專利名稱：含普拉洛芬的復(fù)方非載體抗菌眼用制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種非甾體藥物與氨基糖苷類抗菌藥物的復(fù)方抗菌眼用制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前，臨床上主要應(yīng)用抗組胺劑、抗充血劑、肥大細胞穩(wěn)定劑、皮質(zhì)類固醇劑及非甾體抗炎劑治療眼部各類炎癥及過敏癥狀。長期使用抗組胺劑、抗充血劑、肥大細胞穩(wěn)定劑和皮質(zhì)類固醇劑(尤其是皮質(zhì)類固醇藥物)有可能產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)功能減退、誘發(fā)潰瘍病、精神異常等嚴重不良反應(yīng)。
而非甾體抗炎藥兼具抗炎、抗過敏和止痛等作用，且無皮質(zhì)類固醇的不良反應(yīng)，因此在眼科中的應(yīng)用日益普遍。目前常用的非甾體抗炎類滴眼液有吲哚美辛滴眼液、雙氯芬酸鈉滴眼液、酮咯酸氨丁三醇滴眼液、氟比洛芬鈉滴眼液及普拉洛芬滴眼液。
用作眼部抗菌藥物主要有氨基糖苷類藥物等八類藥物，例如，妥布霉素、慶大霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星等?？咕幬锍委煾鞣N結(jié)膜炎和角膜炎外，還可起到良好的眼部術(shù)后預(yù)防感染的作用。
氨基糖苷類藥物為有殺菌作用的抗生素，它可與30S核糖體結(jié)合起到抑制細菌的蛋白合成作用。但是氨基糖苷類藥物僅對需氧革蘭氏陰性桿菌和葡萄球菌有效，而對鏈球菌和厭氧菌效果不好。在本領(lǐng)域中，最常使用的氨基糖苷類藥物是慶大霉素和妥布霉素，因為其形成產(chǎn)品的穩(wěn)定性良好且耐藥的病原體數(shù)量增長遠遠低于其它抗菌素。
通常，眼部手術(shù)后用非甾體消炎藥消炎，同時還要使用抗菌藥物預(yù)防細菌感染。因此若將兩種作用的藥物組成復(fù)方就能更好地治療眼前段炎癥。目前已市售的同類產(chǎn)品有諾華制藥的“復(fù)美新”滴眼液(成分雙氯芬酸鈉和慶大霉素)，其臨床應(yīng)用7年多，療效很好。但是“復(fù)美新”滴眼液性狀有些渾濁，影響患者順應(yīng)性。這是因為當氨基糖苷類抗菌藥物直接和非甾體類藥物混合制成溶液時，會產(chǎn)生混濁現(xiàn)象，而且，出現(xiàn)混濁現(xiàn)象的滴眼液也會具有儲藏不穩(wěn)定、降低療效等缺點。
因此，本領(lǐng)域中急需一種包含非甾體消炎藥和氨基糖苷類抗菌藥物的復(fù)方眼用制劑，其沒有出現(xiàn)混濁現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明經(jīng)過大量的研究發(fā)現(xiàn)，在非甾體消炎藥和氨基糖苷類抗菌藥物的復(fù)方眼用制劑中加入聚乙烯基吡咯烷酮(聚維酮K30)，并經(jīng)過特殊的制造工藝可得到?jīng)]有出現(xiàn)混濁現(xiàn)象的復(fù)方眼用制劑，克服了現(xiàn)有產(chǎn)品出現(xiàn)混濁、儲藏不穩(wěn)定、降低療效等缺點。
本發(fā)明一方面提供了一種復(fù)方眼用制劑，它包括非甾體消炎藥物、氨基糖苷類抗菌藥物、聚乙烯基吡咯烷酮以及藥學(xué)上可接受的載體，所述眼用制劑的濁度≤0.5。
本發(fā)明還提供了一種制備上述復(fù)方眼用制劑的方法，所述方法包括a)將聚乙烯基吡咯烷酮溶解在藥學(xué)上可接受的載體中，得到均勻溶液；b)將氨基糖苷類抗菌藥物溶解在步驟a)中所得溶液中，得到均勻溶液；c)將非甾體消炎藥物溶解在步驟b)中所得溶液中，得到均勻溶液。
本發(fā)明的復(fù)方眼用制劑既有非甾體消炎的特點(例如抗炎、抗過敏和止痛等作用)，又能發(fā)揮氨基糖苷類的廣譜抗菌作用，而且其對眼粘膜刺激較小、安全性高。另外，本發(fā)明的復(fù)方眼用制劑沒有出現(xiàn)混濁現(xiàn)象(即澄清)，從而可長期保存，同時提高療效。
具體實施例方式
本發(fā)明提供了一種復(fù)方眼用制劑，它包括非甾體消炎藥物、氨基糖苷類抗菌藥物、聚乙烯基吡咯烷酮以及藥學(xué)上可接受的載體，所述眼用制劑的濁度≤0.5。
在本發(fā)明的復(fù)方眼用制劑中，各組分的含量都是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識可以直接得到各組分的具體含量。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述復(fù)方眼用制劑包括1-10重量份的非甾體消炎藥物、5-30重量份的氨基糖苷類抗菌藥物、40-80重量份的聚乙烯基吡咯烷酮以及1000-10000重量份的藥學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實例中，所述復(fù)方眼用制劑還可包括5-40重量份的等滲調(diào)節(jié)劑、和/或0.5-5重量份的防腐劑、和/或能將制劑的pH值調(diào)節(jié)到5-9的pH調(diào)節(jié)和/或緩沖劑。
本發(fā)明所述的非甾體消炎藥物是常規(guī)的眼用非甾體消炎藥物。在本發(fā)明的一個較好實例中，所述非甾體消炎藥物選自吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、酮咯酸氨丁三醇、氟比洛芬鈉、普拉洛芬及其混合物。在本發(fā)明的另一個較好實例中，所述非甾體消炎藥物選自雙氯芬酸鈉、普拉洛芬及其混合物。在本發(fā)明的一個最好實例中，所述非甾體消炎藥物為普拉洛芬。
在本發(fā)明的眼用制劑中，所述非甾體消炎藥物的用量是常規(guī)。通常，所述非甾體消炎藥物的用量為1-10重量份，較好為2-8重量份，更好為3-7重量份，最好為5重量份。在本發(fā)明中，以非甾體消炎藥物的重量/眼用制劑的體積計，所述非甾體消炎藥物的含量通常為0.01-1w/v％，較好為0.05-0.5w/v％，最好為0.1w/v％。
本發(fā)明所述的氨基糖苷類抗菌藥物是常規(guī)的眼用氨基糖苷類抗菌藥物。在本發(fā)明的一個實例中，所述氨基糖苷類抗菌藥物選自妥布霉素、慶大霉素、新霉素、丁胺卡那、萘替米星、新霉素、卡那霉素等及其混合物。在本發(fā)明的另一個較好實例中，所述氨基糖苷類抗菌藥物選自妥布霉素、慶大霉素及其混合物。
在本發(fā)明的眼用制劑中，所述氨基糖苷類抗菌藥物的用量是常規(guī)的。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述氨基糖苷類抗菌藥物的用量為5-30重量份，較好為10-25重量份，更好為12-20重量份，最好為15重量份。在本發(fā)明中，以氨基糖苷類抗菌藥物的重量/眼用制劑的體積計，所述氨基糖苷類抗菌藥物的含量通常為0.01-2w/v％，較好為0.05-1.5w/v％，最好為0.1-1w/v％。
本發(fā)明所述的聚乙烯基吡咯烷酮是常規(guī)的，它可以是任何市售產(chǎn)品或者由常規(guī)方法制得的產(chǎn)物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述聚乙烯基吡咯烷酮是購自ISP Technologies，Inc的K30。
在本發(fā)明的眼用制劑中，所述聚乙烯基吡咯烷酮的用量是常規(guī)的。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述聚乙烯基吡咯烷酮的用量為40-80重量份，較好為50-70重量份，更好為55-65重量份，最好為60重量份。在本發(fā)明中，以聚乙烯基吡咯烷酮的重量/眼用制劑的體積計，所述聚乙烯基吡咯烷酮的含量通常為0.01-8w/v％，較好為0.1-5w/v％，更好為0.5-3w/v％，最好為0.8-1.5w/v％。
本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的載體是常規(guī)的，其選擇和含量皆可遵循業(yè)內(nèi)的常規(guī)考慮。例如，所述藥學(xué)上可接受的載體可以是生理鹽水或純水。在本發(fā)明的一個較好實例中，所述藥學(xué)上可接受的載體為純水。
在本發(fā)明的眼用制劑中，所述藥學(xué)上可接受的載體的用量是常規(guī)的。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述藥學(xué)上可接受的載體的用量為1000-10000重量份，較好為2000-8000重量份，更好為4000-6000重量份，最好為5000重量份。
本發(fā)明所述的眼用制劑還可以包含一種或多種選自等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)和/或緩沖劑、防腐劑、凝膠基質(zhì)組分及其組合。
在本發(fā)明中，所述等滲調(diào)節(jié)劑是本領(lǐng)域中的常用組分，其選擇和含量皆可遵循業(yè)內(nèi)的常規(guī)考慮。例如，所述等滲調(diào)節(jié)劑可選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇或其混合物。
在本發(fā)明的眼用制劑中，所述等滲調(diào)節(jié)劑的用量是常規(guī)的。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述等滲調(diào)節(jié)劑的用量為5-40重量份，較好為10-30重量份，更好為15-25重量份，最好為20重量份。在本發(fā)明中，以等滲調(diào)節(jié)劑的重量/眼用制劑的體積計，所述等滲調(diào)節(jié)劑的含量通常是0.1-1.5w/v％，更好為0.1-0.9w/v％，最好為0.3-0.6w/v％。
在本發(fā)明中，所述pH調(diào)節(jié)和/或緩沖劑是本領(lǐng)域中的常用組分，其選擇和含量皆可遵循業(yè)內(nèi)的常規(guī)考慮。例如，所述pH調(diào)節(jié)劑可選自氫氧化鈉和/或鹽酸、乳酸、硫酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、硼酸、硼酸鈉、三乙醇胺、磷酸鹽類或其混合物。所述pH調(diào)節(jié)劑的含量取決于組合物的所需pH。通常，眼用凝膠的pH為5-9，較好為5-7。
在本發(fā)明中，所述防腐劑是本領(lǐng)域中的常用組分，其選擇和含量皆可遵循業(yè)內(nèi)的常規(guī)考慮。例如，所述防腐劑可選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯或它們的混合物。
在本發(fā)明的眼用制劑中，所述防腐劑的用量是常規(guī)的。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實例中，所述防腐劑的用量為0.5-5重量份，較好為1-3重量份，更好為1.2-2重量份，最好為1.5重量份。在本發(fā)明中，以防腐劑的重量/眼用制劑的體積計，所述防腐劑的含量可以是0.01-0.5w/v％，較好為0.01-0.05w/v％，最好為0.01-0.03w/v％。
在本發(fā)明中，所述凝膠基質(zhì)是常規(guī)的，其選擇和含量皆可遵循業(yè)內(nèi)的常規(guī)考慮。例如，所述凝膠基質(zhì)可選自，但不限于，玻璃酸鈉、卡波姆、泊洛沙姆、殼聚糖、羥丙甲纖維素及其混合物。根據(jù)選擇不同，其含量按組合物總重量計0.05～10w/w％。
此外，本發(fā)明眼用制劑還可以包含眼用制劑中的其他常用組分，例如本發(fā)明所述眼用制劑還可包括穩(wěn)定劑(例如氫化硬化蓖麻油)等等。在本發(fā)明中，所述常用組分的用量都是常規(guī)的。
本發(fā)明所述眼用制劑的劑型選自滴眼液或眼用凝膠。
本發(fā)明還提供了一種制備上述眼用制劑的方法，它包括a)將聚乙烯基吡咯烷酮溶解在藥學(xué)上可接受的載體中，得到均勻溶液；b)將氨基糖苷類抗菌藥物溶解在步驟a)中所得溶液中，得到均勻溶液；c)將非甾體消炎藥物溶解在步驟b)中所得溶液中，得到均勻溶液。
本發(fā)明所得復(fù)方眼用制劑既有非甾體消炎的特點(例如抗炎、抗過敏和止痛等作用)，又能發(fā)揮氨基糖苷類的廣譜抗菌作用，而且其對眼粘膜刺激較小、安全性高。另外，本發(fā)明的復(fù)方眼用制劑沒有出現(xiàn)混濁現(xiàn)象(即澄清)，從而可長期保存，同時提高了療效。
下面結(jié)合實施例細說明本發(fā)明，這些實施例只是用于舉例說明的目的，并沒有限制本發(fā)明的范圍。
在下述實施例中所用原輔料生產(chǎn)廠家如下普拉洛芬信誼藥廠硫酸慶大霉素華北制藥集團華欒有限公司妥布霉素福建省?？顾帢I(yè)有限公司玻璃酸鈉山東正大福瑞達公司磷酸二氫鈉江蘇太倉化工二廠磷酸氫二鈉浙江湖州化學(xué)試劑廠氯化鈉南通勤奮制藥廠硼酸上海云嶺化工廠硼砂四川自貢鴻鶴化工廠羥苯乙酯(上海五聯(lián)化工廠)苯扎氯銨上海經(jīng)緯化工有限公司聚乙烯吡咯烷酮K30，購自ISP Technologies，Inc。
澄清度的測量方法根據(jù)中國藥典2005年版附錄，使用澄清度標準液測定溶液的澄清度。
實施例1普拉洛芬慶大霉素滴眼液慶大霉素 15g普拉洛芬 5g磷酸二氫鈉(無水) 8.5g磷酸氫二鈉(無水) 41.7g聚乙烯吡咯烷酮K3060g氯化鈉 20g羥苯乙酯 1.5g滅菌蒸餾水 5,000ml制備工藝1)稱取上述數(shù)量的磷酸二氫鈉(無水)和磷酸氫二鈉(無水)放入不銹鋼桶中，并向其中加入1000ml的滅菌蒸餾水，同時攪拌使之充分溶解。所得均勻溶液在室溫中放置；2)稱取上述數(shù)量的羥苯乙酯置于另一個不銹鋼鍋中，并向其中加入1000ml滅菌蒸餾水，同時加熱攪拌使之溶解得到均勻溶液；3)將步驟2所得溶液加入步驟1所得溶液中，不斷攪拌使之分散均勻。再依次加入上述數(shù)量的聚乙烯吡咯烷酮K30、硫酸慶大霉素、普拉洛芬、氯化鈉，充分攪拌使之溶解。每次需待所加物質(zhì)分散均勻后再加下一樣。
4)在步驟3所得溶液中加入3000ml滅菌蒸餾水得到均勻溶液。
5)過濾步驟4所得溶液，將濾液灌裝入5ml塑料點眼瓶中，并密封、檢驗、貼簽。
實施例2雙氯芬酸鈉慶大霉素滴眼液慶大霉素15g雙氯芬酸鈉 5g磷酸二氫鈉(無水)8.5g磷酸氫二鈉(無水)41.7g聚乙烯吡咯烷酮K30 60g氯化鈉 20g羥苯乙酯1.5g滅菌蒸餾水 5,000ml制備工藝如實施例1所述。
實施例3普拉洛芬妥布霉素滴眼液妥布霉素5.0g普拉洛芬5.0g磷酸二氫鈉(無水)8.5g磷酸氫二鈉(無水)41.7g聚乙烯吡咯烷酮K30 60.0g氯化鈉 20.0g羥苯乙酯1.5g滅菌蒸餾水 5,000ml制備工藝如實施例1所述。
實施例4普拉洛芬妥布霉素滴眼液妥布霉素5.0g普拉洛芬15.0g磷酸二氫鈉(無水)8.0g磷酸氫二鈉(無水)40.0g
聚乙烯吡咯烷酮K3060.0g氯化鈉 22.0g羥苯乙酯 1.5g滅菌蒸餾水 5,000ml制備工藝如實施例1所述。
實施例5妥布霉素雙氯芬酸鈉滴眼液妥布霉素10.0g雙氯芬酸鈉 5.0g磷酸二氫鈉(無水)8.0g磷酸氫二鈉(無水)9.0g聚乙烯吡咯烷酮K30 45.0g氯化鈉 15.0g羥苯乙酯 1.5g滅菌蒸餾水 5,000ml制備工藝如實施例1所述。
實施例6普拉洛芬慶大霉素眼用凝膠慶大霉素 15g普拉洛芬 5g玻璃酸鈉 25.5g磷酸二氫鈉(無水) 8.5g磷酸氫二鈉(無水) 41.7g聚乙烯吡咯烷酮K3060g氯化鈉 20g羥苯乙酯 1.5g滅菌蒸餾水 5,000ml
制備工藝1)將滅菌蒸餾水置于1250ml不銹鋼桶中，并將滅菌蒸餾水加熱到80℃；2)稱取上述數(shù)量的玻璃酸鈉，并分5次(每次數(shù)量相同)加入稱取的玻璃酸鈉，待前次加入玻璃酸鈉分散均勻后才繼續(xù)加入，間隔約3分鐘。加完后，得到均勻溶液，并將所述溶液冷卻至30℃，保溫靜置；2)稱取上述數(shù)量的磷酸二氫鈉(無水)和磷酸氫二鈉(無水)置于另一個不銹鋼桶中，并向其中1000ml的滅菌蒸餾水，同時攪拌使之充分溶解，得到均勻溶液，將所得溶液室溫放置；3)稱取上述數(shù)量的羥苯乙酯置于第三個不銹鋼鍋中，并向其中加入1000ml滅菌蒸餾水，同時加熱攪拌使之溶解，得到均勻溶液；4)將步驟3所得溶液加入步驟2所得溶液中，不斷攪拌使之分散均勻。再依次加入上述數(shù)量的聚乙烯吡咯烷酮K30、硫酸慶大霉素、普拉洛芬、氯化鈉，充分攪拌溶解。每次需待所加物質(zhì)分散均勻后再加下一樣。
5)向步驟4所得溶液中加入步驟2所得玻璃酸鈉溶液，充分攪拌得到凝膠。
6)在步驟5所得凝膠中加入1750ml的滅菌蒸餾水得到凝膠制劑。
7)過濾上述凝膠制劑，將所得濾液灌裝入5ml塑料點眼瓶中，密封，檢驗，貼簽。
實施例7慶大霉素8g普拉洛芬2g磷酸二氫鈉(無水)9.0g磷酸氫二鈉(無水)45.0g聚乙烯吡咯烷酮K30 45g氯化鈉 10g羥苯乙酯0.8g滅菌蒸餾水 5,000ml制備工藝如實施例1所述。
實施例8慶大霉素25g普拉洛芬8g磷酸二氫鈉(無水)6.0g磷酸氫二鈉(無水)35.0g聚乙烯吡咯烷酮K30 75g氯化鈉 35g羥苯乙酯3.5g滅菌蒸餾水 5,000ml制備工藝如實施例1所述。
實施例9普拉洛芬慶大霉素滴眼液與雙氯芬酸鈉慶大霉素滴眼液(復(fù)美新，諾華制藥)的粘膜刺激性(兔眼)研究根據(jù)上海藥品質(zhì)量標準進行家兔眼刺激試驗。將試驗兔分為兩組，人為使之眼部產(chǎn)生炎癥和感染。一組滴用本發(fā)明的普拉洛芬慶大霉素滴眼液，另一組滴用復(fù)美新，時間為7天。觀察兔眼的反應(yīng)，通過不同表現(xiàn)計算積分值。

眼刺激性評價標準表

實施例10測量所得眼用制劑的澄清度根據(jù)上述澄清度的測量方法分別測量實施例1-8所得眼用制劑的澄清度，所得結(jié)果列在下表中

實施例11普拉洛芬慶大霉素滴眼液與雙氯芬酸鈉慶大霉素滴眼液(復(fù)美新)復(fù)美新為微黃色，微現(xiàn)乳濁的液體，其濁度≤3號。本發(fā)明的普拉洛芬慶大霉素滴眼液，由于其處方工藝的改進，使最終產(chǎn)品的性狀為完全澄清的溶液。

對比例1慶大霉素15g雙氯芬酸鈉 5g磷酸二氫鈉(無水)8.5g磷酸氫二鈉(無水)41.7g氯化鈉 20g羥苯乙酯1.5g滅菌蒸餾水 5,000ml制備工藝如實施例1所述。相比實施例2，本對比例不含聚乙烯吡咯烷酮K30。下表列出了實施例2和對比例1的外觀性狀和澄清度。

對比例2眼用制劑的組成如實施例2所述，不同的是制備方法如下1)稱取磷酸二氫鈉(無水)和磷酸氫二鈉(無水)放入不銹鋼桶中，并向其中加入1000ml的滅菌蒸餾水，同時攪拌使之充分溶解。所得均勻溶液在室溫中放置；2)稱取上述數(shù)量的羥苯乙酯置于另一個不銹鋼鍋中，并向其中加入1000ml滅菌蒸餾水，同時加熱攪拌使之溶解得到均勻溶液；3)將步驟2所得溶液加入步驟1所得溶液中，不斷攪拌使分散均勻，再依次加入所述數(shù)量的硫酸慶大霉素、聚乙烯吡咯烷酮K30、雙氯芬酸鈉、氯化鈉，充分攪拌溶解，每次需待所加物質(zhì)分散均勻后再加下一樣。
4)在步驟3所得溶液中加入3000ml滅菌蒸餾水得到均勻溶液。
5)過濾步驟4所得溶液，將濾液灌裝入5ml塑料點眼瓶中，并密封、檢驗、貼簽。
下表列出了對比例2和實施例2的外觀形狀與澄清度。

權(quán)利要求
1.一種復(fù)方眼用制劑，它包括非甾體消炎藥物、氨基糖苷類抗菌藥物、聚乙烯基吡咯烷酮以及藥學(xué)上可接受的載體，所述眼用制劑的濁度≤0.5。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方滴眼液或眼用凝膠，其特征在于非甾體消炎藥物選自吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、酮咯酸氨丁三醇、氟比洛芬鈉、普拉洛芬及其混合物；所述非甾體消炎藥物的用量為1-10重量份，較好為2-8重量份，更好為3-7重量份，最好為5重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方眼用制劑，其特征在于所述氨基糖苷類抗菌藥物選自妥布霉素、慶大霉素、新霉素、丁胺卡那、萘替米星、卡那霉素及其混合物；所述氨基糖苷類抗菌藥物的用量為5-30重量份，較好為10-25重量份，更好為12-20重量份，最好為15重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方眼用制劑，其特征在于所述聚乙烯基吡咯烷酮的用量為40-80重量份，較好為50-70重量份，更好為55-65重量份，最好為60重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方眼用制劑，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的載體是生理鹽水或純水；所述藥學(xué)上可接受的載體的用量為1000-10000重量份，較好為2000-8000重量份，更好為4000-6000重量份，最好為5000重量份。
6.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方眼用制劑，它還包括一種或多種選自等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)和/或緩沖劑、防腐劑、凝膠基質(zhì)組分及其組合。
7.如權(quán)利要求6所述的復(fù)方眼用制劑，其特征在于所述等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇或其混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑的用量為5-40重量份，較好為10-30重量份，更好為15-25重量份，最好為20重量份；所述pH調(diào)節(jié)和/或緩沖劑選自氫氧化鈉和/或鹽酸、乳酸、硫酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、硼酸、硼酸鈉、三乙醇胺、磷酸鹽類或其混合物；所述pH調(diào)節(jié)劑的含量足以將眼用制劑的pH調(diào)節(jié)到5-9，較好為5-7；所述防腐劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯或它們的混合物；所述防腐劑的用量為0.5-5重量份，較好為1-3重量份，更好為1.2-2重量份，最好為1.5重量份；所述凝膠基質(zhì)選自玻璃酸鈉、卡波姆、泊洛沙姆、殼聚糖、羥丙甲纖維素及其混合物；所述凝膠基質(zhì)占組合物總重量的0.05-10重量％。
8.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方眼用制劑，其特征在于所述眼用制劑是通過如下方法制得的a)將聚乙烯基吡咯烷酮溶解在藥學(xué)上可接受的載體中，得到均勻溶液；b)將氨基糖苷類抗菌藥物溶解在步驟a)中所得溶液中，得到均勻溶液；c)將非甾體消炎藥物溶解在步驟b)中所得溶液中，得到均勻溶液。
9.如權(quán)利要要求1所述的復(fù)方眼用制劑，其特征在于所述眼用制劑的劑型選自滴眼液或眼用凝膠。
10.一種制備權(quán)利要求1所述復(fù)方眼用制劑的方法，所述方法包括a)將聚乙烯基吡咯烷酮溶解在藥學(xué)上可接受的載體中，得到均勻溶液；b)將氨基糖苷類抗菌藥物溶解在步驟a)中所得溶液中，得到均勻溶液；c)將非甾體消炎藥物溶解在步驟b)中所得溶液中，得到均勻溶液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種復(fù)方眼用制劑，它包括非甾體消炎藥物、氨基糖苷類抗菌藥物、聚乙烯基吡咯烷酮以及藥學(xué)上可接受的載體，所述眼用制劑的濁度≤0.5，以及制備該眼用制劑的方法。本發(fā)明的復(fù)方眼用制劑既有非甾體消炎的特點，又能發(fā)揮氨基糖苷類的廣譜抗菌作用，而且其對眼粘膜刺激較小、安全性高。另外，本發(fā)明的復(fù)方滴眼液沒有出現(xiàn)混濁現(xiàn)象，從而可長期保存，同時提高療效。
文檔編號A61K31/196GK1981869SQ20051011146
公開日2007年6月20日 申請日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日
發(fā)明者朱正鳴, 烏旭瓊, 夏凌云, 陳佩麗 申請人:信誼藥廠