-基酰胺3-氨基-6-[4-(2-羥基-3-苯氧基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺3-氨基-6-[4-(2-羥基-3-苯基-丙基氨基)-哌啶-1-基]-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺3-氨基-6-{4-[2-羥基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺3-氨基-6-{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-2-羥基-丙基氨基]-哌啶-1-基}-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺3-氨基-6-(4-氨基-3，3-二甲基-環(huán)己基)-4-丙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酰胺；及其可藥用鹽類、酯類、互變體、單獨的異構(gòu)物及異構(gòu)物的混合物。
7.一種治療發(fā)炎性及自體免疫性癥狀的方法，所述的方法包含對需要所述治療的病人施用治療有效量的式(I)的化合物 其中R1是(a)苯基或選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯并呋喃基的雜芳基，任選被1至2個R3基取代，(b)選自1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基及4-嗎啉基的雜環(huán)基，任選被1至2個選自C1-6烷基、-CO2C1-5烷基、苯基、芐基、-OH及-C(O)雜芳基的基團(tuán)取代，其中雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡啶基及吡咯基，(c)R6(CH2)mO-，(d)R6OCH2-(e)R6(CH2)mNH-(f)R6(CH2)p(CH＝CH)m-，(g)C1-6烷基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(h)C1-8烷氧基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(i)C1-8烷基S(O)n-，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R9取代，(j)-N(R4)(R5)，或(k)-C(O)NHR′，其中R′是R6、吡啶基或-CH3；R2是(a)C1-6烷基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(b)C1-6烷氧基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(c)C1-6烷胺基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(d)C1-6烷硫基，任選部分或全部鹵代及任選被1至2個R10取代，(e)雜環(huán)基(CH2)m-，其中該雜環(huán)選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、1，4-二氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)庚基、2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、氧氮雜環(huán)庚基及硫代嗎啉代，并任選被1至3個R7取代，(f)雜環(huán)基CH2O-，其中該雜環(huán)基選自1-哌啶基、1-哌嗪基、4-嗎啉基及1-吡咯烷基，任選被C1-6烷基取代，(g)苯基，任選被1至3個R3取代，(h)-N(R4)(R5)，(i)選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基及吡咯基的雜芳基，或(j)-H；R3選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、鹵素、-CN、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-S(O)nC1-6烷基、-NO2、-OH、-CF3、-N(R4)(R5)、-NHC(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)及任選被鹵素、C1-6烷基、-CN或C1-6烷氧基取代的苯基；R4及R5獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-SO2C1-6烷基、苯基、吡啶基、芐基、哌啶基、苯乙基及(CH3)3COC(O)-；R6是任選被1或2個選自鹵素、C1-6烷基、-CN、-CO2C1-6烷基、-C(O)NR4R5、-SO2NH2、-NO2、-OH、-NH2、-CF3及C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基，或R6是C3-6環(huán)烷基、-CH2OH、萘-2-基、萘-1-基或2-噻吩基；R7選自-OH、-CN、氧代、-CO2C1-6烷基、-CO2H、-CON(R4)(R5)、-N(R4)(R5)、-CH2N(R4)(R5)、-CH2OH、C1-6烷基、-CO2芐基、羥基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基N(R4)(R5)、-NHCO2C1-6烷基、-NHC(O)N(R4)(R5)、-S(O)nC1-6烷基、(CH3)3COC(O)-、苯基、吡啶基、H2NCH(R8)C(O)-、HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(O)-、HOCH(R6)CH2NH-、R6CH2CH(OH)CH2NH-、R6OCH2CH(OH)CH2NH-及-C(O)雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及吡咯烷基，或R7是2-羥乙基胺基、甲基脒、羥基亞胺基、肼羰基、胺磺?；⒓淄榛酋；坊⒓谆酋；禄?、2-羥丙基胺基、2，3-二羥丙基胺基、2-羥基-1-甲基乙基胺基、氨基甲?；谆坊′-苯基肼羰基或甲苯-4-磺?；坊?；R8選自C1-6烷基、-(CH2)1-4NH2、苯基或芐基；R9選自氧代、-OH、-NR4R5、-CO2H及C1-6烷氧基；R10選自氧代、-OH、-N(R4)(R5)、C1-6烷氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)N(R4)(R5)、R6及選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基的雜芳基；m是0或1；n是0、1或2；及p是0、1、2或3；及其可藥用鹽類、酯類、互變體、單獨的異構(gòu)物及異構(gòu)物的混合物。
8.一種藥物組合物，其包含有效治療劑量的權(quán)利要求1的化合物。
9.一種治療發(fā)炎性及自體免疫性癥狀的方法，所述方法包括對需要所述治療的病人施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中炎性或自體免疫性疾病或癥狀選自骨關(guān)節(jié)炎、再灌注損傷、哮喘、多發(fā)性硬化癥、居楊-巴賀綜合征、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、移植物抗宿主疾病、全身性紅斑性狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿耳茨海默(氏)病、中毒性休克綜合征、胰島素依賴性糖尿病、急性及慢性疼痛、熱傷害、成人呼吸性窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、繼發(fā)于創(chuàng)傷的多器官損傷、急性腎小球腎炎、具有急性炎癥成分的皮膚炎、急性化膿性腦膜炎或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、格雷氏疾病、重癥肌無力、硬皮癥及異位性皮炎。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中炎性或自體免疫性疾病選自骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、成人呼吸性窘迫綜合征(ARDS)及慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。
12.一種用于治療動脈粥樣硬化癥、心肌梗塞或中風(fēng)的方法，所述的方法包含對需要所述治療的病人施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.一種用于治療選自淋巴-、骨髓-及上皮-衍生的惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌及胰腺癌的癌癥的方法，其包含有效治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
14.一種制備式(I)化合物的方法 其中R1及R2是如權(quán)利要求4的定義，該方法包含(a)將式(XVa)化合物與2-氯代或2-溴代乙酰胺在適合的堿存在下并在適合的溶劑中反應(yīng)，以形成式(XVIb)中間物 (b)將式(XVIb)中間物與適合的磺酸化試劑在適合的堿存在下并在適合的溶劑中反應(yīng)，以形成式(XVIIb)的磺酸酯 (c)將式(XVIIb)中間物與R2在適合的堿如三乙胺存在下反應(yīng)，接著加入第二種適合的堿及進(jìn)一步的反應(yīng)，以形成預(yù)期的式(I)化合物
全文摘要
本發(fā)明公開了用作IκB激酶(IKK)復(fù)合物的激酶活性抑制劑的式(I)化合物其中R
文檔編號A61P25/00GK1649581SQ03809958
公開日2005年8月3日 申請日期2003年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月6日
發(fā)明者查爾斯·L·賽溫, 陳志東, 喬納森·埃梅格, 羅曼·W·弗萊克, 郝鳴鴻, 尤金·?；? 劉為民, 丹尼爾·R·馬歇爾, 蒂納·莫威克, 彼得·尼莫托, 羅納德·J·索塞克, 孫三興, 吳真平 申請人:貝林格爾.英格海姆藥物公司